JPWO2020206358A5

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Publication number: JPWO2020206358A5
Application number: JP2021559266A
Authority: JP
Publication date: 2023-04-12

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ）
［式中、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、２つのＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｘは、脱離基であり；および、
Ｚは、リンカーを高分子担体に接続するための官能基である。］
で示される、リンカー。
Ｘが、ハロゲン、活性エステル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または－Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２Ｃｌであり、ここで、Ｒ^６は、任意に置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載のリンカー。
Ｘが、ハロゲン、Ｎ－スクシンイミジルオキシ、ニトロフェノキシ、ペンタハロフェノキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、または、－Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２Ｃｌである、請求項１または２に記載のリンカー。
Ｚが、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、１，２，４，６－テトラジニル、トランス－シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、および、それらの保護された変形基からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のリンカー。
Ｒ^１およびＲ^２の電子求引基が、
－ＣＮ；
－ＮＯ_２；
任意に置換されていてもよいアリール；
任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
任意に置換されていてもよいアルケニル；
任意に置換されていてもよいアルキニル；
－ＣＯＲ^３、－ＳＯＲ^３、または、－ＳＯ_２Ｒ^３、
［ここで、Ｒ^３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、－ＯＲ^８、または－ＮＲ^８ _２であり、ここで、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよいアルキルであるか、または、２つのＲ^８基は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロ環を形成する。］；または、
ＳＲ^９、
［ここで、Ｒ^９は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。］
である、請求項１～４のいずれか１項に記載のリンカー。
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、－ＣＮ、または－ＳＯ_２Ｒ^３である、請求項１～５のいずれか１項に記載のリンカー。
各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載のリンカー。
式（ＩＩ）

（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、２つのＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｚは、リンカー－薬物を高分子担体に接続するための官能基であり；
Ｄは、薬物であり；および、
Ｙは、Ｄがアミンを介して接続された薬物である場合、存在せず、あるいは、Ｙは、Ｄが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール、または非塩基性アミンを介して接続された薬物である場合、－Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２－であり、ここで、Ｒ^６は、任意に置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール、である。］
で示される、リンカー－薬物。
Ｚが、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、１，２，４，６－テトラジニル、トランス－シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、および、それらの保護された変形基からなる群から選択される、請求項８に記載のリンカー－薬物。
Ｄが、オクトレオチド（配列番号５）、［Ｎ２８Ｑ］エキセナチド（配列番号１）、インスリンリスプロ（Ａ鎖：配列番号２；Ｂ鎖：配列番号３；ジスルフィド架橋：Ａ６－Ａ１１、Ａ７－Ｂ７、Ａ２０－Ｂ１９）、および、テデュグルチド（［Ｇｌｙ^２］ＧＬＰ－２）（配列番号４）、からなる群から選択されるペプチドである、請求項８または９に記載のリンカー－薬物。
Ｒ^１およびＲ^２の電子求引基が、
－ＣＮ；
－ＮＯ_２；
任意に置換されていてもよいアリール；
任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
任意に置換されていてもよいアルケニル；
任意に置換されていてもよいアルキニル；
－ＣＯＲ^３、－ＳＯＲ^３、または、－ＳＯ_２Ｒ^３、
［ここで、Ｒ^３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、－ＯＲ^８、または－ＮＲ^８ _２であり、ここで、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよいアルキルであるか、または、２つのＲ^８基は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロ環を形成する。］；または、
ＳＲ^９、
［ここで、Ｒ^９は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。］
である、請求項８～１０のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、－ＣＮ、または－ＳＯ_２Ｒ^３である、請求項８～１１のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項８～１２のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
ｎが１であり、Ｒ^２がＨであり、ＺがＮ_３であり、各Ｒ^４がメチルであり、Ｒ^１がＣＮまたはＳＯ_２Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３が、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、モルホリニル、または４－メチルピペリジニルである、請求項８～１３のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
Ｙが存在せず、Ｄが、［Ｎ２８Ｑ］エキセナチドである、請求項８～１４のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
Ｙが存在せず、Ｄが、Ｌｙｓ^Ｂ２８を介して結合したインスリンリスプロであるか、または、Ｄが、テデュグルチドである、請求項８～１４のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
Ｙが存在せず、Ｄが、オリゴヌクレオチドを含む、請求項８～１４のいずれか１項に記載のリンカー－薬物。
式（ＩＩＩ）

（ＩＩＩ）
［式中、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、２つのＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｄは、薬物であり；および、
Ｙは、Ｄがアミンを介して接続された薬物である場合、存在せず、あるいは、Ｙは、Ｄが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール、または非塩基性アミンを介して接続された薬物である場合、－Ｎ（Ｒ^６）ＣＨ_２－であり、ここで、Ｒ^６は、任意に置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール、であり；
Ｍは、高分子担体であり、
ｑは、Ｍが可溶性高分子の場合、１～１０の整数であり、あるいは、ｑは、Ｍが不溶性マトリックスの場合、多数であり；および、
Ｚ^＊は、Ｍへの結合部を示す。］
で示される、コンジュゲート。
Ｍが、可溶性高分子であり、ｑが、１～１０の整数である、請求項１８に記載のコンジュゲート。
Ｍが、不溶性マトリックスであり、ｑが、多数である、請求項１８に記載のコンジュゲート。
Ｚ^＊が、カルボン酸アミド、オキシム、１，２，３－トリアゾール、チオエーテル、チオスクシンイミド、またはエーテルを含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｒ^１およびＲ^２の電子求引基が、
－ＣＮ；
－ＮＯ_２；
任意に置換されていてもよいアリール；
任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
任意に置換されていてもよいアルケニル；
任意に置換されていてもよいアルキニル；
－ＣＯＲ^３、－ＳＯＲ^３、または、－ＳＯ_２Ｒ^３、
［ここで、Ｒ^３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、－ＯＲ^８、または－ＮＲ^８ _２であり、ここで、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよいアルキルであるか、または、２つのＲ^８基は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロ環を形成する。］；または、
ＳＲ^９、
［ここで、Ｒ^９は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。］
である、請求項１８～２１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、－ＣＮ、または－ＳＯ_２Ｒ^３である、請求項１８～２２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１８～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
ｎが１であり、Ｒ^２がＨであり、Ｚ^＊がトリアゾールであり、各Ｒ^４がメチルであり、Ｒ^１がＣＮまたはＳＯ_２Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^３が、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、モルホリニル、または４－メチルピペリジニルである、請求項１８～２４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｙが存在せず、Ｄが、［Ｎ２８Ｑ］エキセナチドである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｙが存在せず、Ｄが、Ｌｙｓ^Ｂ２８を介して結合したインスリンリスプロであるか、または、Ｄが、テデュグルチドである、請求項１８～２５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
Ｙが存在せず、Ｄが、オリゴヌクレオチドを含む、請求項１８～２５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
式（ＩＶ）

（ＩＶ）
［式中、
Ｚ^＊は、アミド、オキシム、１，２，３－トリアゾール、チオエーテル、チオスクシンイミド、またはエーテルを含み、
ｎは、０～６の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、電子求引基、アルキル、またはＨであり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、電子求引基であり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、２つのＲ^４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～６員環を形成し；
Ｗは、存在しないか、あるいは、

であり、
ここで、ｘ、ｙ、およびｚのそれぞれは、独立して、０～６の整数であり、Ｂは、－ＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、ケトン、アルデヒド、－ＳＨ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、カルボキサミド基、または、シクロオクチンまたはビシクロノニンを含む基、であり、および、Ｃ^＊は、カルボキサミド、チオエーテル、チオスクシンイミジル、トリアゾール、またはオキシムであり；および、
Ｐ^１およびＰ^２は、独立して、ｒ－アームポリマーであり、ここで、ｒは、２～８の整数である。］
で示される、ヒドロゲル。
Ｐ^１およびＰ^２が、両方、４－アームポリマーである、請求項２９に記載のヒドロゲル。
Ｒ^１およびＲ^２の電子求引基が、
－ＣＮ；
－ＮＯ_２；
任意に置換されていてもよいアリール；
任意に置換されていてもよいヘテロアリール；
任意に置換されていてもよいアルケニル；
任意に置換されていてもよいアルキニル；
－ＣＯＲ^３、－ＳＯＲ^３、または－ＳＯ_２Ｒ^３、
［ここで、Ｒ^３は、Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、－ＯＲ^８、または－ＮＲ^８ _２であり、ここで、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよいアルキルであるか、または、２つのＲ^８基は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロ環を形成する。］；または、
ＳＲ^９、
［ここで、Ｒ^９は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。］
である、請求項２９または３０に記載のヒドロゲル。
Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つが、－ＣＮ、または－ＳＯ_２Ｒ^３である、請求項２９～３１のいずれか１項に記載のヒドロゲル。
各Ｒ^４が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項２９～３２のいずれか１項に記載のヒドロゲル。
下記の式：

で示されるヒドロゲルである、請求項２９～３３のいずれか１項に記載のヒドロゲル。
Ｒ^３が、Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項３４に記載のヒドロゲル。
請求項８～１４のいずれか１項に記載のリンカー－薬物を介して、ヒドロゲルに結合した薬物をさらに含む、請求項２９～３５のいずれか１項に記載のヒドロゲル。
薬物が、オクトレオチド（配列番号５）、［Ｎ２８Ｑ］エキセナチド（配列番号１）、インスリンリスプロ（Ａ鎖：配列番号２；Ｂ鎖：配列番号３；ジスルフィド架橋：Ａ６－Ａ１１、Ａ７－Ｂ７、Ａ２０－Ｂ１９）、および、テデュグルチド（［Ｇｌｙ^２］ＧＬＰ－２）（配列番号４）、からなる群から選択されるペプチドである、請求項３６に記載のヒドロゲル。
下記の式：

で示されるヒドロゲルである、請求項３６に記載のヒドロゲル。
Ｒ^３が、Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項３８に記載のヒドロゲル。
下記の工程：
リンカー－薬物が形成される条件下、請求項１～７のいずれか１項に記載のリンカーに、薬物を接触させること、および
任意に、リンカー－薬物を単離すること、
を含む、請求項８～１７のいずれか１項に記載のリンカー－薬物を製造する方法。
基Ｚと基Ｚ’が反応して残存結合官能基Ｚ^＊を形成する条件下、請求項８～１７のいずれか１項に記載のリンカー－薬物を、関連の反応性基Ｚ’を含む高分子担体と、反応させることを含む、請求項１８～２８のいずれか１項に記載のコンジュゲートを製造する方法。
下記の工程：
（ａ）各アームが、反応性官能基Ｚを含む請求項１～７のいずれか１項に記載のリンカーで終端となっている、マルチアームポリマーを含む、式（Ｖ）

（Ｖ）
で示される、第１のプレポリマーを提供すること；
（ｂ）各アームが、Ｚと反応する関連の反応性官能基Ｚ’で終端となっている、マルチアームポリマーを含む、第２のプレポリマーを提供すること；
（ｃ）ＺとＺ’が反応して残存結合官能基Ｚ^＊を形成する条件下、前記２つのポリマーを混合すること；および、任意に、
（ｄ）得られたヒドロゲルを単離すること、
を含む、請求項２９～３９のいずれか１項に記載のヒドロゲルを製造する方法。
請求項２９～３５のいずれか１項のヒドロゲルを、請求項８～１７のいずれか１項に記載のリンカー－薬物と反応させることを含み、ここで、ヒドロゲル上の官能基Ｂが、リンカー－薬物上の基Ｚと反応して、コンジュゲートを形成する、薬物放出分解性ヒドロゲルコンジュゲートを製造する方法。
工程（ａ）が、さらに下記：
リンカー－薬物のＺ基が、基Ｂとの反応を介して第１のプレポリマーに結合する条件下、式（Ｖ）の第１のプレポリマーを、請求項８～１７のいずれか１項に記載のリンカー－薬物と反応させること、
を含む、請求項４２に記載の方法。