JPWO2020120978A5

JPWO2020120978A5 -

Info

Publication number: JPWO2020120978A5
Application number: JP2021534203A
Authority: JP
Publication date: 2022-12-19

Description

本発明の選択されたペプチドリガンドを上述のヒトFP競合アッセイで試験した。結果は、表3に示されている:
表3:本発明のペプチドリガンドの競合アッセイデータ

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、IL-17に特異的なペプチドリガンド。
（態様２）
前記ループ配列が2～7つのアミノ酸を含む、態様1記載のペプチドリガンド。
（態様３）
前記ループ配列が、2、5、6、又は7つのアミノ酸を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様４）
前記ループ配列が、その両方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様５）
前記ループ配列が、その両方が6つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様６）
前記ループ配列が、その一方が2つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1～3のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様７）
前記ペプチドリガンドが、IL-17A、IL-17E、又はIL-17Fに特異的である、態様1～6のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様８）
IL-17Aに特異的であり、前記ループ配列が、その両方が6つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、かつ
（化１）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
又はこれらの医薬として許容し得る塩;例えば:
A-(配列番号1)-A(本明細書において、BCY2272と称される);
A-(配列番号1)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2310と称される);
[Mca]-G-[Sar ₅ ]-A-(配列番号1)-A(本明細書において、BCY2309と称される);
[Fl]-G-[Sar ₅ ]-A-(配列番号1)-A(本明細書において、BCY2311と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書において、BCY2265と称される);
(配列番号3)(本明細書において、BCY2232と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書において、BCY2231と称される);
A-(配列番号3)-A-[Sar6]-K-[Fl](本明細書において、BCY2310と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、BCY2230と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書において、BCY2266と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、BCY2267と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、BCY2268と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、BCY2269と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、BCY2270と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、BCY2271と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、BCY2273と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、BCY2274と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書において、BCY2275と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書において、BCY2276と称される);
A-(配列番号14)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2315と称される);
A-(配列番号15)-A(本明細書において、BCY2277と称される);
A-(配列番号16)-A(本明細書において、BCY2278と称される);
A-(配列番号17)-A(本明細書において、BCY2279と称される);
A-(配列番号18)-A(本明細書において、BCY2280と称される);
A-(配列番号19)-A(本明細書において、BCY2282と称される);
A-(配列番号20)-A(本明細書において、BCY2283と称される);
A-(配列番号21)-A(本明細書において、BCY2284と称される);
A-(配列番号22)-A(本明細書において、BCY2285と称される);
A-(配列番号23)-A(本明細書において、BCY2286と称される);
A-(配列番号24)-A(本明細書において、BCY2287と称される);
A-(配列番号25)-A(本明細書において、BCY2288と称される);
A-(配列番号26)-A(本明細書において、BCY2289と称される);
A-(配列番号27)-A(本明細書において、BCY2290と称される);
A-(配列番号28)-A(本明細書において、BCY2291と称される);
A-(配列番号29)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2318と称される);
A-(配列番号30)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2319と称される);及び
A-(配列番号31)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2320と称される);
(ここで、Flは、フルオレセインを表し、Sarは、サルコシンを表し、Mcaは、メトキシクマリン-4-酢酸を表す);特に:
A-(配列番号1)-A (BCY2272);
A-(配列番号1)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2310と称される);及び
[Fl]-G-[Sar ₅ ]-A-(配列番号1)-A(本明細書において、BCY2311と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様7記載のペプチドリガンド。
（態様９）
IL-17Aに特異的であり、該ループ配列が、その両方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、かつ
（化２）

(ここで、2Nalは、2-ナフチルアラニンを表し、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)又はこれらの医薬として許容し得る塩;例えば:
A-(配列番号32)-A(本明細書において、BCY2235と称される);
Ac-(配列番号32)(本明細書において、BCY2236と称される);
Ac-(配列番号33)(本明細書において、BCY2237と称される);
Ac-(配列番号34)(本明細書において、BCY2238と称される);
Ac-(配列番号35)(本明細書において、BCY2239と称される);
Ac-(配列番号36)(本明細書において、BCY2240と称される);
Ac-(配列番号37)(本明細書において、BCY2241と称される);
Ac-(配列番号38)(本明細書において、BCY2243と称される);
Ac-(配列番号39)(本明細書において、BCY2244と称される);
Ac-(配列番号40)(本明細書において、BCY2246と称される);
Ac-(配列番号41)(本明細書において、BCY2248と称される);
(SEQ ID NO: 41)(本明細書において、BCY2249と称される);
Ac-(配列番号42)(本明細書において、BCY2250と称される);
Ac-(配列番号43)(本明細書において、BCY2252と称される);
A-(配列番号44)-A(本明細書において、BCY2258と称される);
A-(配列番号45)-A(本明細書において、BCY2259と称される);
A-(配列番号46)-A(本明細書において、BCY2260と称される);
A-(配列番号47)-A(本明細書において、BCY2262と称される);
A-(配列番号48)-A(本明細書において、BCY2292と称される);
A-(配列番号49)-A(本明細書において、BCY2293と称される);
A-(配列番号49)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2316と称される);
Ac-(配列番号49)(本明細書において、BCY2294と称される);
Ac-(配列番号50)(本明細書において、BCY2295と称される);
Ac-(配列番号51)(本明細書において、BCY2299と称される);
Ac-(配列番号52)(本明細書において、BCY2302と称される);
Ac-(配列番号53)(本明細書において、BCY2304と称される);
A-(配列番号54)-A(本明細書において、BCY2305と称される);
A-(配列番号54)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2317と称される);及び
A-(配列番号55)-A(本明細書において、BCY2306と称される);
(ここで、Flは、フルオレセインを表し、Sarは、サルコシンを表す)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様7記載のペプチドリガンド。
（態様１０）
IL-17Eに特異的であり、該ループ配列が、その両方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、かつ
（化３）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
又はこれらの医薬として許容し得る塩;例えば:
A-(配列番号56)-A(本明細書において、BCY2240と称される);及び
A-(配列番号57)-A(本明細書において、BCY2441と称される);特に:
A-(配列番号56)-A(BCY2240)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様7記載のペプチドリガンド。
（態様１１）
IL-17Fに特異的であり、該ループ配列が、その両方が6つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、かつ
（化４）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
又はその医薬として許容し得る塩;例えば:
A-(配列番号58)-A(本明細書において、BCY2203と称される);及び
A-(配列番号58)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2222と称される);
(ここで、Flは、フルオレセインを表し、Sarは、サルコシンを表す)
:であるアミノ酸配列を含む、態様7記載のペプチドリガンド。
（態様１２）
IL-17Fに特異的であり、該ループ配列が、その一方が2つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、かつ
（化５）

(ここで、C _i 、C _ii 、及びC _iii は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
又はその医薬として許容し得る塩;例えば:
A-(配列番号59)-A(本明細書において、BCY2202と称される);及び
A-(配列番号59)-A-[Sar ₆ ]-K-[Fl](本明細書において、BCY2217と称される);
(ここで、Flは、フルオレセインを表し、Sarは、サルコシンを表す);特に:
A-(配列番号59)-A(BCY2202)
:であるアミノ酸配列を含む、態様7記載のペプチドリガンド。
（態様１３）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１４）
前記IL-17がヒトIL-17である、態様1～13のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１５）
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、態様1～14のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１６）
態様1～14のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様15記載の薬物コンジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
（態様１７）
IL-17によって媒介される疾患又障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様1～14のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様15記載の薬物コンジュゲート。
Selected peptide ligands of the invention were tested in the human FP competition assay described above. Results are shown in Table 3:
Table 3: Competition Assay Data for Peptide Ligands of the Invention

The present application provides inventions of the following aspects.
(Aspect 1)
a polypeptide comprising at least three cysteine residues separated by at least two loop sequences and a molecular scaffold that forms covalent bonds with the cysteine residues of said polypeptide, such that at least two polypeptide loops are present in said molecule IL-17-specific peptide ligand formed on a scaffold.
(Aspect 2)
2. The peptide ligand of embodiment 1, wherein said loop sequence comprises 2-7 amino acids.
(Aspect 3)
3. The peptide ligand of embodiment 1 or embodiment 2, wherein said loop sequence comprises 2, 5, 6, or 7 amino acids.
(Aspect 4)
4. A peptide ligand according to any one of embodiments 1-3, wherein said loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of 5 amino acids.
(Aspect 5)
4. A peptide ligand according to any one of embodiments 1-3, wherein said loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of 6 amino acids.
(Aspect 6)
4. Embodiment 1-3, wherein the loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, one of which consists of 2 amino acids and the other of which consists of 7 amino acids. peptide ligand.
(Aspect 7)
7. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-6, wherein said peptide ligand is specific for IL-17A, IL-17E or IL-17F.
(Aspect 8)
is specific for IL-17A, said loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of 6 amino acids, and
(Chem. 1)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or pharmaceutically acceptable salts thereof; for example:
A-(SEQ ID NO: 1)-A (referred to herein as BCY2272);
A-(SEQ ID NO: 1)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2310);
[Mca]-G-[ _Sar5 ]-A-(SEQ ID NO: 1)-A (referred to herein as BCY2309);
[Fl]-G-[ _Sar5 ]-A-(SEQ ID NO: 1)-A (referred to herein as BCY2311);
A-(SEQ ID NO: 2)-A (referred to herein as BCY2265);
(SEQ ID NO: 3) (referred to herein as BCY2232);
A-(SEQ ID NO:3)-A (referred to herein as BCY2231);
A-(SEQ ID NO:3)-A-[Sar6]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2310);
A-(SEQ ID NO: 4)-A (referred to herein as BCY2230);
A-(SEQ ID NO:5)-A (referred to herein as BCY2266);
A-(SEQ ID NO: 6)-A (referred to herein as BCY2267);
A-(SEQ ID NO:7)-A (referred to herein as BCY2268);
A-(SEQ ID NO:8)-A (referred to herein as BCY2269);
A-(SEQ ID NO: 9)-A (referred to herein as BCY2270);
A-(SEQ ID NO: 10)-A (referred to herein as BCY2271);
A-(SEQ ID NO: 11)-A (referred to herein as BCY2273);
A-(SEQ ID NO: 12)-A (referred to herein as BCY2274);
A-(SEQ ID NO: 13)-A (referred to herein as BCY2275);
A-(SEQ ID NO: 14)-A (referred to herein as BCY2276);
A-(SEQ ID NO: 14)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2315);
A-(SEQ ID NO: 15)-A (referred to herein as BCY2277);
A-(SEQ ID NO: 16)-A (referred to herein as BCY2278);
A-(SEQ ID NO: 17)-A (referred to herein as BCY2279);
A-(SEQ ID NO: 18)-A (referred to herein as BCY2280);
A-(SEQ ID NO: 19)-A (referred to herein as BCY2282);
A-(SEQ ID NO:20)-A (referred to herein as BCY2283);
A-(SEQ ID NO:21)-A (referred to herein as BCY2284);
A-(SEQ ID NO:22)-A (referred to herein as BCY2285);
A-(SEQ ID NO:23)-A (referred to herein as BCY2286);
A-(SEQ ID NO:24)-A (referred to herein as BCY2287);
A-(SEQ ID NO:25)-A (referred to herein as BCY2288);
A-(SEQ ID NO:26)-A (referred to herein as BCY2289);
A-(SEQ ID NO:27)-A (referred to herein as BCY2290);
A-(SEQ ID NO:28)-A (referred to herein as BCY2291);
A-(SEQ ID NO:29)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2318);
A-(SEQ ID NO:30)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2319); and
A-(SEQ ID NO:31)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2320);
(where Fl represents fluorescein, Sar represents sarcosine and Mca represents methoxycoumarin-4-acetic acid); in particular:
A-(SEQ ID NO: 1)-A (BCY2272);
A-(SEQ ID NO: 1)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2310); and
[Fl]-G-[ _Sar5 ]-A-(SEQ ID NO: 1)-A (referred to herein as BCY2311)
A peptide ligand according to embodiment 7, comprising an amino acid sequence selected from:
(Aspect 9)
is specific for IL-17A, the loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of five amino acids; and
(Chemical 2)

(where 2Nal represents 2-naphthylalanine and C _i , C _ii , and C _iii represent the first, second, and third cysteine residues, respectively) or pharmaceutically acceptable Obtaining salt; for example:
A-(SEQ ID NO:32)-A (referred to herein as BCY2235);
Ac-(SEQ ID NO:32) (referred to herein as BCY2236);
Ac-(SEQ ID NO:33) (referred to herein as BCY2237);
Ac-(SEQ ID NO:34) (referred to herein as BCY2238);
Ac-(SEQ ID NO:35) (referred to herein as BCY2239);
Ac-(SEQ ID NO:36) (referred to herein as BCY2240);
Ac-(SEQ ID NO:37) (referred to herein as BCY2241);
Ac-(SEQ ID NO:38) (referred to herein as BCY2243);
Ac-(SEQ ID NO:39) (referred to herein as BCY2244);
Ac-(SEQ ID NO:40) (referred to herein as BCY2246);
Ac-(SEQ ID NO: 41) (referred to herein as BCY2248);
(SEQ ID NO: 41) (referred to herein as BCY2249);
Ac-(SEQ ID NO: 42) (referred to herein as BCY2250);
Ac-(SEQ ID NO: 43) (referred to herein as BCY2252);
A-(SEQ ID NO: 44)-A (referred to herein as BCY2258);
A-(SEQ ID NO: 45)-A (referred to herein as BCY2259);
A-(SEQ ID NO: 46)-A (referred to herein as BCY2260);
A-(SEQ ID NO: 47)-A (referred to herein as BCY2262);
A-(SEQ ID NO: 48)-A (referred to herein as BCY2292);
A-(SEQ ID NO: 49)-A (referred to herein as BCY2293);
A-(SEQ ID NO: 49)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2316);
Ac-(SEQ ID NO: 49) (referred to herein as BCY2294);
Ac-(SEQ ID NO:50) (referred to herein as BCY2295);
Ac-(SEQ ID NO:51) (referred to herein as BCY2299);
Ac-(SEQ ID NO:52) (referred to herein as BCY2302);
Ac-(SEQ ID NO:53) (referred to herein as BCY2304);
A-(SEQ ID NO:54)-A (referred to herein as BCY2305);
A-(SEQ ID NO:54)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2317); and
A-(SEQ ID NO:55)-A (referred to herein as BCY2306);
(where Fl represents fluorescein and Sar represents sarcosine)
A peptide ligand according to embodiment 7, comprising an amino acid sequence selected from:
(Mode 10)
is specific for IL-17E, the loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of 5 amino acids, and
(Chemical 3)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or pharmaceutically acceptable salts thereof; for example:
A-(SEQ ID NO:56)-A (referred to herein as BCY2240); and
A-(SEQ ID NO:57)-A (referred to herein as BCY2441); in particular:
A-(SEQ ID NO:56)-A(BCY2240)
A peptide ligand according to embodiment 7, comprising an amino acid sequence selected from:
(Aspect 11)
is specific for IL-17F, the loop sequence comprises three cysteine residues separated by two loop sequences, both of which consist of six amino acids; and
(Chem. 4)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof; for example:
A-(SEQ ID NO:58)-A (referred to herein as BCY2203); and
A-(SEQ ID NO:58)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2222);
(where Fl represents fluorescein and Sar represents sarcosine)
A peptide ligand according to embodiment 7, comprising an amino acid sequence of:
(Aspect 12)
is specific for IL-17F, said loop sequence comprising three cysteine residues separated by two loop sequences, one of which consists of 2 amino acids and the other of which consists of 7 amino acids, and
(Chem. 5)

(where C _i , C _ii and C _iii represent the first, second and third cysteine residues respectively)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof; for example:
A-(SEQ ID NO:59)-A (referred to herein as BCY2202); and
A-(SEQ ID NO:59)-A-[ _Sar6 ]-K-[Fl] (referred to herein as BCY2217);
(where Fl represents fluorescein and Sar represents sarcosine); in particular:
A-(SEQ ID NO:59)-A(BCY2202)
A peptide ligand according to embodiment 7, comprising an amino acid sequence of:
(Aspect 13)
13. The peptide ligand according to any one of aspects 1-12, wherein said pharmaceutically acceptable salt is selected from the free acid or sodium, potassium, calcium, ammonium salts.
(Aspect 14)
14. The peptide ligand according to any one of embodiments 1-13, wherein said IL-17 is human IL-17.
(Aspect 15)
A drug conjugate comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-14 conjugated to one or more effector and/or functional groups.
(Aspect 16)
A pharmaceutical composition comprising a peptide ligand according to any one of aspects 1-14 or a drug conjugate according to aspect 15 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
(Aspect 17)
A peptide ligand according to any one of aspects 1-14 or a drug conjugate according to aspect 15 for use in the prevention, suppression or treatment of a disease or disorder mediated by IL-17.