JPWO2020067498A1 - 前立腺癌の診断のためのデータ取得方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、内分泌療法の問題点として、長期間の治療によって、内分泌療法で用いられる薬剤に対して抵抗性を有するようになり、内分泌療法による治療効果が低減することがある。このように内分泌療法に対しての抵抗性を有するようになった結果、再び前立腺癌の症状が悪化した前立腺癌を去勢抵抗性前立腺癌という。
ここで、完全長のAR遺伝子(AR−FL)は、8つのエクソンを有する構造である。一方で、そのバリアントであるAR−V7は、エクソン1〜3及び潜在性エクソンであるCE3しか有さず、リガンド結合部位を有さない構造である。そのため、リガンド非依存性に転写因子として活性を有することができるのである。すなわち、AR−V7の発現量を低下させることが去勢抵抗性前立腺癌の治療につながると考えられている。
上記のようなハイリスク前立腺癌に対して、内分泌療法(ADT)群、またはADT+アビラテロン及びプレドニゾン併用投与群の2群間でその全生存率を比較したLATITUDE試験(国際共同第III相試験)では、ADT+アビラテロン及びプレドニゾン併用投与群で有意に全生存率が改善することが明らかになっている。
ここで、アビラテロンは、シトクロムP450 17A1の阻害剤であり、腎臓及び腫瘍内のアンドロゲンを枯渇させることでARシグナルを傷害する薬剤である。
また、エンザルミドはARシグナル阻害剤であり、ARのリガンド結合ドメインに結合することで、テストステロン等のARリガンドと競合することで、ARシグナルを阻害する。そのため、エンザルミドは、去勢抵抗性前立腺癌の適応薬剤として使用されている。
AR−V7を発現しているか否かは、画像診断でも病理組織診断でもその判定方法が確立されておらず、アビラテロンやエンザルタミドの治療効果を予測する方法もこれまでに確立されていなかった。
また、マウスモデルにおいて、SF3B2を高発現する前立腺癌細胞で形成した腫瘍は増殖が亢進することを見出した。
そのため、前立腺癌組織におけるSF3B2の遺伝子発現を調べることにより、腫瘍の悪性度の判定が可能になる。
以上の知見に基づき、SF3B2遺伝子を用いた前立腺癌の診断のためのデータ取得方法の発明を完成させた。
[1]SF3B2遺伝子の発現量を測定する工程を含む、前立腺癌の診断のためのデータ取得方法。
[2]SF3B2遺伝子が、配列番号1の塩基配列を有するDNA又は配列番号1に記載する塩基配列の相補配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAで表される、[1]に記載の方法。
[3]前立腺癌の診断が前立腺癌の予後診断である、[1]又は[2]に記載の方法。
[4]前立腺癌の予後診断が、去勢抵抗性の診断である、[3]に記載の方法。
[5]SF3B2遺伝子の発現量を測定し得る試薬を含む、前立腺癌診断用キット。
ここで、TNM分類とは、悪性腫瘍の病期分類に用いられる指標の1つであり、T因子(原発腫瘍の大きさと浸潤度の程度)、N因子(リンパ節転移の有無及び程度)、及びM因子(遠隔転移の有無及び程度)の3つの因子を評価することによる分類である。
また本発明において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌を包含する。去勢抵抗性前立腺癌とは、前立腺癌の内分泌療法によって一度は抑制されていた前立腺癌による症状が、長期間にわたる内分泌療法によって、内分泌療法薬に対して抵抗性を有するようになった結果、病態が再び悪化するようになった前立腺癌のことである。
SF3B2遺伝子は、配列番号1に記載する塩基配列を有する遺伝子が例示される。また、SF3B2遺伝子には、AR−V7の発現を亢進させる機能を有するSF3B2タンパク質をコードする限り、配列番号1に記載する塩基配列の相補配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAが含まれる。ここで、ストリンジェントな条件としては、例えば、0.1×SDS、0.1×SSC、68℃の条件で洗浄する条件が挙げられる。SF3B2は、AR−FLのpre−mRNA配列に比べてAR−V7のpre−mRNA配列に、より結合しやすく、さらにAR−V7の潜在性エクソンであるCE3領域に直接結合するタンパク質である。
SF3B2遺伝子の発現量は、例えばRT−PCR法、定量PCR法、マイクロアレイ法、ノーザンブロット法、分光光度法、蛍光光度法により測定することができ、またSF3B2タンパク質の発現量を、例えばフローサイトメトリ、ウェスタンブロット、ELISAにより測定することができる。
SF3B2遺伝子のコード領域の塩基配列としては、配列番号1の配列が例示され、この配列等を利用して遺伝子発現解析用のプライマーやプローブ等を設計又は取得することができる。前記塩基配列は、配列番号1の塩基配列と90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の同一性を有するものであってよい。また、前記プライマーやプローブ等は、前記塩基配列と特異的に結合できる限り、前記塩基配列の相補配列と90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の同一性を有するものであってよい。
また、タンパク質発現量を測定するために使用する抗体は、市販の抗体を用いることもできるし、配列番号2で表されるSF3B2タンパク質のアミノ酸配列の一部を抗原として作成した抗体を用いることもできる。前記アミノ酸配列は、AR−V7の発現を亢進させる機能を有するSF3B2タンパク質である限り、配列番号2のアミノ酸配列と90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の同一性を有するものであってよい。また、前記抗体等は、前記アミノ酸配列と特異的に結合できる限り、前記アミノ酸配列の相補配列と90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上の同一性を有するものであってよい。
また、他の遺伝子の発現量等と組み合わせて、診断基準を策定することもでき、その結果をもとに、前立腺癌に罹患しているか判定してもよい。
予後とは、一般に、疾患に対する今後の見通しのことである。予後診断において、例えば、前立腺癌が寛解又は改善した場合や、長期の生存期間、長期の無増悪期間である場合、予後が良好であると判断され、一方で例えば、前立腺癌が再発、再燃、又は転移した場合や、短期の生存期間、短期の無増悪期間である場合に、予後が不良であると判断される。
TCGAデータ(The Cancer Genome Atlas Reseach Network,2015)によって、グリソンスコアと前立腺癌におけるSF3B2の遺伝子発現量を調べた(図1)。高いグリソンスコア(8〜10)を有する群は、グリソンスコアが7又は6の群と比較した場合に、SF3B2の遺伝子発現量が有意に高いことが分かった(それぞれP<0.0001、P=0.0069)。各スコアにおける人数は、グリソンスコア6(n=45)、グリソンスコア7(n=247)、グリソンスコア8〜10(n=205)であった。すなわち、グリソンスコアが高い群ほどSF3B2遺伝子発現量が高いこと、つまり、去勢抵抗性を獲得しやすいハイリスク前立腺癌又は去勢抵抗性前立腺癌を有する群はSF3B2の遺伝子発現量が高いことが分かった。
TCGAデータによって、前立腺癌患者の、SF3B2遺伝子の発現量と非再発生存率との関係を調べた(図2)。前立腺癌患者群をSF3B2発現量が高いか低いかにより2群に分けた。Kaplan−Meier曲線を示す。ログランク検定を行ったところ、SF3B2高発現群の方が、SF3B2低発現群と比較して、前立腺癌の非再発生存率が有意に低くなることが分かった(P=0.0042)。SF3B2 High群(n=242)、SF3B2 Low群(n=242)であった。すなわち、SF3B2遺伝子発現が高いことによって、非再発生存率が低いことが分かった。
つまり、SF3B2遺伝子発現を測定することで、再発リスクの高い症例をスクリーニングすることができ、前立腺癌の再発を早期に発見することが可能になる。その結果、前立腺癌の再発に対して早期に治療介入することが可能になるため、再発患者の生存率を高めることができると考えられる。
SF3B2発現量とAR−V7発現量との間の関連性を調べるために、2種類の前立腺癌細胞22Rv1及びLNCaP95において、SF3B2を過剰発現させることで、AR−V7の発現の増減を確認した。前立腺癌細胞におけるSF3B2の過剰発現は、CAGプロモーターを有するベクターにおいて、CAGプロモーターの下流にSF3B2遺伝子を挿入したベクターを、前立腺癌細胞にトランスフェクションすることにより行われた。さらにIRESによってpuronycin耐性遺伝子も同時に細胞に発現させた。
ウェスタンブロットの結果を表す図3で示す通り、SF3B2の過剰発現は、2種類の前立腺癌細胞の何れにおいてもAR−V7の発現量を増加させた。一方で、SF3B2の過剰発現は、AR−FL(full length)には影響を及ぼさなかった。
すなわち、アンドロゲン受容体であるAR−V7の発現の有無を画像診断等により直接的に測定できなくても、その代わりにSF3B2の発現量を測定することにより、間接的にAR−V7の発現の有無を推定することが可能になると考えられる。つまり、予めSF3B2が発現していることを確認できれば、AR−V7が発現していると推定できるので、アビラテロンやエンザルタミドといった薬剤による内分泌治療の効果が低いと予測でき、薬剤抵抗性を示す前立腺癌の薬剤投与前スクリーニングが可能となるのである。
Claims (5)
- SF3B2遺伝子の発現量を測定する工程を含む、前立腺癌の診断のためのデータ取得方法。
- SF3B2遺伝子が、配列番号1の塩基配列を有するDNA又は配列番号1の塩基配列の相補配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAで表される、請求項1に記載の方法。
- 前立腺癌の診断が前立腺癌の予後診断である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前立腺癌の予後診断が、去勢抵抗性の診断である、請求項3に記載の方法。
- SF3B2遺伝子の発現量を測定し得る試薬を含む、前立腺癌診断用キット。
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