JPWO2020120981A5

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Publication number: JPWO2020120981A5
Application number: JP2021533609A
Authority: JP
Publication date: 2022-12-19

Description

本発明の選択されたペプチドを上述のヒト蛍光偏光競合結合アッセイで試験した。結果は、表1に示されている
表1:ヒトMT1-MMP蛍光偏光競合結合

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する非芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、MT1-MMPのコラーゲン結合部位に特異的なペプチドリガンド。
（態様２）
前記ループ配列が6つのアミノ酸を含む、態様1記載のペプチドリガンド。
（態様３）
前記ループ配列が、その両方が6つのアミノ酸からなる2つのループ配列で隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様４）
前記ペプチドリガンドが、
（化１）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様５）
前記
（化２）

のペプチドリガンドが、
（化３）

例えば:
A-(配列番号2)-A(BCY1026);
A-(配列番号3)-A(BCY1057);
A-(配列番号4)-A(BCY1065);
A-(配列番号5)-A(BCY1067);
A-(配列番号6)-A(BCY1073);
A-(配列番号7)-A(BCY1074);
A-(配列番号8)-A(BCY1075);及び
A-(配列番号9)-A(BCY1076)
:から選択される、態様4記載のペプチドリガンド。
（態様６）
前記分子スキャフォールドがTATAである、態様1～5のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様７）
前記分子スキャフォールドがTATAであり、前記
（化４）

のペプチドリガンドが、
A-(配列番号2)-A(BCY1026);
A-(配列番号3)-A(BCY1057);
A-(配列番号4)-A(BCY1065);
A-(配列番号5)-A(BCY1067);
A-(配列番号6)-A(BCY1073);
A-(配列番号7)-A(BCY1074);
A-(配列番号8)-A(BCY1075);及び
A-(配列番号9)-A(BCY1076)
:から選択される、態様6記載のペプチドリガンド。
（態様８）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1～7のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様９）
前記MT1-MMPがヒトMT1-MMPである、態様1～8のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１０）
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、態様1～9のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１１）
1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、態様10記載の薬物コンジュゲート。
（態様１２）
前記細胞毒性剤がMMAE又はDM1から選択される、態様11記載の薬物コンジュゲート。
（態様１３）
態様1～9のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様10～12のいずれか一項記載の薬物コンジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
（態様１４）
1以上の治療剤をさらに含む、態様13記載の医薬組成物。
（態様１５）
MT1-MMPによって媒介される疾患又は障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様10～12のいずれか一項記載の薬物コンジュゲート。
Selected peptides of the invention were tested in the human fluorescence polarization competitive binding assay described above. Results are shown in Table 1: Human MT1-MMP fluorescence polarization competitive binding.

The present application provides inventions of the following aspects.
(Aspect 1)
A polypeptide comprising at least three cysteine residues separated by at least two loop sequences and a non-aromatic molecular scaffold that forms covalent bonds with the cysteine residues of said polypeptide, resulting in at least two polypeptide loops. is formed on the molecular scaffold, a peptide ligand specific for the collagen binding site of MT1-MMP.
(Aspect 2)
2. The peptide ligand of embodiment 1, wherein said loop sequence comprises 6 amino acids.
(Aspect 3)
3. A peptide ligand according to embodiment 1 or embodiment 2, wherein said loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of six amino acids.
(Aspect 4)
wherein the peptide ligand is
(Chem. 1)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
4. A peptide ligand according to any one of embodiments 1-3, comprising an amino acid sequence selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Aspect 5)
Said
(Chemical 2)

The peptide ligand of
(Chemical 3)

for example:
A-(SEQ ID NO:2)-A(BCY1026);
A-(SEQ ID NO:3)-A(BCY1057);
A-(SEQ ID NO:4)-A(BCY1065);
A-(SEQ ID NO:5)-A(BCY1067);
A-(SEQ ID NO:6)-A(BCY1073);
A-(SEQ ID NO:7)-A(BCY1074);
A-(SEQ ID NO:8)-A(BCY1075); and
A-(SEQ ID NO:9)-A(BCY1076)
A peptide ligand according to embodiment 4, which is selected from:
(Aspect 6)
6. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-5, wherein said molecular scaffold is TATA.
(Aspect 7)
wherein said molecular scaffold is TATA;
(Chem. 4)

The peptide ligand of
A-(SEQ ID NO:2)-A(BCY1026);
A-(SEQ ID NO:3)-A(BCY1057);
A-(SEQ ID NO:4)-A(BCY1065);
A-(SEQ ID NO:5)-A(BCY1067);
A-(SEQ ID NO:6)-A(BCY1073);
A-(SEQ ID NO:7)-A(BCY1074);
A-(SEQ ID NO:8)-A(BCY1075); and
A-(SEQ ID NO:9)-A(BCY1076)
A peptide ligand according to embodiment 6, which is selected from:
(Aspect 8)
The peptide ligand according to any one of embodiments 1-7, wherein said pharmaceutically acceptable salt is selected from the free acid or sodium, potassium, calcium, ammonium salts.
(Aspect 9)
9. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-8, wherein said MT1-MMP is human MT1-MMP.
(Mode 10)
A drug conjugate comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-9 conjugated to one or more effector and/or functional groups.
(Aspect 11)
A drug conjugate according to embodiment 10, conjugated to one or more cytotoxic agents.
(Aspect 12)
12. The drug conjugate according to embodiment 11, wherein said cytotoxic agent is selected from MMAE or DM1.
(Aspect 13)
A pharmaceutical composition comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-9 or a drug conjugate according to any one of aspects 10-12 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
(Aspect 14)
14. The pharmaceutical composition according to embodiment 13, further comprising one or more therapeutic agents.
(Aspect 15)
A drug conjugate according to any one of aspects 10-12 for use in the prevention, suppression or treatment of a disease or disorder mediated by MT1-MMP.