JPWO2020210768A5 - - Google Patents
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Description
ある特定の例示的な態様では、方法は、対象に追加的な処置を施す段階をさらに含む。ある特定の例示的な態様では、追加的な処置は、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む。ある特定の例示的な態様では、ICBは、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される。
[本発明1001]
キメラ抗原受容体（CAR）をコードする単離された核酸分子であって、CARが、上皮増殖因子受容体（EGFR）の複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、単離された核酸分子。
[本発明1002]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1003]
抗原結合ドメインが、抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1004]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1005]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1006]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1007]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1008]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1009]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1010]
CARが、ヒンジ領域をさらに含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1011]
ヒンジ領域が、SEQ ID NO：11またはSEQ ID NO：71のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1010の単離された核酸。
[本発明1012]
膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：12またはSEQ ID NO：73のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1013]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13またはSEQ ID NO：75のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1014]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：14またはSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1015]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13およびSEQ ID NO：14を含むヌクレオチド配列またはSEQ ID NO：75およびSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1016]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1017]
膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1018]
DAP12をコードする核酸をさらに含む、本発明1017の単離された核酸。
[本発明1019]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1020]
CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの単離された核酸を含む、ベクター。
[本発明1022]
交差反応性キメラ抗原受容体（CAR）を含む改変された細胞であって、CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、改変された細胞。
[本発明1023]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1024]
抗原結合ドメインが、抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1025]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1026]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1027]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1028]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1029]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1030]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1031]
CARが、ヒンジ領域をさらに含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1032]
ヒンジ領域が、SEQ ID NO：72のアミノ酸配列を含む、本発明1031の改変された細胞。
[本発明1033]
膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：74のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1034]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1035]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1036]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1037]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1038]
膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1039]
DAP12をコードする核酸をさらに含む、本発明1038の改変された細胞。
[本発明1040]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1041]
CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1042]
T細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1043]
自己細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1044]
ヒト細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1045]
本発明1022～1044のいずれかの改変された細胞を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法。
[本発明1046]
CARを含む改変された細胞を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、
CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、
方法。
[本発明1047]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1046の方法。
[本発明1049]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1046の方法。
[本発明1050]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1046の方法。
[本発明1051]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1046の方法。
[本発明1052]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1046の方法。
[本発明1053]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1046の方法。
[本発明1054]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1046の方法。
[本発明1055]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1046の方法。
[本発明1056]
追加的な処置を対象に施す段階をさらに含む、本発明1045～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、本発明1056の方法。
[本発明1058]
ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、本発明1057の方法。
[本発明1059]
処置が局所的に送達される、本発明1045～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
改変された細胞が、ミニボディーをさらに含む、本発明1045または1046の方法。
[本発明1061]
ミニボディーが、PD-1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
ミニボディーが、CTLA-4に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1063]
ミニボディーが、TIM-3に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1064]
ミニボディーが、PD-L1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1065]
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
対象に由来するGBMオルガノイド（GBO）と一緒に複数のCAR T細胞を培養する段階、
複数のCAR T細胞から、最高の効力を有するCAR T細胞を選択する段階、および
最高の効力を有するCAR T細胞を対象に投与し、それによって対象におけるがんを処置する段階
を含む、方法。
[本発明1066]
複数のCAR T細胞が、複数のCARを含む複数の改変されたT細胞を含み、各CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、本発明1065の方法。
[本発明1067]
抗原結合ドメインが、CD19、EGFR、EGFRの複数のアイソフォーム（例えば、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントII）、PSMA、PSCA、および任意の腫瘍関連抗原（TAA）からなる群より選択される抗原に結合することが可能である、本発明1066の方法。
[本発明1068]
GBOが対象由来の生検材料から生成される、本発明1065の方法。
[本発明1069]
最高の効力が、最高度のアポトーシスおよび／または腫瘍細胞死滅として測定される、本発明1065の方法。
[本発明1070]
追加的な処置を対象に施す段階をさらに含む、本発明1065の方法。
[本発明1071]
追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、本発明1066の方法。
[本発明1072]
ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1001]
キメラ抗原受容体（CAR）をコードする単離された核酸分子であって、CARが、上皮増殖因子受容体（EGFR）の複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、単離された核酸分子。
[本発明1002]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1003]
抗原結合ドメインが、抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1004]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1005]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1006]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1007]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1008]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1009]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1010]
CARが、ヒンジ領域をさらに含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1011]
ヒンジ領域が、SEQ ID NO：11またはSEQ ID NO：71のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1010の単離された核酸。
[本発明1012]
膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：12またはSEQ ID NO：73のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1013]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13またはSEQ ID NO：75のヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1014]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：14またはSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1015]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13およびSEQ ID NO：14を含むヌクレオチド配列またはSEQ ID NO：75およびSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1016]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1017]
膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1018]
DAP12をコードする核酸をさらに含む、本発明1017の単離された核酸。
[本発明1019]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1020]
CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、本発明1001の単離された核酸。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの単離された核酸を含む、ベクター。
[本発明1022]
交差反応性キメラ抗原受容体（CAR）を含む改変された細胞であって、CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、改変された細胞。
[本発明1023]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1024]
抗原結合ドメインが、抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1025]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1026]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1027]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1028]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1029]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1030]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1031]
CARが、ヒンジ領域をさらに含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1032]
ヒンジ領域が、SEQ ID NO：72のアミノ酸配列を含む、本発明1031の改変された細胞。
[本発明1033]
膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：74のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1034]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1035]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1036]
細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1037]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1038]
膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1039]
DAP12をコードする核酸をさらに含む、本発明1038の改変された細胞。
[本発明1040]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1041]
CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1042]
T細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1043]
自己細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1044]
ヒト細胞である、本発明1022の改変された細胞。
[本発明1045]
本発明1022～1044のいずれかの改変された細胞を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法。
[本発明1046]
CARを含む改変された細胞を対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、
CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、
方法。
[本発明1047]
EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1046の方法。
[本発明1049]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1046の方法。
[本発明1050]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1046の方法。
[本発明1051]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、本発明1046の方法。
[本発明1052]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、本発明1046の方法。
[本発明1053]
抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、本発明1046の方法。
[本発明1054]
CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1046の方法。
[本発明1055]
CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1046の方法。
[本発明1056]
追加的な処置を対象に施す段階をさらに含む、本発明1045～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、本発明1056の方法。
[本発明1058]
ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、本発明1057の方法。
[本発明1059]
処置が局所的に送達される、本発明1045～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
改変された細胞が、ミニボディーをさらに含む、本発明1045または1046の方法。
[本発明1061]
ミニボディーが、PD-1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
ミニボディーが、CTLA-4に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1063]
ミニボディーが、TIM-3に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1064]
ミニボディーが、PD-L1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、本発明1060の方法。
[本発明1065]
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
対象に由来するGBMオルガノイド（GBO）と一緒に複数のCAR T細胞を培養する段階、
複数のCAR T細胞から、最高の効力を有するCAR T細胞を選択する段階、および
最高の効力を有するCAR T細胞を対象に投与し、それによって対象におけるがんを処置する段階
を含む、方法。
[本発明1066]
複数のCAR T細胞が、複数のCARを含む複数の改変されたT細胞を含み、各CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、本発明1065の方法。
[本発明1067]
抗原結合ドメインが、CD19、EGFR、EGFRの複数のアイソフォーム（例えば、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントII）、PSMA、PSCA、および任意の腫瘍関連抗原（TAA）からなる群より選択される抗原に結合することが可能である、本発明1066の方法。
[本発明1068]
GBOが対象由来の生検材料から生成される、本発明1065の方法。
[本発明1069]
最高の効力が、最高度のアポトーシスおよび／または腫瘍細胞死滅として測定される、本発明1065の方法。
[本発明1070]
追加的な処置を対象に施す段階をさらに含む、本発明1065の方法。
[本発明1071]
追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、本発明1066の方法。
[本発明1072]
ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、本発明1067の方法。
Claims (17)
- キメラ抗原受容体（CAR）をコードする単離された核酸であって、CARが、上皮増殖因子受容体（EGFR）の複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、単離された核酸。
- EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFRA289V、EGFRA289D、EGFRA289T、EGFRR108K、EGFRR108G、EGFRG598V、EGFRD126Y、EGFRC628F、EGFRR108K/A289V、EGFRR108K/D126Y、EGFRA289V/G598V、EGFRA289V/C628F、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、請求項1記載の単離された核酸。
- 抗原結合ドメインが、
(a) 抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、および/または
(b) SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(c) SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、および/または
(d) SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、および/または
(e) SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、および/または
(f) SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、および/または
(g) SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、
請求項1または2記載の単離された核酸。 - (a) CARが、ヒンジ領域をさらに含む、および/または
(b) CARが、ヒンジ領域をさらに含み、ヒンジ領域が、SEQ ID NO：11またはSEQ ID NO：71のヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(c) 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：12またはSEQ ID NO：73のヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(d) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13またはSEQ ID NO：75のヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(e) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：14またはSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(f) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：13およびSEQ ID NO：14を含むヌクレオチド配列またはSEQ ID NO：75およびSEQ ID NO：77を含むヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(g) CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(h) CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、および/または
(i) 膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、および/または
(j) 膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含み、単離された核酸がDAP12をコードする核酸をさらに含む、および/または
(k) CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、
請求項1～3のいずれか一項記載の単離された核酸。 - 請求項1～4のいずれか一項記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- 交差反応性キメラ抗原受容体（CAR）を含む改変された細胞であって、CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、改変された細胞。
- EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFRA289V、EGFRA289D、EGFRA289T、EGFRR108K、EGFRR108G、EGFRG598V、EGFRD126Y、EGFRC628F、EGFRR108K/A289V、EGFRR108K/D126Y、EGFRA289V/G598V、EGFRA289V/C628F、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、請求項6記載の改変された細胞。
- (a) 抗原結合ドメインが、抗体、scFv、Fab、またはその任意の断片からなる群より選択される、および/または
(b) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(c) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、および/または
(d) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、および/または
(e) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、および/または
(f) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、および/または
(g) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、
請求項6または7記載の改変された細胞。 - (a) CARが、ヒンジ領域をさらに含む、および/または
(b) CARが、ヒンジ領域をさらに含み、ヒンジ領域が、SEQ ID NO：72のアミノ酸配列を含む、および/または
(c) 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO：74のアミノ酸配列を含む、および/または
(d) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76のアミノ酸配列を含む、および/または
(e) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、および/または
(f) 細胞内ドメインが、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：78のアミノ酸配列を含む、および/または
(g) CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(h) 膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含む、および/または
(i) 膜貫通ドメインおよび／または細胞内ドメインが、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）を含み、改変された細胞がDAP12をコードする核酸をさらに含む、および/または
(j) CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項6～8のいずれか一項記載の改変された細胞。 - (a) CARが、EGFRホモ二量体、EGFRヘテロ二量体、EGFRオリゴマー、および／またはEGFR/ErbBオリゴマーに結合することが可能である、および/または
(b) T細胞である、および/または
(c) 自己細胞である、および/または
(d) ヒト細胞である、および/または
請求項6～9のいずれか一項記載の改変された細胞。 - 請求項6～10のいずれか一項記載の改変された細胞を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための薬学的組成物。
- CARを含む改変された細胞を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置するための薬学的組成物であって、
CARが、EGFRの複数のアイソフォームに結合することが可能な抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、
薬学的組成物。 - EGFRアイソフォームが、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFRA289V、EGFRA289D、EGFRA289T、EGFRR108K、EGFRR108G、EGFRG598V、EGFRD126Y、EGFRC628F、EGFRR108K/A289V、EGFRR108K/D126Y、EGFRA289V/G598V、EGFRA289V/C628F、およびEGFRバリアントIIからなる群より選択される、請求項12記載の薬学的組成物。
- (a) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：83、およびSEQ ID NO：85からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(b) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：84、およびSEQ ID NO：86からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、および/または
(c) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：27、およびSEQ ID NO：30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、および/または
(d) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：26、およびSEQ ID NO：29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、および/または
(e) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：5、6、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（LCDR）を含む、および/または
(f) 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO：8、9、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（HCDR）を含む、および/または
(g) CARが、SEQ ID NO：21、64、66、または68からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる、および/または
(h) CARが、SEQ ID NO：22、65、67、および69からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項12または13記載の薬学的組成物。 - (a) 追加的な処置と組み合わせて対象に投与される、および/または
(b) 追加的な処置と組み合わせ対象に投与され、追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、および/または
(c) 追加的な処置と組み合わせ対象に投与され、追加的な処置が、ICBを含み、ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、および/または
(d) 局所的に送達される、および/または
(e) 改変された細胞が、ミニボディーをさらに含む、および/または
(f) 改変された細胞が、ミニボディーをさらに含み、ミニボディーが、PD-1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、および/または
(g) 改変された細胞が、ミニボディーをさらに含み、ミニボディーが、CTLA-4に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、および/または
(h) 改変された細胞が、ミニボディーをさらに含み、ミニボディーが、TIM-3に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、および/または
(i) 改変された細胞が、ミニボディーをさらに含み、ミニボディーが、PD-L1に特異的なscFvとヒトIgG CH3ドメインとを含む、
請求項11～14のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - CAR T細胞を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法に使用するための薬学的組成物であって、該方法は、
対象に由来するGBMオルガノイド（GBO）と一緒に複数のCAR T細胞を培養する段階、
複数のCAR T細胞から、最高の効力を有するCAR T細胞を選択する段階、および
最高の効力を有するCAR T細胞を対象に投与し、それによって対象におけるがんを処置する段階
を含む、薬学的組成物。 - (a) 複数のCAR T細胞が、複数のCARを含む複数の改変されたT細胞を含み、各CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、および/または
(b) 複数のCAR T細胞が、複数のCARを含む複数の改変されたT細胞を含み、各CARが、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含み、抗原結合ドメインが、CD19、EGFR、EGFRの複数のアイソフォーム（例えば、野生型EGFR（wtEGFR）、変異型EGFR、EGFR A289V 、EGFR A289D 、EGFR A289T 、EGFR R108K 、EGFR R108G 、EGFR G598V 、EGFR D126Y 、EGFR C628F 、EGFR R108K/A289V 、EGFR R108K/D126Y 、EGFR A289V/G598V 、EGFR A289V/C628F 、およびEGFRバリアントII）、PSMA、PSCA、および任意の腫瘍関連抗原（TAA）からなる群より選択される抗原に結合することが可能である、および/または
(c) GBOが対象由来の生検材料から生成される、および/または
(d) 最高の効力が、最高度のアポトーシスおよび／または腫瘍細胞死滅として測定される、および/または
(e) 追加的な処置と組み合わせて対象に投与される、および/または
(f) 追加的な処置と組み合わせて対象に投与され、追加的な処置が、免疫チェックポイント阻害（ICB）を含む、および/または
(g) 追加的な処置と組み合わせて対象に投与され、追加的な処置が、ICBを含み、ICBが、抗PD-1処置、抗PD-L1処置、抗TIM3処置、および抗CTLA-4処置からなる群より選択される、
請求項16記載の薬学的組成物。
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