JPWO2020202106A5

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Publication number: JPWO2020202106A5
Application number: JP2021558985A
Authority: JP
Publication date: 2023-03-27

Description

当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されるものではなく、具体的な説明によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の改変を網羅することを意図するものと理解される。

以下の態様が包含され得る。
［１］必要としているヒト対象に臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）である、方法。
［２］前記抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１］に記載の方法。
［３］前記医薬組成物が、静脈内投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］前記医薬組成物が、皮下投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［５］前記対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ） _{（０－ｔ）} 及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃ _ｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、前記対象において前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］前記ヒト対象が、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）の治療を必要としている、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］前記ヒト対象が、軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要としている、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］前記医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で３０分間以上にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物が、繰り返し、より好ましくは２週間に１回、前記ヒト対象に静脈内投与される、上記［８］に記載の方法。
［１０］前記医薬組成物が、投与１回当たり１ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で前記ヒト対象に皮下投与される、上記［８］に記載の方法。
［１１］前記医薬組成物の前記投与によって、前記対象の血漿において、（ｉ）約１０００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ） _{（０－１４ｄ）} 及び（ｉｉ）約１２０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃ _ｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、上記［８］又は［９］に記載の方法。
［１２］前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（Systemic Lupus Erythematosus Responder Index、ＳＲＩ）が低下、好ましくは４点低下、より好ましくは５点低下、最も好ましくは６点低下する、上記［８］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに新たに英国諸島ループス評価グループ（British Isles Lupus Assessment Group、ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂにシフトしない、上記［８］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）がベースラインから低下する、上記［８］～［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Systemic Lupus Erythematosus 2000 Responder Index-50、Ｓ２ＫＲＩ－５０）がベースラインから低下する、上記［８］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに医師による疾患活動性の全般評価（Physician's Global Assessment of Disease Activity、ＰＧＡ）がベースラインから低下する、上記［８］～［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］前記ヒト対象が、投与後４０～５０日以内に前記抗体の定常状態を達成する、上記［８］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を前記投与しても、前記対象における悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（treatment emergent adverse event、ＴＥＡＥ）が生じない、上記［８］～［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］上記［１］～１８］のいずれか一項に記載の方法であって、
ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記抗体及び前記医薬的に許容される担体を含む前記医薬組成物を前記対象に投与する前に、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を更に含む、方法。
［２０］上記［１９］に記載の方法であって、
ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｃ．前記複合発現値が閾値以上である場合、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法。
［２１］前記ヒト対象が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせで治療されたことがある、上記［１］～［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせを前記ヒト対象に投与することを更に含む、上記［１］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］上記［１］～［２２］のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、
３０ｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、５ｍＭの乳酸塩、５％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．５）、
４０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、８ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．０）；
５０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１３ｍＭの酢酸塩、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．２）；６０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１０ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．４）；並びに
７０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１５ｍＭの乳酸塩、１０％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．０）
からなる群から選択される製剤で投与される、方法。

Claims

それを必要としているヒト対象に臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与する方法に用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含み、
前記方法が、前記医薬組成物を前記対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、
前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）である、医薬組成物。
前記抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、静脈内投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、皮下投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記方法が、前記対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）_{（０－ｔ）}及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータを達成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、前記対象において前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象が、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）の治療を必要としている、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象が、軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要としている、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で３０分間以上にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物が、繰り返し、より好ましくは２週間に１回、前記ヒト対象に静脈内投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、投与１回当たり１ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で前記ヒト対象に皮下投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の前記投与によって、前記対象の血漿において、（ｉ）約１０００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）_{（０－１４ｄ）}及び（ｉｉ）約１２０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（Systemic Lupus Erythematosus Responder Index、ＳＲＩ）が低下、好ましくは４点低下、より好ましくは５点低下、最も好ましくは６点低下する、請求項８～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに新たに英国諸島ループス評価グループ（British Isles Lupus Assessment Group、ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂにシフトしない、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）がベースラインから低下する、請求項８～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Systemic Lupus Erythematosus 2000 Responder Index-50、Ｓ２ＫＲＩ－５０）がベースラインから低下する、請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに医師による疾患活動性の全般評価（Physician's Global Assessment of Disease Activity、ＰＧＡ）がベースラインから低下する、請求項８～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象が、投与後４０～５０日以内に前記抗体の定常状態を達成する、請求項８～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を前記投与しても、前記対象における悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（treatment emergent adverse event、ＴＥＡＥ）が生じない、請求項８～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記方法が、
ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記抗体及び前記医薬的に許容される担体を含む前記医薬組成物を前記対象に投与する前に、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を更に含む、医薬組成物。
請求項１９に記載の医薬組成物であって、
前記方法が、
ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｃ．前記複合発現値が閾値以上である場合、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、医薬組成物。
前記ヒト対象が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせで治療されたことがある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記方法が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせを前記ヒト対象に投与することを更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、
３０ｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、５ｍＭの乳酸塩、５％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．５）、
４０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、８ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．０）；
５０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１３ｍＭの酢酸塩、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．２）；
６０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１０ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．４）；並びに
７０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１５ｍＭの乳酸塩、１０％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．０）
からなる群から選択される製剤で投与される、医薬組成物。