JPWO2020128527A5

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Publication number: JPWO2020128527A5
Application number: JP2021536064A
Authority: JP
Publication date: 2022-12-28

Description

本発明の以下の選択された二環式ペプチドリガンドを上述のSPR結合アッセイで試験した。結果は、表3に示されている:
表3:本発明の選択された二環式ペプチドリガンドのPD-L1SPR結合アッセイデータ

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、PD-L1に特異的なペプチドリガンド。
（態様２）
前記ループ配列が2、3、又は6つのアミノ酸を含む、態様1記載のペプチドリガンド。
（態様３）
（化１）

(ここで、X ₁ は、任意のアミノ酸残基を表し、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様４）
前記ループ配列が、その第一のものが6つのアミノ酸からなり、その第二のものが2つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、該ペプチドリガンドが、
（化２）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様５）
前記ループ配列が、その第一のものが6つのアミノ酸からなり、その第二のものが3つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、該ペプチドリガンドが、
（化３）

(ここで、X ₁ は、任意のアミノ酸残基を表し、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様６）
前記
（化４）

のペプチドリガンドが、配列番号1～3:
（化５）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩、
例えば:
A-(配列番号1)-A(本明細書において、BCY507と称される);
A-(配列番号1と称される)-A[Sar] ₆ (その蛍光化誘導体は、以後、BCY543と称される);
A-(配列番号2と称される)-A(本明細書において、BCY508と称される);
[B-Ala][Sar] ₅ A-(配列番号2と称される)-A(その蛍光化誘導体は、以後、BCY544と称される);
A-(配列番号3と称される)-A(本明細書において、BCY509と称される);
[B-Ala][Sar] ₅ A-(配列番号3と称される)-A(その蛍光化誘導体は、以後、BCY545と称される);及び
A-(配列番号3と称される)-A[Sar] ₆ (その蛍光化誘導体は、以後、BCY546と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様3又は態様5記載のペプチドリガンド。
（態様７）
前記
（化６）

のペプチドリガンドが、配列番号4～6:
（化７）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩、
例えば:
A-(配列番号4)-A(本明細書において、BCY514と称される);
A-(配列番号4と称される)-A[Sar] ₆ (その蛍光化誘導体は、以後、BCY550と称される);
G[Sar] ₅ A-(配列番号4と称される)-A(その蛍光化誘導体は、以後、BCY583と称される);
A-(配列番号5と称される)-A(本明細書において、BCY515と称される);
G[Sar] ₅ A-(配列番号5と称される)-A(その蛍光化誘導体は、以後、BCY584と称される);
A-(配列番号6と称される)-A(本明細書において、BCY516と称される);及び
G[Sar] ₅ A-(配列番号6と称される)-A(その蛍光化誘導体は、以後、BCY585と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様3又は態様5記載のペプチドリガンド。
（態様８）
前記ペプチドリガンド
（化８）

が、
A-(配列番号9)-A[Sar] ₆ (その蛍光化誘導体は、以後、BCY551と称される)
:であるアミノ酸配列を含む、態様3記載のペプチドリガンド。
（態様９）
表1～3のいずれかに掲載されているペプチドである、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様１０）
前記分子スキャフォールドが1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(TBMB)である、態様1～9のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１１）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1～10のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１２）
前記PD-L1がヒトPD-L1である、態様1～11のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１３）
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１４）
1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１５）
態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13又は態様14記載の1以上の薬物コンジュゲートを医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
（態様１６）
PD-L1によって媒介される疾患又障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13又は態様14記載の薬物コンジュゲート。
The following selected bicyclic peptide ligands of the invention were tested in the SPR binding assay described above. Results are shown in Table 3:
Table 3: PD-L1SPR binding assay data for selected bicyclic peptide ligands of the invention.

The present application provides inventions of the following aspects.
(Aspect 1)
A polypeptide comprising at least three cysteine residues separated by at least two loop sequences and an aromatic molecular scaffold that forms a covalent bond with the cysteine residues of the polypeptide, such that at least two polypeptide loops are formed. A peptide ligand specific for PD-L1 formed on said molecular scaffold.
(Aspect 2)
2. The peptide ligand of embodiment 1, wherein said loop sequence comprises 2, 3, or 6 amino acids.
(Aspect 3)
(Chem. 1)

(where X ₁ represents any amino acid residue and C _i , C _ii , and C _iii represent the first, second, and third cysteine residues, respectively)
A peptide ligand according to embodiment 1 or embodiment 2, comprising an amino acid sequence selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 4)
said loop sequence comprising three cysteine residues separated by two loop sequences, the first of which consists of 6 amino acids and the second of which consists of 2 amino acids;
(Chemical 2)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
4. A peptide ligand according to any one of embodiments 1-3, comprising an amino acid sequence selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 5)
said loop sequence comprising three cysteine residues separated by two loop sequences, the first of which consists of 6 amino acids and the second of which consists of 3 amino acids;
(Chemical 3)

(where X ₁ represents any amino acid residue and C _i , C _ii , and C _iii represent the first, second, and third cysteine residues, respectively)
4. A peptide ligand according to any one of embodiments 1-3, comprising an amino acid sequence selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 6)
Said
(Chem. 4)

are peptide ligands of SEQ ID NOs: 1-3:
(Chem. 5)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
for example:
A-(SEQ ID NO: 1)-A (referred to herein as BCY507);
A-(referred to as SEQ ID NO: 1)-A[Sar] ₆ (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY543);
A-(referred to as SEQ ID NO: 2)-A (referred to herein as BCY508);
[B-Ala][Sar] ₅ A-(referred to as SEQ ID NO: 2)-A (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY544);
A-(referred to as SEQ ID NO: 3)-A (referred to herein as BCY509);
[B-Ala][Sar] ₅ A-(referred to as SEQ ID NO: 3)-A (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY545); and
A-(referred to as SEQ ID NO: 3)-A[Sar] ₆ (its fluorescent derivative is hereinafter referred to as BCY546)
A peptide ligand according to embodiment 3 or embodiment 5, comprising an amino acid sequence selected from:
(Aspect 7)
Said
(Chemical 6)

are peptide ligands of SEQ ID NOS: 4-6:
(Chem. 7)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
for example:
A-(SEQ ID NO: 4)-A (referred to herein as BCY514);
A-(referred to as SEQ ID NO: 4)-A[Sar] ₆ (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY550);
G[Sar] ₅ A-(referred to as SEQ ID NO: 4)-A (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY583);
A-(referred to as SEQ ID NO: 5)-A (referred to herein as BCY515);
G[Sar] ₅ A-(referred to as SEQ ID NO: 5)-A (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY584);
A-(referred to as SEQ ID NO: 6)-A (referred to herein as BCY516); and
G[Sar] ₅ A-(referred to as SEQ ID NO: 6)-A (the fluorescent derivative of which is hereinafter referred to as BCY585)
A peptide ligand according to embodiment 3 or embodiment 5, comprising an amino acid sequence selected from:
(Aspect 8)
said peptide ligand
(Chemical 8)

but,
A-(SEQ ID NO: 9)-A[Sar] ₆ (the fluorescent derivative of which is hereafter referred to as BCY551)
A peptide ligand according to embodiment 3, comprising an amino acid sequence of:
(Aspect 9)
A peptide ligand according to embodiment 1 or embodiment 2, which is a peptide listed in any of Tables 1-3.
(Mode 10)
10. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-9, wherein said molecular scaffold is 1,3,5-tris(bromomethyl)benzene (TBMB).
(Aspect 11)
11. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-10, wherein said pharmaceutically acceptable salt is selected from the free acid or sodium, potassium, calcium, ammonium salts.
(Aspect 12)
12. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-11, wherein said PD-L1 is human PD-L1.
(Aspect 13)
A drug conjugate comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-12 conjugated to one or more effector and/or functional groups.
(Aspect 14)
A drug conjugate comprising the peptide ligand of any one of embodiments 1-12 conjugated to one or more cytotoxic agents.
(Aspect 15)
A pharmaceutical composition comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-12 or one or more drug conjugates according to aspect 13 or aspect 14 in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
(Aspect 16)
15. A peptide ligand according to any one of aspects 1-12 or a drug conjugate according to aspect 13 or aspect 14 for use in the prevention, suppression or treatment of a disease or disorder mediated by PD-L1.