JPWO2019220412A5

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Publication number: JPWO2019220412A5
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Publication date: 2022-05-25
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Description

以下の態様を包含し得る。
［１］抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法であって、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーのレベルを決定することと、ここで、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベル及びナチュラルキラー細胞の割合からなる群から選択され、
ｂ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上のインターフェロンＩ（ＩＦＮ－Ｉ）マーカーのレベルを決定することと、ここで、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、１つ又は２つ以上のインターフェロンＩ（ＩＦＮ－Ｉ）誘導性遺伝子の発現レベル及びインターフェロンアルファの発現レベルからなる群から選択され、
ｃ．前記患者からの前記生体サンプル中の前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの平均レベルを計算することと、
ｄ．計算された前記平均レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーについて、個々の患者における前記レベルと比較することと、
ｅ．前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの計算された前記平均レベルと比較して、個々の患者が、より高いレベル又はより低いレベルを有するかを判定することと、
ｆ．より高いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより高いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、より高いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより低いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、並びにより低いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより低いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、からなる群から前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｇ．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含む方法。
［２］前記肯定的な応答が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目における、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアにおけるベースラインからの４以上の減少（ＳＲＩ－４応答）によって決定される、疾患活動性の有意な改善、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目までの、１以上の新しいブリティッシュ島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）Ａドメインスコア又は２以上の新しいＢＩＬＡＧＢドメインスコアとして定義される、新しいＢＩＬＡＧフレアのリスクの統計的に有意な減少、皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）スコアにおけるベースラインからの５０％の改善を有する患者の割合の統計的に有意な増加、及び前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目までの、ベースライン関節疾患活動性からの５０％の改善によって決定される、疾患活動性の統計的に有意な改善、からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［３］前記肯定的な応答が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目における、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアにおけるベースラインからの４以上の減少（ＳＲＩ－４応答）によって決定される、疾患活動性の有意な改善を含む、上記［２］に記載の方法。
［４］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択され、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＢＳＴ２、ＣＡＲＤ１７、ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＦＢＸＯ３９、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＡＰ３、ＬＯＣ１００１３３６６９、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＯＴＯＦ、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＴＩＭＭ１０、ＵＳＰ１８、ＩＳＧ１５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＺＢＰ１からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［５］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１からなる群から選択され、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＢＳＴ２、ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＩＳＧ１５、ＬＡＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＩＭＭ１０、ＵＳＰ１８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［６］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１を含み、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＩＦＩＴ３及びＲＳＡＤ２を含む、上記［１］に記載の方法。
［７］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの前記レベルが、前記生体サンプル中のＲＮＡ転写物を定量化するか、又は前記生体サンプル中のタンパク質発現レベルを定量化することによって決定される、上記［１］に記載の方法。
［８］前記生体サンプルが、皮膚生検、腎臓生検、全血、血清、及び尿からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［９］前記生体サンプルが、全血である、上記［８］に記載の方法。
［１０］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、ナチュラルキラー細胞の前記割合を含む、上記［１］に記載の方法。
［１１］１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記発現レベルを含む、上記［１］に記載の方法。
［１２］前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記インターフェロンアルファの前記発現レベルを含む、上記［１］に記載の方法。
［１３］前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子の前記発現レベルを含む、上記［１］に記載の方法。
［１４］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、ナチュラルキラー細胞の割合を含み、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記インターフェロンアルファの前記発現レベルを含む、上記［１］に記載の方法。
［１５］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記［１］に記載の方法。
［１６］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記［１］に記載の方法。
［１７］前記患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体及びＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することによって治療される、上記［１］に記載の方法。
［１８］前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、抗ＩＦＮアルファ抗体、抗ＩＦＮ－Ｉ受容体抗体、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７、８、及び９の阻害剤、形質細胞様樹状細胞機能を枯渇させるか又は阻害する薬剤、並びにヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）を阻害する薬剤からなる群から選択される、上記［１７］に記載の方法。
［１９］前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、抗ＩＦＮアルファ抗体シファリムマブ、抗ＩＦＮアルファ抗体ＪＮＪ－５５９２０８３９（ＣＮＴＯ６３５８）、及び抗ＩＦＮ－Ｉ受容体抗体アニフロルマブからなる群から選択される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］前記抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、又は前記抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量として投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される、上記［１］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］前記初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇであり、前記ＳＣ用量が、９０ｍｇである、上記［２０］に記載の方法。
［２２］前記初回ＩＶ用量が、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が８５ｋｇ超の患者に対しては５２０ｍｇである、上記［２１］に記載の方法。
［２３］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いという前記予測が、式：

のロジスティック回帰モデルで決定され、式中、Ｎは、モデルを学習するために使用される患者の数であり、ｘ _ｉは、患者ｉの中心の遺伝子発現データのベクトルであり、ｙ _ｉは、患者ｉ（応答者／非応答者）の応答結果であり、λは、全ペナルティ重みを制御し、αは、弾性－正味ペナルティ重みを制御し、ラッソ（α＝１）：リッジ（α＝０）を形成し、α、λは、最良のトレーニング精度に基づいてグリッドサーチを使用して最適化され、
βｏ、βパラメータが決定された後、応答確率が、式：

によって決定され、応答予測が、式：

を使用して、０．５の閾値で決定される、上記［１］～［９］のいずれかに記載の方法。
［２４］抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法であって、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベルを決定することと、
ｂ．前記患者からの前記生体サンプル中の前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の平均発現レベルを計算することと、
ｃ．計算された前記平均発現レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、個々の患者における前記発現レベルと比較することと、
ｄ．前記個々の患者が、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記平均発現レベルと比較して、より高い発現レベル又はより低い発現レベルを有するかを判定することと、
ｅ．より高い発現レベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子を有する個々の患者からなる群から、前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｆ．前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含む方法。
［２５］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択される、上記［２４］に記載の方法。
［２６］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１からなる群から選択される、上記［２５］に記載の方法。
［２７］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記［２４］に記載の方法。
［２８］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記［２４］に記載の方法。
［２９］抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法であって、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベルを決定することと、
ｂ．個々の患者における前記発現レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における平均発現レベルと比較することと、
ｃ．前記個々の患者が、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における前記平均発現レベルと比較してより低い発現レベルを有するかを判定することと、
ｄ．前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における前記平均発現レベルと比較してより低い発現レベルを有しない前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｅ．前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含む方法。
［３０］前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］健康対照における前記平均発現レベルと比較して、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記より低い発現レベルが、前記健康対照の中央値よりも低い細胞傷害性シグネチャスコア０．４である、上記［２９］に記載の方法。
［３２］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記［３１］に記載の方法。
［３３］前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１．Ｆのアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記［３１］に記載の方法。

Claims

抗インターロイキン－１２／インターロイキン－２３ｐ４０抗体（抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体）による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法で用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
前記方法は、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーのレベルを決定することと、ここで、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベル及びナチュラルキラー細胞の割合からなる群から選択され、
ｂ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上のインターフェロンＩ（ＩＦＮ－Ｉ）マーカーのレベルを決定することと、ここで、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、１つ又は２つ以上のインターフェロンＩ（ＩＦＮ－Ｉ）誘導性遺伝子の発現レベル及びインターフェロンアルファの発現レベルからなる群から選択され、
ｃ．前記患者からの前記生体サンプル中の前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの平均レベルを計算することと、
ｄ．計算された前記平均レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーについて、個々の患者における前記レベルと比較することと、
ｅ．前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの計算された前記平均レベルと比較して、個々の患者が、より高いレベル又はより低いレベルを有するかを判定することと、
ｆ．より高いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより高いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、より高いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより低いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、並びにより低いレベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及びより低いレベルの前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーを有する個々の患者、からなる群から前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｇ．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含み、
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択され、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＢＳＴ２、ＣＡＲＤ１７、ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＦＢＸＯ３９、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＡＰ３、ＬＯＣ１００１３３６６９、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＯＴＯＦ、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＴＩＭＭ１０、ＵＳＰ１８、ＩＳＧ１５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＺＢＰ１からなる群から選択される、医薬組成物。
前記肯定的な応答が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目における、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアにおけるベースラインからの４以上の減少（ＳＬＥ応答者指標－４（ＳＲＩ－４）応答）によって決定される、疾患活動性の有意な改善、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目までの、１以上の新しいブリティッシュ島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）Ａドメインスコア又は２以上の新しいＢＩＬＡＧＢドメインスコアとして定義される、新しいＢＩＬＡＧフレアのリスクの統計的に有意な減少、皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）スコアにおけるベースラインからの５０％の改善を有する患者の割合の統計的に有意な増加、及び前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目までの、ベースライン関節疾患活動性からの５０％の改善によって決定される、疾患活動性の統計的に有意な改善、からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記肯定的な応答が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療の２４週目における、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアにおけるベースラインからの４以上の減少（ＳＲＩ－４応答）によって決定される、疾患活動性の有意な改善を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１からなる群から選択され、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＢＳＴ２、ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＩＳＧ１５、ＬＡＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＩＭＭ１０、ＵＳＰ１８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１を含み、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＩＦＩＴ３及びＲＳＡＤ２を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカー及び前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーの前記レベルが、前記生体サンプル中のＲＮＡ転写物を定量化するか、又は前記生体サンプル中のタンパク質発現レベルを定量化することによって決定される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記生体サンプルが、皮膚生検、腎臓生検、全血、血清、及び尿からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記生体サンプルが、全血である、請求項７に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、ナチュラルキラー細胞の前記割合を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記発現レベルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記インターフェロンアルファの前記発現レベルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子の前記発現レベルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞マーカーが、ナチュラルキラー細胞の割合を含み、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉマーカーが、前記インターフェロンアルファの前記発現レベルを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体及びＩＦＮ－Ｉ阻害剤を投与することによって治療される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、抗ＩＦＮアルファ抗体、抗ＩＦＮ－Ｉ受容体抗体、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７、８、及び９の阻害剤、形質細胞様樹状細胞機能を枯渇させるか又は阻害する薬剤、並びにヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）を阻害する薬剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記ＩＦＮ－Ｉ阻害剤が、抗ＩＦＮアルファ抗体シファリムマブ、抗ＩＦＮアルファ抗体ＪＮＪ－５５９２０８３９（ＣＮＴＯ６３５８）、及び抗ＩＦＮ－Ｉ受容体抗体アニフロルマブからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、又は前記抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量として投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される、請求項１～１８のいずれかに記載の医薬組成物。
前記初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇであり、前記ＳＣ用量が、９０ｍｇである、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記初回ＩＶ用量が、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が８５ｋｇ超の患者に対しては５２０ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法で用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
前記方法は、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子又は１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子の発現レベルを決定することと、ここで、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択され、前記１つ又は２つ以上のＩＦＮ－Ｉ誘導性遺伝子が、ＢＳＴ２、ＣＡＲＤ１７、ＣＭＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＤＸ６０、ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＦＢＸＯ３９、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＲＦ７、ＬＡＰ３、ＬＯＣ１００１３３６６９、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＯＴＯＦ、ＰＬＳＣＲ１、ＲＳＡＤ２、ＲＴＰ４、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＰＡＴＳ２Ｌ、ＴＩＭＭ１０、ＵＳＰ１８、ＩＳＧ１５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＺＢＰ１からなる群から選択され、
ｂ．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される個々の患者を選択することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いという前記予測が、式：

のロジスティック回帰モデルで決定され、式中、Ｎは、モデルを学習するために使用される患者の数であり、ｘ_ｉは、患者ｉの中心の遺伝子発現データのベクトルであり、ｙ_ｉは、患者ｉ（応答者／非応答者）の応答結果であり、λは、全ペナルティ重みを制御し、αは、弾性－正味ペナルティ重みを制御し、ラッソ（α＝１）：リッジ（α＝０）を形成し、α、λは、最良のトレーニング精度に基づいてグリッドサーチを使用して最適化され、
βｏ、βパラメータが決定された後、応答確率が、式：

によって決定され、応答予測が、式：

を使用して、０．５の閾値で決定され、
ｃ．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含む、
医薬組成物。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法で用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
前記方法は、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベルを決定することと、
ｂ．前記患者からの前記生体サンプル中の前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の平均発現レベルを計算することと、
ｃ．計算された前記平均発現レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、個々の患者における前記発現レベルと比較することと、
ｄ．前記個々の患者が、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記平均発現レベルと比較して、より高い発現レベル又はより低い発現レベルを有するかを判定することと、
ｅ．より高い発現レベルの前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子を有する個々の患者からなる群から、前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｆ．前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含み、ここで、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択される、医薬組成物。
前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＮＫＧ７、及びＰＲＦ１からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測される、活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を選択及び治療するための方法で用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含み、
前記方法は、
ａ．前記患者からの生体サンプル中の１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の発現レベルを決定することと、
ｂ．個々の患者における前記発現レベルを、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における平均発現レベルと比較することと、
ｃ．前記個々の患者が、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における前記平均発現レベルと比較してより低い発現レベルを有するかを判定することと、
ｄ．前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子について、健康対照における前記平均発現レベルと比較してより低い発現レベルを有しない前記個々の患者を選択することと、ここで、選択された前記患者が、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体による前記治療に対して肯定的な応答を有する可能性が高いと予測され、
ｅ．前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を投与することによって選択された前記患者を治療することと、ここで、前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
を含み、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子が、ＦＣＲＬ６、ＦＧＦＢＰ２、ＧＮＬＹ、ＧＰＲ５６、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＫ、ＸＲＲＡ１、ＧＳＴＭ４、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＧ１、ＬＯＣ３８７８９５、ＭＹＢＬ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＴＡＲＰ、ＴＲＧＣ２、ＣＸＣＲ３、ＧＺＭＡ、及びＴＲＧＶ２からなる群から選択される、医薬組成物。
健康対照における前記平均発現レベルと比較して、前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の前記より低い発現レベルが、前記健康対照の中央値よりも低い前記１つ又は２つ以上の細胞傷害性細胞関連転写遺伝子の遺伝子セット変動分析（ＧＳＶＡ）濃縮スコア（ＥＳ）０．４である、請求項２７に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。