JPWO2020021539A5

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Publication number: JPWO2020021539A5
Application number: JP2021502836A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2039-07-22

Claims

筋疾患、障害、またはそれらの症状の治療を必要とするヒト患者において、かかる治療に使用するための医薬組成物であって、前記組成物が、細胞の生存能力を支援することができる薬学的に許容可能な液体培地中、前記患者の体重１キログラムあたり少なくとも１０^５～２×１０^７個のヒト幹細胞を含み、前記ヒト幹細胞は、ヒト外因性ミトコンドリアで富化され、前記筋疾患または障害は、ミトコンドリアＤＮＡの病原性突然変異によってまたはミトコンドリアタンパク質をコードする核ＤＮＡの病原性突然変異によって引き起こされるミトコンドリア病または障害ではない、医薬組成物。
前記富化が、百万個の細胞あたり少なくとも０．０４４～最大１７６ミリユニットのＣＳ活性のミトコンドリアの用量を前記幹細胞に導入することを含むか、または
前記富化が、百万個の細胞あたり０．８８～最大１７．６ミリユニットのＣＳ活性のミトコンドリアの用量と前記幹細胞を接触させることを含む、
請求項１に記載の医薬組成物。
前記ヒト外因性ミトコンドリアが、同系または同種異系である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
前記疾患もしくは障害が、後天性ミトコンドリア機能障害に関連しているか、または
前記疾患もしくは障害が、後天性ミトコンドリア機能障害に関連していないか、または
前記疾患もしくは障害が、筋ジストロフィー、筋消耗疾患、心筋症、心筋虚血、炎症性ミオパシー、および中毒性ミオパシーからなる群から選択されるか、または
前記症状が、筋力低下、歩行困難、階段を登ることの困難、筋痙攣、硬直、攣縮、高トリグリセリドレベル、高総コレステロールレベル、および高ＶＬＤＬコレステロールレベルからなる群から選択される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、筋に直接投与されるか、または
前記医薬組成物が、全身投与によって投与される、
請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者の体重１キログラムあたり約１０^６個のミトコンドリア富化ヒト幹細胞を含むか、または
ヒトミトコンドリアで富化された合計約５×１０ ^５～５×１０ ^９個のヒト幹細胞を含む、
請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ミトコンドリア富化ヒト幹細胞が、ミトコンドリア富化前の前記幹細胞における対応するレベルと比較して、
（ｉ）増加したミトコンドリアＤＮＡ含有量、
（ｉｉ）増加したＣＳ活性レベル、
（ｉｉｉ）ＳＤＨＡおよびＣＯＸ１から選択される少なくとも１つのミトコンドリアタンパク質の増加した含有量、
（ｉｖ）増加したＯ_２消費率、
（ｖ）増加したＡＴＰ産生率、または
（ｖｉ）それらの任意の組み合わせ
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト幹細胞が、前記外因性ミトコンドリアで富化される前の前記患者から得られるかまたは由来する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト幹細胞が、前記外因性ミトコンドリアで富化される前の前記患者とは異なるドナーから得られるかまたは由来する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ドナーが、少なくとも部分的に前記患者とＨＬＡ適合するか、または
前記治療が、前記患者と前記ミトコンドリア富化ヒト幹細胞との間の有害な免疫原性反応、例えば移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）など、を防止、遅延、最小化、もしくは無効化する薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、
請求項９に記載の医薬組成物。
前記ヒト幹細胞が、造血幹細胞であるか、または
前記ヒト幹細胞が、間葉系幹細胞であるか、または
前記ヒト幹細胞が、多能性幹細胞（ＰＳＣ）もしくは人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であるか、または
前記ヒト幹細胞が、ＣＤ３４ ^＋である、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト幹細胞が、ヒト外因性ミトコンドリアを前記ヒト幹細胞に導入する前に、少なくとも１回の凍結－解凍サイクルを受けているか、または
前記ヒト幹細胞が、前記ヒト外因性ミトコンドリアでの富化後に、少なくとも１回の凍結－解凍サイクルを受けている、
請求項２～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト幹細胞が、骨髄、脂肪組織、口腔粘膜、皮膚線維芽細胞、血液、もしくは臍帯血の細胞から単離されるか、由来するか、もしくは得られる、または
前記ヒト外因性ミトコンドリアが、胎盤、培養で成長させた胎盤細胞、もしくは血液細胞から単離されるかもしくは得られる、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト外因性ミトコンドリアが、前記ミトコンドリア富化ヒト幹細胞中の全ミトコンドリアの少なくとも１％を構成するか、または
前記ヒト外因性ミトコンドリアが、前記ミトコンドリア富化ヒト幹細胞中の全ミトコンドリアの少なくとも３％を構成するか、または
前記ヒト外因性ミトコンドリアが、前記ミトコンドリア富化ヒト幹細胞中の全ミトコンドリアの少なくとも１０％を構成する、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
非富化幹細胞、巨核球、赤血球、肥満細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、小リンパ球、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、形質細胞、細網細胞、またはそれらの任意の組み合わせから選択される細胞をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記増加したミトコンドリアＤＮＡ含有量が、内因性および／または外因性ミトコンドリアに由来する、請求項７に記載の医薬組成物。