JPWO2020145231A1 - 線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を含有する、臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
(2)細胞混合物及び/又は細胞集合体における間葉系細胞と血管細胞の比率が1〜10:10〜1である(1)記載の組成物。
(3)間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞集合体が間葉系細胞と血管細胞の共培養により作製されたものである(1)又は(2)に記載の組成物。
(4)間葉系細胞が未分化である(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物。
(5)血管細胞が血管内皮細胞である(1)〜(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)間葉系細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物。
(7)血管細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(1)〜(7)のいずれかに記載の組成物。
(9)細胞混合物及び/又は細胞集合体における肝細胞と間葉系細胞と血管細胞の比率が10:0.1〜10:0.1〜10である(8)記載の組成物。
(10)肝細胞、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞集合体が肝細胞、間葉系細胞と血管細胞の共培養により作製されたものである(8)又は(9)に記載の組成物。
(11)肝細胞が肝内胚葉細胞である(8)〜(10)のいずれかに記載の組成物。
(12)肝細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する(8)〜(11)のいずれかに記載の組成物。
(13)線維化が生じている臓器及び/又は組織の表面に移植する(1)〜(12)のいずれかに記載の組成物。
(14)間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を含有する、臓器及び/又は組織の線維化抑制剤。
(15)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(14)記載の剤。
(16)間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を医薬的に有効な量で被験者に移植することを含む、臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療方法。
(17)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(16)記載の方法。
(18)間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を医薬的に有効な量で被験者に移植することを含む、臓器及び/又は組織の線維化を抑制する方法。
(19)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(18)記載の方法。
(20)臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
(21)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(20)記載の使用。
(22)臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療方法に使用するための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
(23)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(22)記載の使用。
(24)臓器及び/又は組織の線維化を抑制するための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
(25)細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む(24)記載の使用。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2019‐1578の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
細胞集合体の融合が細胞接着可能な面上で行われる場合、例えば、細胞接着可能な面が多孔性メンブレンの構造をとっていると、融合型の細胞集合体を上下から栄養供給可能な点や酸素供給の面で融合後の培養に有利であると考えられるが、この態様に限定されるわけではない。細胞接着可能な面としては、大気下コロナ放電や真空ガスプラズマ重合処理(細胞接着表面処理)などにより、マイナスにチャージし、親水性を持つようになったもの、表面がゼラチン処理されたもの、細胞外マトリクス(コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチンなど)やムコ多糖(ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など)でコーティングしたもの、塩基性合成ポリマー(ポリ-D-リシンなど)でコーティングしたもの、合成ナノファイバー表面を持つもの、親水性で中性なハイドロゲル層の表面を持つもの、コラーゲン膜(高研)などを例示することができるが、これらに限定されるわけではない。細胞接着可能な面が多孔性メンブレンの構造をとっている場合、ポアサイズは、0.4〜8 μmであるとよい。細胞接着可能な面を有する培養器材としては、Falcon セルカルチャープレート(Corning)、Falconマルチセルカルチャープレート(Corning)、Falconセルカルチャーインサート(Corning)などがあり、好適に使用することができる。培養は、回分培養、半回分培養(流加培養)、連続培養(灌流培養)のいずれの方法でもよい。また、静置培養、通気培養、攪拌培養、振盪培養、回転培養のいずれであってもよいが、静置培養が好ましい。
細胞集合体の融合のための培養温度は、特に限定されないが、25〜37℃とするのが好ましい。
細胞集合体の融合のための培養期間は、特に限定されないが、1〜10日とするのが好ましい。
融合型細胞集合体は、血管網構造を形成しうる。後述の実施例では、融合型3種細胞集合体に血管網構造が形成された。血管網構造としては、毛細血管、細小動静脈、類洞などが挙げられる。また、融合型3種細胞集合体は胆管構造を形成しうる。
融合型細胞集合体は、融合前の細胞集合体よりも機能が向上しうる。例えば、細胞集合体が肝芽である場合、融合型肝芽は、融合させる前の肝芽よりも、肝分化マーカー(例えば、FoxA2、AFP、CYP3A7、CYP7A1)の遺伝子発現レベルが上昇しうる。また、融合させる前の肝芽よりも肝機能が向上しうる。例えば、融合型肝芽は、融合させる前の肝芽よりも、肝分化マーカー(例えばALB, OTC, CYP3A7, GLUT2)の遺伝子発現レベル、アルブミン産生量・トランスフェリン産生量、アンモニア代謝量が上昇しうる。また、融合型細胞集合体を生体に移植した場合、融合させる前の細胞集合体よりも、生着率が向上しうる。さらに、融合型細胞集合体が血管網を有する場合、生体に移植した融合型細胞集合体の血管網はホスト血管との吻合及び血管灌流が観察されうる。
〔実施例1〕
・肝内胚葉細胞(HE)の調製
HEについてはヒトiPS細胞由来肝内胚葉細胞(Cell Reports 21, 2661-2670, 2017)、PXB細胞(フェニックスバイオ社)などを用いた。培地はGM BulletKit(Lonza社製)とHCM BulletKit(Lonza社製)よりhEGF(組換えヒト上皮細胞成長因子)を除いたものとを1:1で混ぜたものに、Dexamethasone、Oncostatin Mを添加したものを用いた。
MCについては、ヒト骨髄より分離した細胞 (Lonza, cat. No. PT-2501)他、ヒト臍帯間質(ワルトン鞘)より分離した細胞、ヒトiPS細胞由来間葉系細胞(Cell Reports 21, 2661-2670, 2017)などのいずれかを用いた。本実験で主として用いた、ヒト骨髄より分離した間葉系幹細胞(Mesenchymal Stem Cell: hMSC)は、hMSC培養に調製された専用の培地(MSCGM2TM (登録商標))(Promocell C-28009)を用いて培養した。
ECについては、ヒトiPS細胞由来血管内皮細胞(Cell Reports 21, 2661-2670, 2017)、正常臍帯静脈内皮細胞(Normal Umbilical Vein Endothelial Cells: HUVEC)などのいずれかを用いた。HUVECは、説明と同意を取得した妊産婦の分娩時に提供を頂いた臍帯より分離した細胞、ないし購入した細胞(HUVECs (Lonza, cat. No. 191027)他をEGM(登録商標)Bulletkit(登録商標)(Lonza CC-4133)を用いて、5回以内の継代回数で培養した。
マトリゲルコーティング(Corning(登録商標)Matrigel(登録商標)の原液、ないしマトリゲルと培地を1:1の割合で混合した溶液を1ウェル毎に300μlずつ入れ、37℃、5% CO2のインキュベーター内に10分以上静置し固めた)を行った、24ウェルプレートの1ウェルに細胞数として5x105 cellsのiPS細胞由来肝内胚葉細胞、ないしヒト成体肝細胞と、3.5x105 cellsのヒトiPS細胞由来血管細胞またはヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞、5x104 cellsのヒトiPS細胞由来間葉系細胞またはヒト間葉系細胞と混合後、37℃のインキュベーターで2日間培養した。播種後、実体顕微鏡を用いた細胞共培養の経時観察を実施した。図1に示すように細胞集合体が形成されることが示される。マイクロパターンプレートを用いて3種細胞集合体を作製することも可能である(図1)。またマイクロパターンプレートを用いて作製した3種細胞集合体をセルカルチャーインサート(Falcon(登録商標)Cell Culture Inserts)上で1〜9日程度培養して融合型3種細胞集合体を作製することも可能である(図1)。
マトリゲルコーティング(Corning(登録商標)Matrigel(登録商標)の原液、ないしマトリゲルと培地を1:1の割合で混合した溶液を1ウェル毎に300μlずつ入れ、37℃、5% CO2のインキュベーター内に10分以上静置し固めた)を行った、24ウェルプレートの1ウェルに細胞数として5x105 cellsのヒトiPS細胞由来間葉系細胞またはヒト間葉系細胞と、5x105 cellsのヒトiPS細胞由来血管細胞またはヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞と混合後37℃のインキュベーターで2日間培養した。播種後、実体顕微鏡を用いた細胞共培養の経時観察を実施した。図1に示すように3種細胞と同様に細胞集合体が形成されることが示される。マイクロパターンプレートを用いても細胞集合体が作製可能である(図1)。
ヒトiPSC由来肝内胚葉細胞(分化段階別にDE, HE, IH, MH), 3種細胞群, 2種細胞群, 肝細胞(Liver), 骨髄由来間葉系幹細胞(MSC)、 ヒトiPSC由来血管細胞(EC)、ヒトiPSC由来間葉系細胞(MC)の網羅的遺伝子解析データを示す(図2)。
ヒトiPSC由来肝内胚葉細胞(分化段階別にDE, HE, IH, MH)、3種細胞集合体、肝細胞(Liver)の網羅的遺伝子解析(図2)および3種細胞集合体の培養上清のサイトカインアレイデータ(図3)、シングルセルRNAシークエンス解析(図4)を示す。
免疫不全マウス(NOD/scid)に1週間に3回thioacetamide (WAKO, 以下TAA)を100mg/kg(body weight)の濃度で2週間腹腔内に注射し、免疫不全マウス肝硬変モデルを作製した。その後2種および3種細胞集合体を肝表面に移植し、次の日からTAAを2~10週間、肝硬変モデル作製時と同条件で投与した。移植から2週間経過した後、生着組織の組織学的解析と2種および3種細胞集合体による治療効果の検討を行った(図5, 7, 8, 10)。
・免疫不全ラット肝硬変モデル
免疫不全ラット(IL2rg KO)に1週間に3回N-Nitrosodimethylamin(DMN)(WAKO)を10 mg/kgの濃度で2週間腹腔内に注射し、免疫不全ラット肝硬変モデルを作製した。その後2種および3種細胞集合体を肝表面に移植し、次の日からDMNを1週間、肝硬変モデル作製時と同条件で投与した。移植から3週間経過した後、生着組織の組織学的解析と2種および3種細胞集合体による治療効果の検討を行った(図6, 8, 9, 11)。
免疫不全マウスの肝表面に2種および3種細胞集合体を移植し、2週間後に肝組織を摘出し、パラフィンブロックを作成した。パラフィンブロックよりパラフィン切片を薄切しキシレン10分、3回脱パラフィン処理を行い、下降エタノール系列 (50〜100%)で浸水した。MilliQ水に置換し、1%シリウスレッド溶液 (武藤化学)を飽和ピクリン酸 (武藤化学)で0.03%に希釈し作製したSirius Red染色液で30分間染色した。洗浄後、上昇エタノール系列 (50〜100%)で脱水し、キシレンで3分、3回透徹処理を行い、MOUNT-QUICK (大道産業株式会社)を滴下後、スライドガラス (MATSUNAMI)を被せて封入した。
サンプリングした臓器の一部をバイオマッシャーチューブ (ニッピ)に移し、組織重量4倍量の6N HCl (WAKO)を加え、ホモジナイズした。サンプルをスクリューキャップ付きチューブへと移し、サンプル4倍量の6N HClを加えた後、ヒーターへセットし96℃、12〜15時間加水分解する。ヒーターから取り出し、室温にて冷却後、チューブを反転し内液を均一にし、15000rpm、5分遠心を行なった。サンプルを適量採取し、0.5倍量のH2Oを加えた。サンプル20 μLに対して作製しておいたChloramine T 試薬 (50% 2-プロパノール (WAKO)、Chloramine T 3H2O (SIGMA)、酢酸-クエン酸バッファーを混合したもの)を75 μL加えた後、混和した。次に、作製しておいたEhrlich’s 試薬 (2-プロパノール (WAKO)、Dimethylaminobenzaldehyde (SIGMA)、過塩素酸 (SIGMA)を混合したもの)を75 μL加え、60℃、10分インキュベートした後、560 nmの波長で吸光度を計測し、コラーゲン量(ヒドロキシプロリン量)を算出した。
肝組織のパラフィンブロックよりパラフィン切片を薄切しキシレン10分、3回脱パラフィン処理を行い、下降エタノール系列 (50〜100%)で浸水した。クエン酸bufferに浸した状態でオートクレーブ処理し抗原の賦活化を行った。Protein blockでブロッキング後一次抗体を一晩反応させた。0.05% PBS-Tweenで洗浄後二次抗体を1時間反応させDAB chromogen(DAKO)により発色させた。一次抗体は以下を使用した。抗ヒトアルブミン抗体(Sigma)、抗ヒトCD31抗体(Dako)、抗ヒトCk19抗体(Dako)。
肝硬変モデル動物から採取した血液を4000rpm、20分間遠心し、血清を回収した。回収した血清を富士ドライケムスライド (富士フィルム)を用いてAST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ)、NH3 (アンモニア)、ALB (アルブミン)、T-Bil (総ビリルビン)、D-Bil(直接ビリルビン)について解析を行った。測定にはDRI-CHEM 7000V (富士フィルム)を使用した。
結果を図1〜11に示す。
融合型3種細胞集合体を免疫不全ラット肝硬変モデルに移植して3週間後の生着組織像を詳細に検討すると、ヒトアルブミン陽性の肝細胞、ヒトCD31陽性の血管様構造、ヒトCK19陽性の胆管構造を認めた(図9)。図10は融合型3種細胞集合体を免疫不全マウス肝硬変モデルに移植し、移植6週後のマクロファージ集積、MMP9集積像を示した画像である。Sham群と比較して融合型3種細胞集合体は有意にマクロファージ集積、MMP9増加を認めた。図11は2種/3種細胞集合体を免疫不全ラット肝硬変モデルに移植し、移植1〜3週間後の血液生化学データを示したものである。移植によりヒアルロン酸,NH3,ALT,血小板の改善傾向が見られた。
すなわち、本発明による、間葉系幹細胞および血管内皮細胞の2種並びに肝内胚葉細胞、間葉系細胞及び血管細胞の3種の細胞集合体は、肝組織内に長期間にわたって生着し、線維溶解酵素を生産し続けるため、肝線維化を効率的かつ効果的に抑制することが出来る。同様の効果が、間葉系幹細胞、血管内皮細胞の2種の細胞の混合物、肝内胚葉細胞、間葉系細胞及び血管細胞の3種の細胞の混合物でも期待できる。混合物を移植して、体内で結合することにより線維化が改善することが予想される。また、肝細胞のような臓器及び/又は組織の主要な細胞を含まない、間葉系細胞及び血管細胞の2種細胞集合体でも顕著な線維化改善効果が観られたことから、肝臓に限らず様々な臓器及び/又は組織の線維化を抑制することが期待できる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
Claims (25)
- 間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を含有する、臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体における間葉系細胞と血管細胞の比率が1〜10:10〜1である請求項1記載の組成物。
- 間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞集合体が間葉系細胞と血管細胞の共培養により作製されたものである請求項1又は2に記載の組成物。
- 間葉系細胞が未分化である請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 血管細胞が血管内皮細胞である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 間葉系細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 血管細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体における肝細胞と間葉系細胞と血管細胞の比率が10:0.1〜10:0.1〜10である請求項8記載の組成物。
- 肝細胞、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞集合体が肝細胞、間葉系細胞と血管細胞の共培養により作製されたものである請求項8又は9に記載の組成物。
- 肝細胞が肝内胚葉細胞である請求項8〜10のいずれかに記載の組成物。
- 肝細胞がES細胞又はiPS細胞に由来する請求項8〜11のいずれかに記載の組成物。
- 線維化が生じている臓器及び/又は組織の表面に移植する請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を含有する、臓器及び/又は組織の線維化抑制剤。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項14記載の剤。
- 間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を医薬的に有効な量で被験者に移植することを含む、臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療方法。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項16記載の方法。
- 間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体を医薬的に有効な量で被験者に移植することを含む、臓器及び/又は組織の線維化を抑制する方法。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項18記載の方法。
- 臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項20記載の使用。
- 臓器及び/又は組織の線維化を伴う疾患の予防及び/又は治療方法に使用するための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項22記載の使用。
- 臓器及び/又は組織の線維化を抑制するための、間葉系細胞及び血管細胞を含む細胞混合物及び/又は細胞集合体の使用。
- 細胞混合物及び/又は細胞集合体が、さらに肝細胞を含む請求項24記載の使用。
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