JPWO2020106995A5

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Publication number: JPWO2020106995A5
Application number: JP2021528852A
Authority: JP
Publication date: 2022-11-29

Claims

式Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６を有するアミノ酸配列を含むペプチドであって、式中、
Ｘ_１は、Ｍまたはヌルであり、
Ｘ_２は、Ｓ、Ｉ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｌ、またはヌルであり、
Ｘ_３は、Ｒ、Ｋ、またはヌルであり、
Ｘ_４は、正に荷電したアミノ酸、シトルリン、Ｏｒｎ、Ｄ、Ｅ、８－アミノオクタン酸、または４～１２の炭素を有するアミノカルボン酸であり、
Ｘ_５は、Ｍ、ノルロイシン、Ｏｒｎ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、８－アミノオクタン酸、４～１２の炭素を有するアミノカルボン酸、またはヌルであり、
Ｘ_６は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、またはＮ－メチルＡであり、
Ｘ_７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、またはＴｌｅであり、
Ｘ_８は、Ｌ、Ｉ、またはＡであり、
Ｘ_９は、Ｌ、Ｉ、またはＡであり、
Ｘ_１０は、Ｃ、Ｓ、Ａ、Ａｂｕ、Ｃ（ｍｅ）、またはＳ（Ｂｚｌ）であり、
Ｘ_１１は、Ｆ、Ｈ、Ａ、Ｋ、Ｅ、Ｃｈｇ、Ｃｎｇ、またはＯｒｎであり、
Ｘ_１２は、Ｗ、Ｙ、Ａ、またはＦであり、および、
Ｘ_１３は、Ｇ、ＧＡＢＡ、またはヌルである、
ペプチド。
式Ｒ－Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６を有するアミノ酸配列を含むペプチドであって、式中、
Ｒは、ＮＨ_２、アセチル化、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、Ｃ_１－Ｃ_８炭化水素、Ｃ_１－Ｃ_８脂肪酸、またはヌルであり、
Ｘ_１は、Ｍ、Ｇ、βアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはヌルであり、
Ｘ_２は、Ｗ、Ｎ－メチルＷ、Ｒ、Ｙ、Ｆ、シトルリン、またはＫであり、
Ｘ_３は、Ｐ、Ｗ、Ｎ－メチル－Ｗ、Ｎ－エチル－Ｗ、Ｎ－メチルＡ、Ｎ－エチルＡ、Ｌ、Ｐｉｐ、Ａｉｂ、Ｙ、またはＦであり、
Ｘ_４は、Ｅ、Ｑ、Ｎ、またはＤであり、
Ｘ_５は、Ｓ、αメチルＳ、Ｋ、Ｄ、Ｏｒｎ、Ｔ、またはＥであり、
Ｘ_６は、Ｉ、Ｃｈｇ、Ｈ、またはＬであり、
Ｘ_７は、ＬまたはＩであり、
Ｘ_８は、Ｄ、Ｎ、Ｅ、またはＱであり、
Ｘ_９は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、またはＯｒｎであり、
Ｘ_１０は、Ｈまたはメチル－Ｈであり、
Ｘ_１１は、Ｖ、αメチルＶ、Ｃｈｇ、Ｌ、Ｉ、またはノルバリンであり、
Ｘ_１２は、Ｑ、Ａｉｂ、Ｓ、Ｒ、またはＮであり、
Ｘ_１３は、Ｒ、Ｋ、シトルリン、Ｏｒｎ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１４は、Ｖ、Ｉ、Ｌ、またはノルバリンであり、
Ｘ_１５は、Ｗ、Ｙ、またはＦであり、および、
Ｘ_１６は、Ｒ、Ｇ、またはヌルである、
ペプチド。
配列番号：１～配列番号：５００のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のペプチド。
配列番号：１～配列番号：５００のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドはβ－カテニンに結合する、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドはβ－カテニン阻害剤である、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、核へのβ－カテニンの移行の阻害剤である、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、β－カテニンが癌遺伝子、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）、またはクロライドＣ３チャネル（ＣｌＣ－３）への転写因子として作用するのを防ぐ、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、子宮内膜症（ＥＭＳ）細胞の形質転換、浸潤、遊走、線維化、またはそれらの任意の組み合わせを防ぐ、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、β－カテニンがエストロゲン受容体（ＥＳＲ１）に結合するのを防ぐ、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、β－カテニンの膜活性を減少させない、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、β－カテニンＥ－カドヘリン結合を減少させない、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは発癌性転写因子活性を防ぐ、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは、５０ｕＭ未満のＥＣ_５０を有するＷｎｔ経路活性を阻害する、請求項５に記載のペプチド。
前記ペプチドは天然に存在しない、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは環状化ペプチドまたは二環式ペプチドである、請求項１または２のいずれか１つに記載のペプチド。
前記ペプチドはＣｙｓ－Ｃｙｓジスルフィド結合で環状化される、請求項１６に記載のペプチド。
前記ペプチドはアミド結合で環状化される、請求項１６に記載のペプチド。
前記アミド結合は、Ｎ末端とＣ末端との間のヘッド－テールである、請求項１８に記載のペプチド。
前記アミド結合は、Ｎ末端と内部ＣＯＯＨとの間のヘッド－側鎖である、請求項１８に記載のペプチド。
前記アミド結合は、内部ＮＨ_２とＣ末端との間の側鎖－テールである、請求項１８に記載のペプチド。
前記アミド結合は、内部ＮＨ_２と内部ＣＯＯＨとの間の側鎖－側鎖である、請求項１８に記載のペプチド。
前記ペプチドは炭化水素ステープリングを使用して環状化される、請求項１６に記載のペプチド。
前記ペプチドはクリックケミストリーを使用して環状化される、請求項１６に記載のペプチド。
前記ペプチドは少なくとも３つのアミノ酸残基である、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは８１未満のアミノ酸残基である、請求項１または２に記載のペプチド。
前記ペプチドは１以上の非天然アミノ酸を含む、請求項１または２に記載のペプチド。
前記１以上の非天然アミノ酸はＮ－メチルアミノ酸である、請求項２７に記載のペプチド。
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
β－カテニン阻害剤、
β－カテニンへの結合特異性を含むペプチド、
ペプチドを含むβ－カテニン阻害剤、または
配列番号：１－４９０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチド、および
薬学的に許容可能な担体を含む、
医薬組成物。
子宮内膜症を処置するための薬剤の製造における、配列番号：１－４９０のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含むペプチドまたは請求項２９に記載の医薬組成物の使用。
子宮内膜症の処置は子宮内膜症に関連する症状を減少させ、前記症状は、慢性疼痛、中枢性感作、筋膜痛、付属器腫瘤、不妊症、月経困難症、遺伝的素因、月経時以外の骨盤－腹部の痛み、性交疼痛、腸症状（下痢、筋痙攣、便秘）、排便痛（排便困難）、卵巣腫瘤または卵巣腫、疼痛性膀胱症状、および排尿障害からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合する、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドはβ－カテニンを阻害する、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合して、細胞の核へのβ－カテニンの移行を阻害する、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合して、膜結合β－カテニンを維持するか、または増大させる、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合して、β－カテニンが癌遺伝子、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）、またはクロライドＣ３チャネル（ＣｌＣ－３）への転写因子として作用するのを防ぐ、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合して、ＥＭＳ細胞の形質転換、浸潤、遊走、線維化、またはそれらの任意の組み合わせを防ぐ、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合して、β－カテニンがエストロゲン受容体（ＥＳＲ１）に結合するのを防ぐ、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合し、β－カテニンの膜活性は減少しない、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは細胞質β－カテニンに結合し、β－カテニン－Ｅ－カドヘリン結合は減少しない、請求項３２に記載の使用。
前記ペプチドは発癌性転写因子活性を防ぐ、請求項３０に記載の使用。
前記被験体の細胞中の核β－カテニンの量が、少なくとも５％減少する、請求項３２に記載の使用。
核β－カテニンの減少は、治療上有効な量の前記医薬組成物を投与されなかった対照被験体の細胞に対するものである、請求項４２に記載の使用。
核β－カテニンの減少は、前記被験体が疾病を発症する前に得られた被験体の細胞に対するものである、請求項４２に記載の使用。
核β－カテニンの減少は、異なる時点で得られた被験体の細胞に対するものである、請求項４２に記載の使用。
治療上有効な量は約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドまたは前記医薬組成物は静脈内に投与される、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドまたは前記医薬組成物は筋肉内に投与される、請求項３０に記載の使用。
前記ペプチドまたは前記医薬組成物は、骨粗鬆症を処置するための薬物の投与と同時に投与される、請求項３０に記載の使用。
前記骨粗鬆症を処置するための薬物は、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、デノスマブ、カルシトニン、エストロゲン、ラロキシフェン、バゾドキシフェン、テリパラチド、アバロパラチド、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項４９に記載の使用。
前記骨粗鬆症を処置するための薬物はゾレドロン酸である、請求項４９に記載の使用。
時間制御方式でペプチドを放出するように製剤化された配列番号：２１５または３９３のアミノ酸配列を含むペプチドを含む、膣内装置であって、
ここで、前記ペプチドはβ－カテニンに結合し、
ここで、前記ペプチドは、細胞の核へのβ－カテニンの移行を阻害し、
ここで、前記ペプチドは、膜中のＥ－カドヘリンに結合するβ－カテニンを減少させず、および、
ここで、前記ペプチドは、それを必要とする被験体の子宮内膜症病変または子宮内膜症に関連する他の症状の大きさあるいは重症度を減少させる、
膣内装置。