JPWO2020206159A5 - - Google Patents
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Description
本開示の前述および他の目的および特色は、添付の図面を参照しつつ進む次のいくつかの実施形態の詳細な説明から、より明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
弛緩した状態のグロビンを含む組成物であって、前記グロビンの少なくとも８５％が、前記弛緩した状態である、組成物。
（項目２）
前記グロビンが、ミオグロビンまたはヘモグロビンである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記グロビンが、ヘモグロビンである、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記ヘモグロビンが、２，３－ジホスホグリセレートを実質的に含まない、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記ヘモグロビンが、β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、項目３に記載の組成物。
（項目６）
前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、項目５に記載の組成物。
（項目８）
前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、項目３に記載の組成物。
（項目９）
前記グロビンが、哺乳動物グロビンである、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記哺乳動物グロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
還元剤をさらに含む、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記還元剤が、アスコルビン酸、Ｎ－アセチルシステイン、亜ジチオン酸ナトリウム、メチレンブルー、グルタチオン、Ｂ５／Ｂ５－レダクターゼ／ＮＡＤＨまたはこれらの組合せである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
脱酸素化されている、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、単離されたヘモグロビン。
（項目１６）
前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１７）
前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１８）
前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１９）
前記ヘモグロビンが、哺乳動物ヘモグロビンである、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目２０）
前記哺乳動物ヘモグロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、項目１９に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目２１）
血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去する方法であって、前記血液または動物組織を項目１に記載の組成物と接触させ、これにより、前記血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去するステップを含む、方法。
（項目２２）
前記血液または動物組織が、対象中にあり、前記血液または動物組織を前記組成物と接触させるステップが、治療有効量の前記組成物を対象に投与するステップを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物を前記対象に投与するステップに先立ち、一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
対象における一酸化炭素ヘモグロビン血症を処置する方法であって、
一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップと、
治療有効量の項目１に記載の組成物を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。
（項目２５）
前記対象が、ヒトであり、前記グロビンが、ヒトミオグロビンまたはヒトヘモグロビンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、その血液中に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の一酸化炭素ヘモグロビンを有する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、静脈内または筋肉内投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記組成物が、静脈内注入、腹腔内注射または筋肉内注射によって投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
治療的使用のために単離された修飾されたヘモグロビンを調製する方法であって、
全血、濃厚赤血球またはこれらの組合せからヘモグロビンを単離するステップと、
式Ｉ～Ｖのうちいずれか１種または複数を満たす構造を有する反応物と前記ヘモグロビンを反応させて、１個または複数のジスルフィド架橋を破壊し、β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾されたヘモグロビンを形成するステップと、
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを単離するステップと
を含み、式Ｉ～Ｖが、
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；各ｐは、１または０であり、式ＩＶについて、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
である、方法。
（項目３０）
前記反応物が、２，２’－ジチオピリジン、４－４’－ジ（１，２，３－トリアゾール）ジスルフィド水和物、Ｎ－エチルマレイミド、Ｎ－アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、３－メルカプト－１，２，３－トリアゾール、２－メルカプト－ピリジルまたはこれらのいずれかの組合せから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを還元剤と反応させるステップをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを酸素を含まない環境に配置するステップをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記全血または濃厚赤血球が、ヒト、ブタ、イヌ、ウマまたはウシのものである、項目２９に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
弛緩した状態のグロビンを含む組成物であって、前記グロビンの少なくとも８５％が、前記弛緩した状態である、組成物。
（項目２）
前記グロビンが、ミオグロビンまたはヘモグロビンである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記グロビンが、ヘモグロビンである、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記ヘモグロビンが、２，３－ジホスホグリセレートを実質的に含まない、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記ヘモグロビンが、β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、項目３に記載の組成物。
（項目６）
前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、項目５に記載の組成物。
（項目８）
前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、項目３に記載の組成物。
（項目９）
前記グロビンが、哺乳動物グロビンである、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記哺乳動物グロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
還元剤をさらに含む、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記還元剤が、アスコルビン酸、Ｎ－アセチルシステイン、亜ジチオン酸ナトリウム、メチレンブルー、グルタチオン、Ｂ５／Ｂ５－レダクターゼ／ＮＡＤＨまたはこれらの組合せである、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
脱酸素化されている、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、単離されたヘモグロビン。
（項目１６）
前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１７）
前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１８）
前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目１９）
前記ヘモグロビンが、哺乳動物ヘモグロビンである、項目１５に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目２０）
前記哺乳動物ヘモグロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、項目１９に記載の単離されたヘモグロビン。
（項目２１）
血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去する方法であって、前記血液または動物組織を項目１に記載の組成物と接触させ、これにより、前記血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去するステップを含む、方法。
（項目２２）
前記血液または動物組織が、対象中にあり、前記血液または動物組織を前記組成物と接触させるステップが、治療有効量の前記組成物を対象に投与するステップを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物を前記対象に投与するステップに先立ち、一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
対象における一酸化炭素ヘモグロビン血症を処置する方法であって、
一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップと、
治療有効量の項目１に記載の組成物を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。
（項目２５）
前記対象が、ヒトであり、前記グロビンが、ヒトミオグロビンまたはヒトヘモグロビンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、その血液中に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の一酸化炭素ヘモグロビンを有する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、静脈内または筋肉内投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記組成物が、静脈内注入、腹腔内注射または筋肉内注射によって投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
治療的使用のために単離された修飾されたヘモグロビンを調製する方法であって、
全血、濃厚赤血球またはこれらの組合せからヘモグロビンを単離するステップと、
式Ｉ～Ｖのうちいずれか１種または複数を満たす構造を有する反応物と前記ヘモグロビンを反応させて、１個または複数のジスルフィド架橋を破壊し、β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾されたヘモグロビンを形成するステップと、
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを単離するステップと
を含み、式Ｉ～Ｖが、
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ １ は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ ３ 、Ｎ、ＮＲ ２ またはＯであり、Ｒ ２ およびＲ ３ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ ４ またはＣＨであり；
各Ｒ ４ は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ ７ 基の間の必要に応じた結合を指し示し；各ｐは、１または０であり、式ＩＶについて、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ ６ 基と同じまたは異なり得る第２のＲ ６ 基にさらに結合され；
各Ｒ ８ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ ９ は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
である、方法。
（項目３０）
前記反応物が、２，２’－ジチオピリジン、４－４’－ジ（１，２，３－トリアゾール）ジスルフィド水和物、Ｎ－エチルマレイミド、Ｎ－アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、３－メルカプト－１，２，３－トリアゾール、２－メルカプト－ピリジルまたはこれらのいずれかの組合せから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを還元剤と反応させるステップをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを酸素を含まない環境に配置するステップをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記全血または濃厚赤血球が、ヒト、ブタ、イヌ、ウマまたはウシのものである、項目２９に記載の方法。
Claims (33)
- 弛緩した状態のグロビンを含む組成物であって、前記グロビンの少なくとも８５％が、前記弛緩した状態である、組成物。
- 前記グロビンが、ミオグロビンまたはヘモグロビンである、請求項１に記載の組成物。
- 前記グロビンが、ヘモグロビンである、請求項２に記載の組成物。
- 前記ヘモグロビンが、２，３－ジホスホグリセレートを実質的に含まない、請求項３に記載の組成物。
- 前記ヘモグロビンが、β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、請求項３に記載の組成物。
- 前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ１は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ２またはＯであり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ４またはＣＨであり；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ７基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ６基と同じまたは異なり得る第２のＲ６基にさらに結合され；
各Ｒ８は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ９は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、請求項５に記載の組成物。 - 前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、請求項５に記載の組成物。 - 前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、請求項３に記載の組成物。
- 前記グロビンが、哺乳動物グロビンである、請求項１に記載の組成物。
- 前記哺乳動物グロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、請求項９に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 還元剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
- 前記還元剤が、アスコルビン酸、Ｎ－アセチルシステイン、亜ジチオン酸ナトリウム、メチレンブルー、グルタチオン、Ｂ５／Ｂ５－レダクターゼ／ＮＡＤＨまたはこれらの組合せである、請求項１２に記載の組成物。
- 脱酸素化されている、請求項１に記載の組成物。
- β－Ａｓｐ９４、β－Ｈｉｓ１４６およびα－Ｌｙｓ４０の間の一方または両方の塩橋を阻害するように共有結合で修飾されたβ－Ｃｙｓ９３を含む、単離されたヘモグロビン。
- 前記β－Ｃｙｓ９３が、次式：
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ１は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ２またはＯであり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ４またはＣＨであり；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ７基の間の必要に応じた結合を指し示し；ｐは、１または０であり得、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ６基と同じまたは異なり得る第２のＲ６基にさらに結合され；
各Ｒ８は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ９は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
のうちいずれか１種または複数を満たす構造を有するように共有結合で修飾されている、請求項１５に記載の単離されたヘモグロビン。 - 前記β－Ｃｙｓ９３が、
（式中、前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
から選択される構造を有するように共有結合で修飾されている、請求項１５に記載の単離されたヘモグロビン。 - 前記ヘモグロビンが、官能基化されたアミン基を含む末端アミノ酸を含み、前記官能基化されたアミン基が、カルバミル化されるか、１個もしくは複数のアルキル基でアルキル化されるか、カルバモイル化されるか、１個もしくは複数の保護基を含むか、またはこれらの組合せである、請求項１５に記載の単離されたヘモグロビン。
- 前記ヘモグロビンが、哺乳動物ヘモグロビンである、請求項１５に記載の単離されたヘモグロビン。
- 前記哺乳動物ヘモグロビンが、ヒト、ウシ、イヌ、ウマまたはブタグロビンである、請求項１９に記載の単離されたヘモグロビン。
- 血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去する方法において使用するための請求項１に記載の組成物であって、前記方法は、前記血液または動物組織を前記組成物と接触させ、これにより、前記血液または動物組織におけるヘモグロビンから一酸化炭素を除去するステップを含む、組成物。
- 前記血液または動物組織が、対象中にあり、前記血液または動物組織を前記組成物と接触させるステップが、前記組成物を対象に投与するステップを含む、請求項２１に記載の組成物。
- 前記方法が、前記組成物を前記対象に投与するステップに先立ち、一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップを含む、請求項２２に記載の組成物。
- 対象における一酸化炭素ヘモグロビン血症を処置する方法において使用するための請求項１に記載の組成物であって、前記方法は、
一酸化炭素ヘモグロビン血症を有する対象を選択するステップと、
前記組成物を前記対象に投与するステップと
を含む、組成物。 - 前記対象が、ヒトであり、前記グロビンが、ヒトミオグロビンまたはヒトヘモグロビンである、請求項２４に記載の組成物。
- 前記対象が、その血液中に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の一酸化炭素ヘモグロビンを有する、請求項２４に記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内または筋肉内投与される、請求項２４に記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内注入、腹腔内注射または筋肉内注射によって投与される、請求項２７に記載の組成物。
- 治療的使用のために単離された修飾されたヘモグロビンを調製する方法であって、
式Ｉ～Ｖのうちいずれか１種または複数を満たす構造を有する反応物とヘモグロビンを反応させて、１個または複数のジスルフィド架橋を破壊し、β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾されたヘモグロビンを形成するステップであって、前記ヘモグロビンは、全血、濃厚赤血球またはこれらの組合せから単離されたヘモグロビンである、ステップと、
β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを単離するステップと
を含み、式Ｉ～Ｖが、
（式中、
各Ｘは独立して、酸素、硫黄、ＮＲまたはＣＲＲ’から選択され、各ＲおよびＲ’は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ｒ１は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれは独立して、Ｃ、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ２またはＯであり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
Ａ’は、Ｎ、ＣＲ４またはＣＨであり；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、有機官能基またはこれらのいずれかの組合せであり；
ｍは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
点線は、図示されている酸素原子および前記Ｒ７基の間の必要に応じた結合を指し示し；各ｐは、１または０であり、式ＩＶについて、ｐが０の場合、窒素原子は、他のＲ６基と同じまたは異なり得る第２のＲ６基にさらに結合され；
各Ｒ８は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
各Ｒ９は独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ハロヘテロ脂肪族、芳香族またはこれらの組合せであり；
前記Ｃｙｓ９３は、前記ヘモグロビンの前記β－Ｃｙｓ９３である）
である、方法。 - 前記反応物が、２，２’－ジチオピリジン、４－４’－ジ（１，２，３－トリアゾール）ジスルフィド水和物、Ｎ－エチルマレイミド、Ｎ－アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、３－メルカプト－１，２，３－トリアゾール、２－メルカプト－ピリジルまたはこれらのいずれかの組合せから選択される、請求項２９に記載の方法。
- β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを還元剤と反応させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
- β－Ｃｙｓ９３において共有結合で修飾された前記ヘモグロビンを酸素を含まない環境に配置するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記全血または濃厚赤血球が、ヒト、ブタ、イヌ、ウマまたはウシのものである、請求項２９に記載の方法。
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