JPWO2020071519A1 - 間葉系幹細胞の動員に基づく疾患治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕
核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、末梢血への間葉系幹細胞の動員に用いるための組成物。
〔2〕
核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、末梢血への間葉系幹細胞の動員による、対象における疾患または病的状態の治療に用いるための組成物。
〔3〕
疾患または病的状態の治療が、炎症抑制治療、免疫調節治療、組織の再生誘導治療、および組織の線維化抑制治療から選択される、〔2〕に記載の組成物。
〔4〕
疾患または病的状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、組織の損傷、虚血もしくは壊死を伴う疾患、および線維性疾患から選択される、〔2〕に記載の組成物。
〔5〕
疾患または病的状態が、炎症性腸疾患および乾癬から選択される、〔2〕に記載の組成物。
〔6〕
核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患および乾癬から選択される疾患の治療に用いるための組成物。
〔7〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、核移行シグナルを含むものである、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔8〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、転写調節に関与する核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔1〕から〔8〕のいずれかに記載の組成物:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
〔10〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の組成物:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。
〔11〕
核タンパク質の断片ペプチドが、以下から選択される断片ペプチドである、〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
〔12〕
以下から選択される核タンパク質の断片ペプチド:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
〔13〕
核移行シグナルを含むものである、〔12〕に記載の断片ペプチド。
〔14〕
以下から選択される核タンパク質の断片ペプチドである、〔12〕または〔13〕に記載の断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。
〔15〕
以下から選択される、〔12〕から〔14〕のいずれかに記載の断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
〔A1〕
核タンパク質またはその断片ペプチドの有効量を対象に投与する工程を含む、末梢血へ間葉系幹細胞を動員する方法。
〔A2〕
核タンパク質またはその断片ペプチドの有効量を対象に投与する工程を含む、末梢血への間葉系幹細胞の動員により、対象における疾患または病的状態を治療する方法。
〔A3〕
疾患または病的状態の治療が、炎症抑制治療、免疫調節治療、組織の再生誘導治療、および組織の線維化抑制治療から選択される、〔A2〕に記載の方法。
〔A4〕
疾患または病的状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、組織の損傷、虚血もしくは壊死を伴う疾患、および線維性疾患から選択される、〔A2〕に記載の方法。
〔A5〕
疾患または病的状態が、炎症性腸疾患および乾癬から選択される、〔A2〕に記載の方法。
〔A6〕
核タンパク質またはその断片ペプチドの有効量を対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患および乾癬から選択される対象における疾患を治療する方法。
〔A7〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、核移行シグナルを含むものである、〔A1〕から〔A6〕のいずれかに記載の方法。
〔A8〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、転写調節に関与する核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔A1〕から〔A7〕のいずれかに記載の方法。
〔A9〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔A1〕から〔A8〕のいずれかに記載の方法:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
〔A10〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔A1〕から〔A9〕のいずれかに記載の方法:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。
〔A11〕
核タンパク質の断片ペプチドが、以下から選択される断片ペプチドである、〔A1〕から〔A10〕のいずれかに記載の方法:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
〔B1〕
末梢血への間葉系幹細胞の動員に用いるための、核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B2〕
末梢血への間葉系幹細胞の動員による、対象における疾患または病的状態の治療に用いるための、核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B3〕
疾患または病的状態の治療が、炎症抑制治療、免疫調節治療、組織の再生誘導治療、および組織の線維化抑制治療から選択される、〔B2〕に記載の核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B4〕
疾患または病的状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、組織の損傷、虚血もしくは壊死を伴う疾患、および線維性疾患から選択される、〔B2〕に記載の核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B5〕
疾患または病的状態が、炎症性腸疾患および乾癬から選択される、〔B2〕に記載の核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B6〕
炎症性腸疾患および乾癬から選択される疾患の治療に用いるための、核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B7〕
核移行シグナルを含むものである、〔B1〕から〔B6〕のいずれかに記載の核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B8〕
転写調節に関与する核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔B1〕から〔B7〕のいずれかに記載の核タンパク質またはその断片ペプチド。
〔B9〕
以下から選択される、〔B1〕から〔B8〕のいずれかに記載の核タンパク質またはその断片ペプチド:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
〔B10〕
以下から選択される、〔B1〕から〔B9〕のいずれかに記載の核タンパク質またはその断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。
〔B11〕
以下から選択される、〔B1〕から〔B10〕のいずれかに記載の核タンパク質またはその断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
〔C1〕
末梢血への間葉系幹細胞の動員のための医薬または試薬の製造における、核タンパク質またはその断片ペプチドの使用。
〔C2〕
末梢血への間葉系幹細胞の動員による、対象における疾患または病的状態の治療のための医薬の製造における、核タンパク質またはその断片ペプチドの使用。
〔C3〕
疾患または病的状態の治療が、炎症抑制治療、免疫調節治療、組織の再生誘導治療、および組織の線維化抑制治療から選択される、〔C2〕に記載の使用。
〔C4〕
疾患または病的状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、組織の損傷、虚血もしくは壊死を伴う疾患、および線維性疾患から選択される、〔C2〕に記載の使用。
〔C5〕
疾患または病的状態が、炎症性腸疾患および乾癬から選択される、〔C2〕に記載の使用。
〔C6〕
炎症性腸疾患および乾癬から選択される疾患の治療のための医薬の製造における、核タンパク質またはその断片ペプチドの使用。
〔C7〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、核移行シグナルを含むものである、〔C1〕から〔C6〕のいずれかに記載の使用。
〔C8〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、転写調節に関与する核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔C1〕から〔C7〕のいずれかに記載の使用。
〔C9〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔C1〕から〔C8〕のいずれかに記載の使用:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
〔C10〕
核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、〔C1〕から〔C9〕のいずれかに記載の使用:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。
〔C11〕
核タンパク質の断片ペプチドが、以下から選択される断片ペプチドである、〔C1〕から〔C10〕のいずれかに記載の使用:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
1) High mobility group box 1(HMGB1)タンパク質;
2) High mobility group box 2(HMGB2)タンパク質;
3) High mobility group box 3(HMGB3)タンパク質;
4) S100 calcium-binding protein A8(S100A8)タンパク質;
5) S100 calcium-binding protein A9(S100A9)タンパク質;および
6) Interleukin-1(IL-1)ファミリーのサイトカイン。一つの態様において、本願の核タンパク質は、間葉系幹細胞を末梢血中に動員する活性を有するタンパク質である。
1. BTF3タンパク質(Basic transcription factor 3);
2. SUPT16Hタンパク質(Suppressor of Ty 16 Homolog; またはFacilitates chromatin transcription complex subunit SPT16);
3. YBX1タンパク質(Y-Box binding protein 1; またはNuclease-sensitive element-binding protein 1);
4. NPM1タンパク質(Nucleophosmin 1);
5. PA2G4タンパク質(Proliferation-associated protein 2G4);
6. PFDN5タンパク質(Prefoldin subunit 5);
7. PSMC3タンパク質(Proteasome (Prosome, Macropain) 26S subunit, ATPase 3; または26S proteasome regulatory subunit 6A);
8. HNRNPKタンパク質(Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K);および
9. 1から8より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。
(I)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(II)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列からなる、核タンパク質;
(III)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(IV)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなる、核タンパク質;
(V)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(VI)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、核タンパク質;
(VII)配列番号:57から90より選択される塩基配列からなるDNAによりコードされる、核タンパク質;および
(VIII)配列番号:57から90より選択される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAによりコードされる、核タンパク質。
(i)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(ii)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(iii)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(iv)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(v)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(vi)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(vii)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(viii)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(ix)配列番号:91から112より選択される塩基配列からなるDNAによりコードされる、核タンパク質の断片ペプチド;および
(x)配列番号:91から112より選択される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAによりコードされる、核タンパク質の断片ペプチド。
(1)配列番号:1から2より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:35に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(2)配列番号:3に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:36に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(3)配列番号:4に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:37から39より選択されるアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(4)配列番号:5から7より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:40から41より選択されるアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(5)配列番号:8に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(6)配列番号:9に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(7)配列番号:10に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:44に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(8)配列番号:11から16より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:45に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(9)配列番号:17から18より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:46に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(10)配列番号:19に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(11)配列番号:20に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:48から50より選択されるアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(12)配列番号:21、23および24より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:51に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(13)配列番号:21から26より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:52に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(14)配列番号:27に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:53に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(15)配列番号:28から29より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:54に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;
(16)配列番号:30に記載のアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:55に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド;および
(17)配列番号:31から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる断片ペプチドであって、配列番号:56に記載のアミノ酸配列を含む断片ペプチド。
核タンパク質の断片ペプチドによる間葉系幹細胞の動員
i)ペプチドの製造
以下の表に示す核タンパク質の断片ペプチドを、固相法により化学的に合成した(得られたペプチドは、いずれもトリフルオロ酢酸(TFA)塩の形態である)。
C57BL/6Jマウス(8週齢、雄、体重25g)を用意し、前出の表に記載のペプチドNP-1〜11を投与する群と対照群に分けた。ペプチドの投与は、生理食塩水を溶媒として1μg/μLの濃度に調整した各ペプチドの溶液を100μL/匹の量(ペプチドの投与量としては4mg/kg)で尾静脈に注入することにより行った。対照群には、生理食塩水を100μL/匹の量で尾静脈に注入した。
生理食塩水またはペプチドNP-1〜11の投与から一定時間後(NP-1〜6および8は14時間後、NP-7、10および11は16時間後、NP-9は24時間後)に、全身麻酔下で心臓から末梢血を約800-1000μL採取した(ヘパリンを含有する1 mLシリンジを使用)。赤血球を除去するため、採取した血液と等量のHetasep(STEMCELL Technologies社、Cat No. ST-07906)を加え、100Gで2分間遠心し、室温で15分間インキュベートした後、上清を回収した。当該上清を、末梢血中の有核細胞を含むサンプルとして次の実験に供した。
上記の手順によって得た上清(末梢血由来細胞含有サンプル)を、コラーゲンIでコートされた6ウェルプレート(Corning社、Cat No. 356400)に播種し、MesenCult Expansion Kit(STEMCELL Technologies社、Cat No. ST-05513)を利用して当該キットのマニュアル通りに調製したExpansion Mediumに1% L-glutamine(ナカライテスク社)、10μM ROCK inhibitor(Y27632、Tocris Bioscience社)および 1% ペニシリン/ストレプトマイシン(ナカライテスク社)を含有させた培地(数値はいずれも終濃度)を用いて、37℃、5%CO2、5%O2の条件下で10日間培養した。培養期間中は1週間に2回、培地を新鮮なものに交換した。培養10日目に、Differential Quik Stain Kit(シスメックス株式会社、Cat No. 16920)を用いてプレート上の細胞を染色し、50個以上の細胞を含むコロニーの数をカウントした。
ペプチドNP-1〜11のいずれを投与したマウスにおいても、生理食塩水を投与したマウスと比較して、末梢血由来細胞の培養によってプレート上に得られるコロニーの数が多かった(図1〜4)。
炎症性腸疾患に対する核タンパク質由来ペプチドの有効性
i)薬剤
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)(分子量5,000〜6,000、ナカライテスク社製、カタログ番号10930-94)を水に溶解し、2.5%(w/v)のDSS水溶液を調製した。また、実施例1に記載のペプチドNP-1〜4(いずれもTFA塩)を被験物質として用いた。
C57BL/6Jマウス(8週齢、オス、体重約20g)に精製水(RO水)に代えて2.5%DSS水溶液を自由飲水させることにより、大腸炎を誘発した(DSS水溶液の飲水は10日間継続した)。
上記の通り作成したIBDモデルマウスをペプチド投与群(NP-1〜4、各n=3)および対照群(n=3)に分けた。各ペプチドの投与は、DSS水溶液の飲水開始後1、3、5および7日目に、生理食塩水を溶媒として0.5mg/mLの濃度に調整したペプチド溶液を200μL/匹の量(ペプチドの投与量としては5mg/kg)で尾静脈に注入することにより行った。対照群には、DSS水溶液の飲水開始後1、3、5および7日目に、生理食塩水を200μL/匹の量で尾静脈に注入した。
DSS水溶液の飲水開始から10日間、毎日、マウスの体重を測定した。
試験期間中におけるマウスの体重変化を図5〜8に示す(対照群について「Saline」、ペプチドNP-1〜4投与群について「NP-1」、「NP-2」、「NP-3」および「NP-4」参照)。対照群の体重は日数経過に伴って減少し、DSS水溶液の飲水開始後10日目ではDSS飲水開始前に比較して約87%となった。これに対し、ペプチドNP-1〜4投与群ではいずれも、対照群と比較して体重減少が抑制されており、DSS水溶液の飲水開始後10日目の体重は対照群より顕著に大きかった。
乾癬に対する核タンパク質由来ペプチドの有効性
i)薬剤
イミキモドによる乾癬誘発のために、5%イミキモド含有クリーム(ベセルナクリーム5%、持田製薬株式会社製)を用いた。なお、本願実施例に対応する図面においてはイミキモドをIMQと表記する。また、実施例1に記載のペプチドNP-3(TFA塩)を被験物質として用いた。
C57BL/6マウス(7週齢、メス、体重約20g)を用意した。乾癬を誘発するため、5%イミキモド含有クリームを当該マウスの耳介皮膚に25mg/片耳/日の量(イミキモドとして1.25mg/片耳/日)で1日1回、7日間塗布した。また、イミキモドの塗布を行わなかったマウス(以下、「正常マウス」と称する)を比較対象として用いた。
上記の通り作成した乾癬モデルマウスをペプチド投与群(n=4)および対照群(n=4)に分けた。被験物質の投与は、イミキモド塗布開始1日目(Day 1)から7日間、生理食塩水を溶媒として1μg/μLの濃度に調整したNP-3ペプチドの溶液を100μL/日の量(ペプチドの投与量としては5mg/kg/日)で尾静脈に注入することにより行った。対照群には、イミキモド塗布開始1日目から7日間、生理食塩水を100μL/日の量で尾静脈に注入した。正常マウス(n=4)には物質の投与を行わなかった。
試験期間中、マイクロメーター(株式会社ミツトヨ製、製品番号CLM1-15QM)を用いてマウスの耳介厚を毎日測定し、イミキモド塗布開始前(Day 0)における耳介厚からの変化量を算出し、当該変化量を指標として皮膚の肥厚の程度を評価した。
試験期間中におけるマウスの耳介厚の変化を図9に示す(正常マウスについて「Non treat」、対照群について「IMQ/saline」、ペプチドNP-3投与群について「IMQ/NP-3」参照)。乾癬モデルマウス(対照群およびペプチドNP-3投与群)の耳介厚は日数経過に伴って増大した。ペプチドNP-3投与群では、対照群と比較して耳介厚の増大が抑制されていた。
Claims (15)
- 核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、末梢血への間葉系幹細胞の動員に用いるための組成物。
- 核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、末梢血への間葉系幹細胞の動員による、対象における疾患または病的状態の治療に用いるための組成物。
- 疾患または病的状態の治療が、炎症抑制治療、免疫調節治療、組織の再生誘導治療、および組織の線維化抑制治療から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 疾患または病的状態が、炎症性疾患、自己免疫疾患、組織の損傷、虚血もしくは壊死を伴う疾患、および線維性疾患から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 疾患または病的状態が、炎症性腸疾患および乾癬から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 核タンパク質またはその断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患および乾癬から選択される疾患の治療に用いるための組成物。
- 核タンパク質またはその断片ペプチドが、核移行シグナルを含むものである、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 核タンパク質またはその断片ペプチドが、転写調節に関与する核タンパク質またはその断片ペプチドである、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、請求項1から8のいずれかに記載の組成物:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。 - 核タンパク質またはその断片ペプチドが、以下から選択される核タンパク質またはその断片ペプチドである、請求項1から9のいずれかに記載の組成物:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。 - 核タンパク質の断片ペプチドが、以下から選択される断片ペプチドである、請求項1から10のいずれかに記載の組成物:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。 - 以下から選択される核タンパク質の断片ペプチド:
(1)BTF3タンパク質;
(2)SUPT16Hタンパク質;
(3)YBX1タンパク質;
(4)NPM1タンパク質;
(5)PA2G4タンパク質;
(6)PFDN5タンパク質;
(7)PSMC3タンパク質;
(8)HNRNPKタンパク質;および
(9)(1)から(8)より選択されるタンパク質と機能的に同等な核タンパク質。 - 核移行シグナルを含むものである、請求項12に記載の断片ペプチド。
- 以下から選択される核タンパク質の断片ペプチドである、請求項12または13に記載の断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質;
(b)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質;および
(c)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質。 - 以下から選択される、請求項12から14のいずれかに記載の断片ペプチド:
(a)配列番号:1から34より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(b)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;
(c)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列の一部からなる、核タンパク質の断片ペプチド;
(d)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド;および
(e)配列番号:35から56より選択されるアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、核タンパク質の断片ペプチド。
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