JPWO2020016302A5 - - Google Patents
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Description
ステップ１１：
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３）（３４５ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した１０Ｌの反応器に入れた。酢酸エチル（７Ｌ、２０体積）及びメタノール（１．４Ｌ、４体積）を加えた。全てが溶解するまで混合物を６５℃に加熱した。溶液をセライトフィルタにより高温ポリッシュろ過した。ろ液中で結晶化が生じた。スラリー状のろ液を反応器に戻し、完全に再溶解するまで６０℃に加熱した。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１０６ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した２Ｌの反応器に入れた。メタノール（０．７Ｌ、１．５体積）及び酢酸エチル（０．７Ｌ、１．５体積）を加え、全てが溶解するまで混合物を５０℃に加熱した。溶液をポリッシュろ過し、フィルタをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、１５０ｍｌ）で洗い流した。得られた溶液を６０℃で１０Ｌの反応器に添加して、透明溶液が得られ、これを１０分間攪拌した。先のバッチからの結晶性材料（７ｇ）を用いて溶液に種を入れた。即座に結晶化が始まった。ヘッドスペースを通る窒素流を用いて、周囲圧力及び７５℃のジャケット温度で、還流温度が７０℃を超えるまで溶媒を蒸留した。５Ｌの留出物を収集し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を反応器に添加して、体積損失を補償した。１０時間かけて反応器をゆっくり１０℃まで冷却し、その温度を４時間維持した。固体をろ過し、酢酸エチル（２Ｌ）を含む反応器によって洗浄した。固体を真空下４０℃で乾燥させた。（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）（４２０ｇ、収率９５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。純度（ＮＭＲ）９７．７％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５８－３．０３（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｓ，７Ｈ），３．３７－３．７２（ｍ，３Ｈ），６．６９－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．８６－８．１６（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４７．７１，－１２０．４５．融点：１８９℃（ＤＳＣ、ピーク）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値６００．２２０４；実測値６００．２１９９（親）
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 式（Ｉ）：
のキシナホ酸塩。
２. 結晶形態である、項１に記載の塩。
３. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項１に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
４. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項２に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
５. 式（Ｉ）の化合物の形態Ａ。
６. １５．０ ° 及び２１．０°及び２２．６ ° （±０．１ ° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
７. 約８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２ ° （±０．１ ° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
８. （ｖｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン遊離塩基をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）キシナホ酸をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｘ）２つの溶液を混合するステップと、
（ｘ）任意選択的に、５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
（ｘｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
（ｘｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を単離するステップと
を含む、項１に記載のキシナホ酸塩の調製方法。
９. 薬剤として使用するための、項１に記載のキシナホ酸塩。
１０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩を前記対象に投与することを含む方法。
１１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１０に記載の方法。
１２. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の形態Ａを前記対象に投与することを含む方法。
１３. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１２に記載の方法。
１４. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１５. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１４に記載の方法。
１６. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
１７. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１６に記載の方法。
１８. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１９. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１８に記載の方法。
２０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
２１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項２０に記載の方法。
２２. 化合物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）：
２３. 化合物１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリド：
２４. ４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）及び１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの調製のための方法であって、
（ｉ）リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアートを蒸留水中にｐＨ４で溶解させるステップと、
（ｉｉ）Ｌ－（＋）－酒石酸を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）からの２つの溶液をエタノールなどの適切な溶媒中で混合して、結晶化を誘導するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物を室温で２０時間攪拌するステップと、
（ｖ）エタノールなどの適切な溶媒をステップ（ｉｖ）の混合物に添加し、冷却後にろ過して、生成物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）を生じさせるステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の生成物を収集し、減圧下で７２時間乾燥させるステップと、
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の生成物を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）の生成物に対してカチオン性イオン交換を実施するステップと、
（ｉｘ）ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物を２ＭのＨＣｌで溶出させ、その溶液を蒸発乾固させ、１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの結晶化を誘導するステップと
を含む方法。
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３）（３４５ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した１０Ｌの反応器に入れた。酢酸エチル（７Ｌ、２０体積）及びメタノール（１．４Ｌ、４体積）を加えた。全てが溶解するまで混合物を６５℃に加熱した。溶液をセライトフィルタにより高温ポリッシュろ過した。ろ液中で結晶化が生じた。スラリー状のろ液を反応器に戻し、完全に再溶解するまで６０℃に加熱した。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１０６ｇ、５６３．８２ｍｍｏｌ）を不活性化した２Ｌの反応器に入れた。メタノール（０．７Ｌ、１．５体積）及び酢酸エチル（０．７Ｌ、１．５体積）を加え、全てが溶解するまで混合物を５０℃に加熱した。溶液をポリッシュろ過し、フィルタをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、１５０ｍｌ）で洗い流した。得られた溶液を６０℃で１０Ｌの反応器に添加して、透明溶液が得られ、これを１０分間攪拌した。先のバッチからの結晶性材料（７ｇ）を用いて溶液に種を入れた。即座に結晶化が始まった。ヘッドスペースを通る窒素流を用いて、周囲圧力及び７５℃のジャケット温度で、還流温度が７０℃を超えるまで溶媒を蒸留した。５Ｌの留出物を収集し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を反応器に添加して、体積損失を補償した。１０時間かけて反応器をゆっくり１０℃まで冷却し、その温度を４時間維持した。固体をろ過し、酢酸エチル（２Ｌ）を含む反応器によって洗浄した。固体を真空下４０℃で乾燥させた。（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドキシナホ酸塩（１４）（４２０ｇ、収率９５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。純度（ＮＭＲ）９７．７％
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ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値６００．２２０４；実測値６００．２１９９（親）
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 式（Ｉ）：
２. 結晶形態である、項１に記載の塩。
３. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項１に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
４. 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と関連して項２に記載のキシナホ酸塩を含む、薬学的に許容可能な組成物。
５. 式（Ｉ）の化合物の形態Ａ。
６. １５．０ ° 及び２１．０°及び２２．６ ° （±０．１ ° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
７. 約８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２ ° （±０．１ ° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、項５に記載の形態Ａ。
８. （ｖｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン遊離塩基をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）キシナホ酸をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｘ）２つの溶液を混合するステップと、
（ｘ）任意選択的に、５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
（ｘｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
（ｘｉｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を単離するステップと
を含む、項１に記載のキシナホ酸塩の調製方法。
９. 薬剤として使用するための、項１に記載のキシナホ酸塩。
１０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩を前記対象に投与することを含む方法。
１１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１０に記載の方法。
１２. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉａ）の形態Ａを前記対象に投与することを含む方法。
１３. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１２に記載の方法。
１４. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１５. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１４に記載の方法。
１６. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
１７. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１６に記載の方法。
１８. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）のキシナホ酸塩。
１９. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項１８に記載の方法。
２０. それを必要としている対象においてＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）の化合物の形態Ａ。
２１. 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、項２０に記載の方法。
２２. 化合物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）：
（ｉ）リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアートを蒸留水中にｐＨ４で溶解させるステップと、
（ｉｉ）Ｌ－（＋）－酒石酸を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）からの２つの溶液をエタノールなどの適切な溶媒中で混合して、結晶化を誘導するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物を室温で２０時間攪拌するステップと、
（ｖ）エタノールなどの適切な溶媒をステップ（ｉｖ）の混合物に添加し、冷却後にろ過して、生成物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）を生じさせるステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の生成物を収集し、減圧下で７２時間乾燥させるステップと、
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の生成物を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）の生成物に対してカチオン性イオン交換を実施するステップと、
（ｉｘ）ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物を２ＭのＨＣｌで溶出させ、その溶液を蒸発乾固させ、１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの結晶化を誘導するステップと
を含む方法。
Claims (13)
- 式（Ｉ）：
- 結晶形態である、請求項１に記載のキシナホ酸塩。
- 結晶形態が１５．０ ° 及び２１．０°及び２２．６ ° （±０．１ ° ）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態Ａである、請求項２に記載のキシナホ酸塩。
- 形態Ａが約８．２、８．９、１１．２、１４．２、１５．０、１５．３、１６．２、１７．５、２１．０、２２．６、２３．０、２３．７、２４．６及び２６．２°（±０．１°）の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載のキシナホ酸塩。
- （ｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン遊離塩基をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｉ）キシナホ酸をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）２つの溶液を混合するステップと、
（ｉｖ）任意選択的に、５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩の種結晶を添加するステップと、
（ｖ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を結晶化させるステップと、
（ｖｉ）５－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンのキシナホ酸塩を単離するステップと
を含む、請求項１に記載のキシナホ酸塩の調製方法。 - 請求項１～４の何れかに記載のキシナホ酸塩を含む、医薬組成物。
- ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項７に記載の医薬組成物。
- ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患を処置するのに使用するための薬剤の製造における、請求項１～４の何れかに記載の式（Ｉａ）のキシナホ酸塩の使用。
- 前記ＪＡＫキナーゼ媒介性疾患が喘息又はＣＯＰＤである、請求項９に記載の使用。
- 化合物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）：
- 化合物１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリド：
- ４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）及び１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの調製のための方法であって、
（ｉ）リチウム３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノアートを蒸留水中にｐＨ４で溶解させるステップと、
（ｉｉ）Ｌ－（＋）－酒石酸を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）からの２つの溶液をエタノールなどの適切な溶媒中で混合して、結晶化を誘導するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物を室温で２０時間攪拌するステップと、
（ｖ）エタノールなどの適切な溶媒をステップ（ｉｖ）の混合物に添加し、冷却後にろ過して、生成物４－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－１－メチルピペラジン－１－イウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノアート水和物（１：１：２）を生じさせるステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の生成物を収集し、減圧下で７２時間乾燥させるステップと、
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の生成物を蒸留水中に溶解させるステップと、
（ｖｉｉｉ）ステップ（ｖｉｉ）の生成物に対してカチオン性イオン交換を実施するステップと、
（ｉｘ）ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物を２ＭのＨＣｌで溶出させ、その溶液を蒸発乾固させ、１－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－メトキシエチル］－４－メチルピペラジン－１，４－ジイウムジクロリドの結晶化を誘導するステップと
を含む方法。
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