JP5291718B2 - 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 - Google Patents
関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5291718B2 JP5291718B2 JP2010531910A JP2010531910A JP5291718B2 JP 5291718 B2 JP5291718 B2 JP 5291718B2 JP 2010531910 A JP2010531910 A JP 2010531910A JP 2010531910 A JP2010531910 A JP 2010531910A JP 5291718 B2 JP5291718 B2 JP 5291718B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adamts5
- rheumatoid arthritis
- tnfα antibody
- infliximab
- efficacy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Description
本発明は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置に関する。
近年、関節リウマチ寛解目的にＴＮＦα（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α）を標的にした生物学的製剤が使用されるようになり、その有効性が認められるようになってきた。インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））は、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体から成るＴＮＦαをターゲットとする生物学的製剤で、関節リウマチの活動性を抑えることがＤＡＳ（Ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）２８と呼ばれる臨床的指標を用いて既に知られている。また、インフリキシマブは、関節リウマチの活動性を抑えるのみならず、関節リウマチに伴う骨破壊も抑制することが報告されている。
しかし、このように顕著な有効性を持ち合わせているにもかかわらず、インフリキシマブ無効の関節リウマチ症例も存在する。さらに、インフリキシマブにはニューモシスティス肺炎や、肺結核等の感染症を惹起しやすい副作用もあるため、投与前にインフリキシマブの有効性を予測することで、より確実に効く症例にインフリキシマブを投与することができ、無駄な副作用を回避することもできうる。
インフリキシマブの有効性予測因子を同定する試みはこれまでのところいくつか報告が認められる（非特許文献１、２参照）。それらは、インフリキシマブ有効例と無効例との間で比較した後ろ向き試験により、有効例と関連する遺伝子発現をアルゴリズムで解析したものが多く、前向き試験等で確認し得た確実なインフリキシマブ有効性予測因子は、まだ同定されていない。
また、ＡＤＡＭＴＳ（ａ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｍｏｔｉｆｓ）５は、ＡＤＡＭＴＳファミリーに属する軟骨破壊に関与するアグリカナーゼであることが知られている。特に、変形性関節症モデルマウスにおいて、ＡＤＡＭＴＳ５の欠失が軟骨破壊を抑制することが報告されている。
しかしながら、ＡＤＡＭＴＳ５の発現量と、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の有効性との相関は知られていない。
しかしながら、ＡＤＡＭＴＳ５の発現量と、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の有効性との相関は知られていない。
Ｌａｑｕｒｒｅ Ｔ， Ｇａｕｔｈｉｅｒ−Ｊａｕｎｅａｕ Ａ， Ｂａｎｓａｒｄ Ｃ， Ｄｅｒａｍｂｕｒｅ Ｃ， Ｈｉｒｏｎ Ｍ， Ｖｉｔｔｅｃｏｑ１ Ｏ， Ｄａｖｅａｕ Ｍ， Ｍｅｊｊａｄ Ｏ， Ｄａｒａｇｏｎ Ａ， Ｔｒｏｎ Ｆ， Ｌｅ Ｌｏeｔ Ｘ， Ｓａｌｉｅｒ Ｊ-Ｐ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２００６； ８： Ｒ１０５
Ｔｒｏｃｍｅ Ｃ， Ｍａｒｏｔｔｅ Ｈ， Ｂａｉｌｌｅｔ Ａ， Ｐａｌｌｏｔ-Ｐｒａｄｅｓ Ｂ， Ｇａｒｉｎ Ｊ， Ｇｒａｎｇｅ Ｌ， Ｍｉｏｓｓｅｃ Ｐ， Ｔｅｂｉｂ Ｊ， Ｂｅｒｇｅｒ Ｆ， Ｎｉｓｓｅｎ ＭＪ， Ｊｕｖｉｎ Ｒ， Ｍｏｒｅｌ Ｆ， Ｇａｕｄｉｎ Ｐ． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００８． Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の有効性を、確実性が高く、かつ、簡便に予測すること、及び前記薬を投与した後における関節リウマチの活動性を予測することができ、また、前記薬がより確実に効く症例に薬を投与することで無駄な副作用を回避することができる関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置を提供することを目的とする。
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、インフリキシマブ投与前の関節リウマチ患者の末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が少ないほど、インフリキシマブが有効であるという知見である。インフリキシマブ投与前の血中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、インフリキシマブの有効性を予測できないかを前向き試験により行った報告は従来には無く、前記知見は、本発明者らによる新たな知見である。
なお、後ろ向き試験とは、過去と現在のデータを扱う試験であり、前向き試験とは、これから生じる現象を観察する試験である。後ろ向き試験ではすでに判明している事項を扱うので研究者によるバイアスが入りやすいのに対して、前向き試験では結果がわかっていないために、バイアスがかかりにくく、より信頼のおける結果が得られる点で優れている。
なお、後ろ向き試験とは、過去と現在のデータを扱う試験であり、前向き試験とは、これから生じる現象を観察する試験である。後ろ向き試験ではすでに判明している事項を扱うので研究者によるバイアスが入りやすいのに対して、前向き試験では結果がわかっていないために、バイアスがかかりにくく、より信頼のおける結果が得られる点で優れている。
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜２＞ 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である前記＜１＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜３＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜４＞ ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する前記＜３＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜５＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜６＞ 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である前記＜５＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜７＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜８＞ ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する前記＜７＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜１＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜２＞ 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である前記＜１＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜３＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜４＞ ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する前記＜３＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法である。
＜５＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜６＞ 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である前記＜５＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜７＞ 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
＜８＞ ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する前記＜７＞に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置である。
本発明によれば、前記従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の有効性を、確実性が高く、かつ、簡便に予測すること、及び前記薬を投与した後における関節リウマチの活動性を予測することができ、また、前記薬がより確実に効く症例に薬を投与することで無駄な副作用を回避することができる関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置を提供することができる。
（関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置）
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程（測定工程）と、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程（評価工程）とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含んでいる。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段（測定手段）と、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段（評価手段）とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の手段を含んでいる。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程（測定工程）と、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程（評価工程）とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含んでいる。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段（測定手段）と、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段（評価手段）とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の手段を含んでいる。
＜測定工程、及び測定手段＞
前記測定工程は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程である。
前記測定手段は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段である。
前記測定工程は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程である。
前記測定手段は、被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段である。
−被検体由来の試料−
前記被検体由来の試料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、末梢血、関節滑膜、関節液などが挙げられる。中でも、末梢血が、採取が簡便である点で、好ましい。
前記被検体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトなどが挙げられる。
前記被検体由来の試料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、末梢血、関節滑膜、関節液などが挙げられる。中でも、末梢血が、採取が簡便である点で、好ましい。
前記被検体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ヒトなどが挙げられる。
−ＡＤＡＭＴＳ５−
前記ＡＤＡＭＴＳ（ａ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｍｏｔｉｆｓ）５は、ＡＤＡＭＴＳファミリーに属する軟骨破壊に関与するアグリカナーゼであることが知られている。
前記ＡＤＡＭＴＳ５遺伝子の塩基配列は、例えば、ヒトにおいて公知であり、その塩基配列はＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）などの公共データベースを通じて容易に入手することができる。例えば、ヒトＡＤＡＭＴＳ５遺伝子の塩基配列は、ＮＣＢＩ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００７０３８で入手可能ある。
前記ＡＤＡＭＴＳ（ａ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｍｏｔｉｆｓ）５は、ＡＤＡＭＴＳファミリーに属する軟骨破壊に関与するアグリカナーゼであることが知られている。
前記ＡＤＡＭＴＳ５遺伝子の塩基配列は、例えば、ヒトにおいて公知であり、その塩基配列はＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）などの公共データベースを通じて容易に入手することができる。例えば、ヒトＡＤＡＭＴＳ５遺伝子の塩基配列は、ＮＣＢＩ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００７０３８で入手可能ある。
−含有量の測定−
前記被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｍＲＮＡの発現量を測定する方法、タンパク質の発現量を測定する方法などが挙げられる。
前記被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量の測定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｍＲＮＡの発現量を測定する方法、タンパク質の発現量を測定する方法などが挙げられる。
前記ｍＲＮＡの発現量を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、ＤＮＡアレイ法、ノーザンブロット法などが挙げられる。
前記ｍＲＮＡの発現量を測定する装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＰＣＲ装置、リアルタイムＰＣＲ装置、ＤＮＡアレイ装置、ノーザンブロット装置などが挙げられる。前記装置は、前記測定手段として好適に使用することができる。
前記ｍＲＮＡの発現量を測定する装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＰＣＲ装置、リアルタイムＰＣＲ装置、ＤＮＡアレイ装置、ノーザンブロット装置などが挙げられる。前記装置は、前記測定手段として好適に使用することができる。
前記リアルタイムＰＣＲ法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、検量線を作成し、その検量線からサンプルの定量を行う方法（検量線法）が挙げられる。
前記検量線法に用いる鋳型ＤＮＡコントロールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、健常人から採取・精製した全ｃＤＮＡや、ＡＤＡＭＴＳ５ ｃＤＮＡを組み込んだプラスミドなどが挙げられる。
前記リアルタイムＰＣＲ法に用いるプライマーとしては、ＡＤＡＭＴＳ５を増幅することができるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記リアルタイムＰＣＲ法における内在性コントロールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、β−アクチン、ＧＡＰＤＨ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）などが挙げられる。
前記検量線法に用いる鋳型ＤＮＡコントロールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、健常人から採取・精製した全ｃＤＮＡや、ＡＤＡＭＴＳ５ ｃＤＮＡを組み込んだプラスミドなどが挙げられる。
前記リアルタイムＰＣＲ法に用いるプライマーとしては、ＡＤＡＭＴＳ５を増幅することができるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記リアルタイムＰＣＲ法における内在性コントロールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、β−アクチン、ＧＡＰＤＨ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）などが挙げられる。
＜評価工程、及び評価手段＞
前記評価工程は、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程である。
前記評価手段は、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段である。
前記評価工程は、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程である。
前記評価手段は、前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段である。
−抗ＴＮＦα抗体薬−
前記抗ＴＮＦα（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α）抗体薬としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））が好適に挙げられる。
前記抗ＴＮＦα（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α）抗体薬としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））が好適に挙げられる。
−指標−
前記指標としては、ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を使用する。
前記指標としては、ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を使用する。
−評価−
前記関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、関節リウマチ患者の中で低い場合には、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効であると評価することができる。
具体例としては、前記指標として、ＡＤＡＭＴＳ５を用いた場合（詳細は、後述する実施例１参照）、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量（ＡＤＡＭＴＳ５／β−アクチン）が、０．６×１／２５より小さい場合に、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効であると評価することができる。
前記評価を行う装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電子計算機（コンピュータ）などが挙げられる。前記装置は、前記評価手段として好適に使用することができる。
前記関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、関節リウマチ患者の中で低い場合には、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効であると評価することができる。
具体例としては、前記指標として、ＡＤＡＭＴＳ５を用いた場合（詳細は、後述する実施例１参照）、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量（ＡＤＡＭＴＳ５／β−アクチン）が、０．６×１／２５より小さい場合に、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効であると評価することができる。
前記評価を行う装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電子計算機（コンピュータ）などが挙げられる。前記装置は、前記評価手段として好適に使用することができる。
また、前記評価においては、抗ＴＮＦα抗体薬投与後のＤＡＳ２８を予測することも可能である。
前記ＤＡＳ２８とは、Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅの略で、関節リウマチの疾患活動性をスコア化しようということでヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）が定めたものであり、Ｆｒａｎｓｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５； ２３（Ｓｕｐｐｌ．３９）： Ｓ９３−Ｓ９９に記載されている。
前記抗ＴＮＦα抗体薬投与後のＤＡＳ２８を予測する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、関節リウマチ患者の末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５ ｍＲＮＡの含有量を、後述する実施例１で示すグラフ（図１参照）に当てはめ、ＤＡＳ２８が、抗ＴＮＦα抗体薬投与前から低下する割合を算出し、抗ＴＮＦα抗体薬投与後のＤＡＳ２８を予測することができる。
前記ＤＡＳ２８とは、Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅの略で、関節リウマチの疾患活動性をスコア化しようということでヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）が定めたものであり、Ｆｒａｎｓｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５； ２３（Ｓｕｐｐｌ．３９）： Ｓ９３−Ｓ９９に記載されている。
前記抗ＴＮＦα抗体薬投与後のＤＡＳ２８を予測する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、関節リウマチ患者の末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５ ｍＲＮＡの含有量を、後述する実施例１で示すグラフ（図１参照）に当てはめ、ＤＡＳ２８が、抗ＴＮＦα抗体薬投与前から低下する割合を算出し、抗ＴＮＦα抗体薬投与後のＤＡＳ２８を予測することができる。
以下に本発明の実施例について説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
＜ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標とした、関節リウマチに対するインフリキシマブの有効性予測＞
平成１９年１０月から平成２０年４月までに埼玉医科大学総合医療センター・リウマチ膠原病内科外来を受診した関節リウマチ患者のうち、インフリキマブを投与された患者３０例を対象とした。
＜ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標とした、関節リウマチに対するインフリキシマブの有効性予測＞
平成１９年１０月から平成２０年４月までに埼玉医科大学総合医療センター・リウマチ膠原病内科外来を受診した関節リウマチ患者のうち、インフリキマブを投与された患者３０例を対象とした。
−測定工程−
末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量の測定
インフリキシマブ投与前の関節リウマチ患者の末梢血 ２．５ｍＬを採取し、ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡ採血管（登録商標、日本ベクトン・ディッキンソン社製）に刺入後、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｋｉｔ（登録商標、ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉＸ社製）を用いて全ＲＮＡを抽出した。前記全ＲＮＡを逆転写酵素を用いて全ｃＤＮＡに変換した。前記全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡとして、Ｔａｑｍａｎ（登録商標） Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定した。なお、プライマー、及びプローブは、プライマー・プローブセット（ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ （登録商標） Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ （００１９９８４１＿ｍ１， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製））を使用した。
上記により得られたＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの含有量は、β−ａｃｔｉｎ（内在性コントロール）のｍＲＮＡとの相対量で定量化を行った。
なお、β−ａｃｔｉｎのプライマー、及びプローブは、プライマー・プローブセット（Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ＴａｑＭａｎ（登録商標） Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｈｕｍａｎ ＡＣＴＢ， ＮＭ＿００１１０１ ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製））を使用した。
末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量の測定
インフリキシマブ投与前の関節リウマチ患者の末梢血 ２．５ｍＬを採取し、ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡ採血管（登録商標、日本ベクトン・ディッキンソン社製）に刺入後、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｋｉｔ（登録商標、ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉＸ社製）を用いて全ＲＮＡを抽出した。前記全ＲＮＡを逆転写酵素を用いて全ｃＤＮＡに変換した。前記全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡとして、Ｔａｑｍａｎ（登録商標） Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定した。なお、プライマー、及びプローブは、プライマー・プローブセット（ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ （登録商標） Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ （００１９９８４１＿ｍ１， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製））を使用した。
上記により得られたＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの含有量は、β−ａｃｔｉｎ（内在性コントロール）のｍＲＮＡとの相対量で定量化を行った。
なお、β−ａｃｔｉｎのプライマー、及びプローブは、プライマー・プローブセット（Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ＴａｑＭａｎ（登録商標） Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｈｕｍａｎ ＡＣＴＢ， ＮＭ＿００１１０１ ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製））を使用した。
−評価工程−
関節リウマチ患者の関節リウマチ活動性は、インフリキシマブ投与前、及び投与１４週後のＤＡＳ２８［ＤＡＳ２８（０ｗ）、ＤＡＳ２８（１４ｗ）］で評価した。
インフリキシマブが有効か否かは、ＤＡＳ２８（１４ｗ）を用いたＥＵＬＡＲ改善基準によって、反応性良好（ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、中等度反応（ｍｏｄｅｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、反応なし（ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）とした。
なお、ＥＵＬＡＲ改善基準とは、ヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）が定めたものであり、Ｆｒａｎｓｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５； ２３（Ｓｕｐｐｌ．３９）： Ｓ９３−Ｓ９９に記載されている。
関節リウマチ患者の関節リウマチ活動性は、インフリキシマブ投与前、及び投与１４週後のＤＡＳ２８［ＤＡＳ２８（０ｗ）、ＤＡＳ２８（１４ｗ）］で評価した。
インフリキシマブが有効か否かは、ＤＡＳ２８（１４ｗ）を用いたＥＵＬＡＲ改善基準によって、反応性良好（ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、中等度反応（ｍｏｄｅｒａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、反応なし（ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）とした。
なお、ＥＵＬＡＲ改善基準とは、ヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）が定めたものであり、Ｆｒａｎｓｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５； ２３（Ｓｕｐｐｌ．３９）： Ｓ９３−Ｓ９９に記載されている。
投与１４週後におけるＥＵＬＡＲ改善基準に基づくインフリキシマブの有効性は、反応性良好が１６例、中等度反応が６例、反応なしが８例であった。また、寛解例（ＤＡＳ２８（１４ｗ）＜２．６）は、１４例であった。
−−Ｒ群とＮＲ群との比較−−
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、Ｒ群（中等度反応＋反応性良好）と、ＮＲ群（反応なし）とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、ＮＲ群と比較してＲ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表１参照）。
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、Ｒ群（中等度反応＋反応性良好）と、ＮＲ群（反応なし）とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、ＮＲ群と比較してＲ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表１参照）。
また、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が、０．６×１／２５より小さい場合を低値群(Ｌｏｗ)、０．６×１／２５以上の場合を高値群(Ｈｉｇｈ)とした場合の分類を表２に示す。
表２の分類をもとに、感度、特異度、陽性予測率、及び陰性予測率を以下の式で算出した。結果を表３に示す。
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ａ／（Ａ＋Ｃ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｄ／（Ｄ＋Ｂ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ａ／（Ｂ＋Ａ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｄ／（Ｄ＋Ｃ）×１００
なお、上記式中Ａ〜Ｄは、以下のとおりである。
Ａ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｒ群に分類された症例
Ｂ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＮＲ群に分類された症例
Ｃ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｒ群に分類された症例
Ｄ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＮＲ群に分類された症例
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ａ／（Ａ＋Ｃ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｄ／（Ｄ＋Ｂ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ａ／（Ｂ＋Ａ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｄ／（Ｄ＋Ｃ）×１００
なお、上記式中Ａ〜Ｄは、以下のとおりである。
Ａ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｒ群に分類された症例
Ｂ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＮＲ群に分類された症例
Ｃ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｒ群に分類された症例
Ｄ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＮＲ群に分類された症例
−−ＧＲ群とＮＧＲ群との比較−−
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、ＧＲ群（反応性良好）と、ＮＧＲ群（反応なし＋中等度反応）とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を、健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、ＮＧＲ群と比較してＧＲ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表４参照）。
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、ＧＲ群（反応性良好）と、ＮＧＲ群（反応なし＋中等度反応）とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を、健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、ＮＧＲ群と比較してＧＲ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表４参照）。
また、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が、０．６×１／２５より小さい場合を低値群(Ｌｏｗ)、０．６×１／２５以上の場合を高値群(Ｈｉｇｈ)とした場合の分類を表５に示す。
表５の分類をもとに、感度、特異度、陽性予測率、及び陰性予測率を以下の式で算出した。結果を表６に示す。
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ｅ／（Ｅ＋Ｇ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｈ／（Ｈ＋Ｆ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ｅ／（Ｆ＋Ｅ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｈ／（Ｈ＋Ｇ）×１００
なお、上記式中Ｅ〜Ｈは、以下のとおりである。
Ｅ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＧＲ群に分類された症例
Ｆ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＮＧＲ群に分類された症例
Ｇ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＧＲ群に分類された症例
Ｈ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＮＧＲ群に分類された症例
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ｅ／（Ｅ＋Ｇ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｈ／（Ｈ＋Ｆ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ｅ／（Ｆ＋Ｅ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｈ／（Ｈ＋Ｇ）×１００
なお、上記式中Ｅ〜Ｈは、以下のとおりである。
Ｅ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＧＲ群に分類された症例
Ｆ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、ＮＧＲ群に分類された症例
Ｇ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＧＲ群に分類された症例
Ｈ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、ＮＧＲ群に分類された症例
−−Ｒｅ群とＮｒｅ群との比較−−
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、Ｒｅ（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：寛解）群と、Ｎｒｅ（ｎｏｎ−ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：非寛解）群とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を、健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、Ｎｒｅ群と比較してＲｅ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表７参照）。
上記インフリキシマブ投与関節リウマチ患者３０例を、Ｒｅ（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：寛解）群と、Ｎｒｅ（ｎｏｎ−ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：非寛解）群とに群分けし、両者のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量を、健常人より抽出の全ｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡコントロールとして用いた検量線法によるリアルタイムＰＣＲ法で比較した結果、Ｎｒｅ群と比較してＲｅ群では、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量は有意に低かった（表７参照）。
また、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が、０．６×１／２５より小さい場合を低値群(Ｌｏｗ)、０．６×１／２５以上の場合を高値群(Ｈｉｇｈ)とした場合の分類を表８に示す。
表８の分類をもとに、感度、特異度、陽性予測率、及び陰性予測率を以下の式で算出した。結果を表９に示す。
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ｉ／（Ｉ＋Ｋ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｌ／（Ｌ＋Ｊ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ｉ／（Ｊ＋Ｉ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｌ／（Ｌ＋Ｋ）×１００
なお、上記式中Ｉ〜Ｌは、以下のとおりである。
Ｉ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｒｅ群に分類された症例
Ｊ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｎｒｅ群に分類された症例
Ｋ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｒｅ群に分類された症例
Ｌ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｎｒｅ群に分類された症例
感度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（％）＝Ｉ／（Ｉ＋Ｋ）×１００
特異度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）（％）＝Ｌ／（Ｌ＋Ｊ）×１００
陽性予測率（ＰＰＶ）（％）＝Ｉ／（Ｊ＋Ｉ）×１００
陰性予測率（ＮＰＶ）（％）＝Ｌ／（Ｌ＋Ｋ）×１００
なお、上記式中Ｉ〜Ｌは、以下のとおりである。
Ｉ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｒｅ群に分類された症例
Ｊ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が低値群であり、Ｎｒｅ群に分類された症例
Ｋ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｒｅ群に分類された症例
Ｌ：ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡ発現量が高値群であり、Ｎｒｅ群に分類された症例
−−インフリキシマブ投与後のＤＡＳ２８の予測−−
インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と比較したインフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８の変化率（ＤＡＳ％ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）と、インフリキシマブ投与前の末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量との相関を検討した結果を図１に示す。
図１に示されるように、インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と比較したインフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８の変化率（ＤＡＳ％ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）と、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量との間に負の相関（ｒ＝−０．６）が認められた。
このことは即ち、被検体由来の試料中のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が少ないほど、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬が有効であること、及び、被検体由来の試料中のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、抗ＴＮＦα抗体薬投与後におけるＤＡＳ２８を予測できることを示している。
インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と比較したインフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８の変化率（ＤＡＳ％ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）と、インフリキシマブ投与前の末梢血中のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量との相関を検討した結果を図１に示す。
図１に示されるように、インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と比較したインフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８の変化率（ＤＡＳ％ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）と、インフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量との間に負の相関（ｒ＝−０．６）が認められた。
このことは即ち、被検体由来の試料中のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が少ないほど、関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬が有効であること、及び、被検体由来の試料中のインフリキシマブ投与前のＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、抗ＴＮＦα抗体薬投与後におけるＤＡＳ２８を予測できることを示している。
＜既報告との比較１＞
−Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告との比較−
インフリキシマブの有効性をリアルタイムＰＣＲ法と、アルゴリズムとを用いて予測したＬｕｑｕｅｒｒｅらの報告（Ｌａｑｕｒｒｅ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２００６； ８： Ｒ１０５）と、本発明とを比較した。
前記報告では、インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と、インフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８とを比較し、その減少量（ΔＤＡＳ）が１．２未満を有効と定義し、その場合の陽性予測率（ＰＰＶ）は、７５％（２０転写物）、１００％（８転写物）であった。
一方、上述した実施例１について、前記Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告と同じ定義で陽性予測率を算出すると、９３．８％であった。
Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告は後ろ向き試験であるのに対し、本発明は前向き試験である点で、優れていると言える。
−Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告との比較−
インフリキシマブの有効性をリアルタイムＰＣＲ法と、アルゴリズムとを用いて予測したＬｕｑｕｅｒｒｅらの報告（Ｌａｑｕｒｒｅ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２００６； ８： Ｒ１０５）と、本発明とを比較した。
前記報告では、インフリキシマブ投与前のＤＡＳ２８と、インフリキシマブ投与１４週後のＤＡＳ２８とを比較し、その減少量（ΔＤＡＳ）が１．２未満を有効と定義し、その場合の陽性予測率（ＰＰＶ）は、７５％（２０転写物）、１００％（８転写物）であった。
一方、上述した実施例１について、前記Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告と同じ定義で陽性予測率を算出すると、９３．８％であった。
Ｌｕｑｕｅｒｒｅらの報告は後ろ向き試験であるのに対し、本発明は前向き試験である点で、優れていると言える。
＜既報告との比較２＞
−Ｔｒｏｃｍｅらの報告との比較−
インフリキシマブの有効性をリアルタイムＰＣＲ法と、アルゴリズムとを用いて予測したＴｒｏｃｍｅらの報告（Ｔｒｏｃｍｅ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００８． Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）と、本発明とを比較した。
前記報告では、ＡＣＲ７０（米国リウマチ学会で作成された慢性関節リウマチの臨床症状の改善度の基準で７０％改善が認められた場合で、Ｆｅｌｓｏｎ ＤＴ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３６： ７２９−７４０， １９９３に記載されている）の場合を有効、ＡＣＲ２０（米国リウマチ学会で作成された慢性関節リウマチの臨床症状の改善度の基準で２０％改善）に満たない場合を無効と定義し、その場合の感度は９７．１％、特異度は９７．５％であった。
一方、上述した実施例１について、前記Ｔｒｏｃｍｅらの報告とほぼ同じ定義（ＤＡＳ２８で、ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を有効、ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を無効）で感度、特異度を算出すると、感度は７５％、特異度は１００％であった。
Ｔｒｏｃｍｅらの報告の有効性予測試験は後ろ向き試験であるのに対し、本発明は前向き試験である点で、優れていると言える。
−Ｔｒｏｃｍｅらの報告との比較−
インフリキシマブの有効性をリアルタイムＰＣＲ法と、アルゴリズムとを用いて予測したＴｒｏｃｍｅらの報告（Ｔｒｏｃｍｅ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００８． Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）と、本発明とを比較した。
前記報告では、ＡＣＲ７０（米国リウマチ学会で作成された慢性関節リウマチの臨床症状の改善度の基準で７０％改善が認められた場合で、Ｆｅｌｓｏｎ ＤＴ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ３６： ７２９−７４０， １９９３に記載されている）の場合を有効、ＡＣＲ２０（米国リウマチ学会で作成された慢性関節リウマチの臨床症状の改善度の基準で２０％改善）に満たない場合を無効と定義し、その場合の感度は９７．１％、特異度は９７．５％であった。
一方、上述した実施例１について、前記Ｔｒｏｃｍｅらの報告とほぼ同じ定義（ＤＡＳ２８で、ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を有効、ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を無効）で感度、特異度を算出すると、感度は７５％、特異度は１００％であった。
Ｔｒｏｃｍｅらの報告の有効性予測試験は後ろ向き試験であるのに対し、本発明は前向き試験である点で、優れていると言える。
＜既報との比較３＞
−ＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックとの比較−
インフリキシマブの有効性をマイクロアレイと、アルゴリズムとを用い、前向き試験で予測したＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックと、本発明とを比較した。
前記キットでは、ＡＣＲ５０の場合を有効と定義し、その場合の陽性予測率（ＰＰＶ）は４６．６％であり、陰性予測率（ＮＰＶ）は４４．４％であった。
一方、上述した実施例１について、前記キットとほぼ同じ定義（ＤＡＳ２８で、ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を有効）で陽性予測率、陰性予測率を算出すると、陽性予測率は７５％、陰性予測率は７１．４％であった。
以上により、同じ前向き試験であっても本発明による有効性予測率は、ＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックよりも優れていることがわかった。
−ＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックとの比較−
インフリキシマブの有効性をマイクロアレイと、アルゴリズムとを用い、前向き試験で予測したＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックと、本発明とを比較した。
前記キットでは、ＡＣＲ５０の場合を有効と定義し、その場合の陽性予測率（ＰＰＶ）は４６．６％であり、陰性予測率（ＮＰＶ）は４４．４％であった。
一方、上述した実施例１について、前記キットとほぼ同じ定義（ＤＡＳ２８で、ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ群を有効）で陽性予測率、陰性予測率を算出すると、陽性予測率は７５％、陰性予測率は７１．４％であった。
以上により、同じ前向き試験であっても本発明による有効性予測率は、ＤＮＡチップ研究所のＲＮＡチェックよりも優れていることがわかった。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法は、前記薬投与前のワンポイントにおけるＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、確実性が高く、かつ、簡便に予測すること、及び前記薬を投与した後における関節リウマチの活動性を予測することができ、また、前記薬がより確実に効く症例に薬を投与することで無駄な副作用を回避することができるので、医学的診断及び治療の分野において、好適に利用できる。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置は、前記薬投与前のワンポイントにおけるＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、確実性が高く、かつ、簡便に予測すること、及び前記薬を投与した後における関節リウマチの活動性を予測することができ、また、前記薬がより確実に効く症例に薬を投与することで無駄な副作用を回避することができるので、医学的診断及び治療の分野において、好適に利用できる。
本発明の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置は、前記薬投与前のワンポイントにおけるＡＤＡＭＴＳ５の含有量によって、確実性が高く、かつ、簡便に予測すること、及び前記薬を投与した後における関節リウマチの活動性を予測することができ、また、前記薬がより確実に効く症例に薬を投与することで無駄な副作用を回避することができるので、医学的診断及び治療の分野において、好適に利用できる。
Claims (8)
- 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する工程と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する工程と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法。 - 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である請求項１に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法。
- 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である請求項１から２のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法。
- ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する請求項３に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法。
- 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量を測定する手段と、
前記ＡＤＡＭＴＳ５の含有量を指標として、関節リウマチに対して抗ＴＮＦα抗体薬が有効か否かを評価する手段と、
を含むことを特徴とする関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置。 - 抗ＴＮＦα抗体薬が、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＩＮＦ））である請求項５に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置。
- 被検体由来の試料中のＡＤＡＭＴＳ５の含有量が、ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量である請求項５から６のいずれかに記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置。
- ＡＤＡＭＴＳ５のｍＲＮＡの発現量をリアルタイムＰＣＲ法で測定する請求項７に記載の関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010531910A JP5291718B2 (ja) | 2008-10-03 | 2009-10-01 | 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008258235 | 2008-10-03 | ||
| JP2008258235 | 2008-10-03 | ||
| PCT/JP2009/067187 WO2010038840A1 (ja) | 2008-10-03 | 2009-10-01 | 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
| JP2010531910A JP5291718B2 (ja) | 2008-10-03 | 2009-10-01 | 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2010038840A1 JPWO2010038840A1 (ja) | 2012-03-01 |
| JP5291718B2 true JP5291718B2 (ja) | 2013-09-18 |
Family
ID=42073598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010531910A Expired - Fee Related JP5291718B2 (ja) | 2008-10-03 | 2009-10-01 | 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110236899A1 (ja) |
| EP (1) | EP2343372B1 (ja) |
| JP (1) | JP5291718B2 (ja) |
| WO (1) | WO2010038840A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5399219B2 (ja) * | 2009-11-24 | 2014-01-29 | 株式会社ケイティーバイオ | 関節リウマチに対するヒト型抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 |
| KR101593065B1 (ko) * | 2015-07-30 | 2016-02-12 | (주)바이오리드 | 류마티스 관절염에 대한 t세포 선택적 공동자극 조절제의 약효 예측방법 및 약효 예측장치 |
| BR112018073463A2 (pt) * | 2016-05-20 | 2019-08-27 | Kayteebio Co & Ltd | método para quantificação do gene de adamts5, par de iniciadores, combinação entre par de iniciadores e sonda, e kit |
| JP7497060B2 (ja) | 2019-02-28 | 2024-06-10 | 和幸 吉崎 | 抗ＴＮＦ－α剤による関節リウマチの治療効果の予測判定方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006092530A1 (fr) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Biomerieux | Procede pour le pronostic d ' une reponse a un traitement par l ' infliximab des patients atteints de polyarthrite rhumatoide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008232506A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to B-cell antagonists |
-
2009
- 2009-10-01 EP EP09817872.6A patent/EP2343372B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-01 JP JP2010531910A patent/JP5291718B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-01 WO PCT/JP2009/067187 patent/WO2010038840A1/ja active Application Filing
-
2011
- 2011-03-30 US US13/075,490 patent/US20110236899A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006092530A1 (fr) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Biomerieux | Procede pour le pronostic d ' une reponse a un traitement par l ' infliximab des patients atteints de polyarthrite rhumatoide |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6009058936; ＳＥＧＵＩＮ Ｃ．Ａ． ｅｔ ａｌ．: 'Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｇｒａｄｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ａ ＴＮＦａｌｐｈａ-ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅｕｓ ｐｕｌｐｏｓｕｓ' Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ． Ｖｏｌ．２５， Ｎｏ．７, 200609, ｐｐ．４０９-４１８ * |
| JPN6009058940; ＬＥＱＵＥＲＲＥ Ｔ． ｅｔ ａｌ．: 'Ｇｅｎｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ' Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ． Ｔｈｅｒ． Ｖｏｌ．８， Ｎｏ．４, 2006, ｐ．Ｒ１０５ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2343372A1 (en) | 2011-07-13 |
| EP2343372B1 (en) | 2014-11-26 |
| EP2343372A4 (en) | 2012-04-18 |
| JPWO2010038840A1 (ja) | 2012-03-01 |
| US20110236899A1 (en) | 2011-09-29 |
| WO2010038840A1 (ja) | 2010-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9181577B2 (en) | Treatment of chronic pelvic pain syndrome | |
| US20200049705A1 (en) | Biomarkers for Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity, and Intensity and Flare | |
| US11579140B2 (en) | Methods related to bronchial premalignant lesion severity and progression | |
| EP3685857A1 (en) | Dipeptidyl peptidase-4 (dpp4/cd26) as a peripheral biomarker of il-13 activation in asthmatic lung | |
| Martin et al. | Evaluation of salivary transcriptome markers for the early detection of oral squamous cell cancer in a prospective blinded trial | |
| CA2889087A1 (en) | Diagnostic method for predicting response to tnf.alpha. inhibitor | |
| JP5291718B2 (ja) | 関節リウマチに対する抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 | |
| JP5399219B2 (ja) | 関節リウマチに対するヒト型抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 | |
| WO2015132241A1 (en) | Treatment of inflammatory diseases | |
| JP2010172307A (ja) | 関節リウマチに対する可溶性ＴＮＦα／ＬＴαレセプター薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 | |
| KR101620274B1 (ko) | 비만의 진단용 조성물 및 이의 용도 | |
| WO2024060327A1 (zh) | 用于预测鼻咽癌预后的三级淋巴结构成分标志物组合、系统及应用 | |
| JP2018538249A (ja) | 好酸球性疾患における好酸球標的化治療薬に対する臨床応答の予測変数としてのジペプチジルペプチダーゼ−４およびペリオスチン | |
| JP2013021932A (ja) | 関節リウマチに対する抗ｉｌ−６受容体抗体療法の有効性の予測方法 | |
| CN110229891A (zh) | 无创诊断男性骨质疏松症的产品 | |
| EP4043587A1 (en) | Diagnostic micro-rna kit for the evaluation of the inflammatory activity of periodontitis in patients with rheumatoid arthritis | |
| RU2753793C1 (ru) | Способ прогнозирования эффективности терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом | |
| JP2012205590A (ja) | 遺伝子発現を用いた疲労の判定方法 | |
| WO2020116567A1 (ja) | 関節リウマチ治療薬の奏効を予測する方法及びそれに用いるバイオマーカー | |
| WO2022232446A1 (en) | Methods for assessing infection using mitochondrial cell-free dna | |
| CN110747267A (zh) | 一种用于判断临床治疗对膜性肾病疗效的标志物 | |
| CN111356773A (zh) | 诊断慢性阻塞性肺疾病的炎性表型的方法 | |
| EP2818546A1 (en) | Method for determining rheumatoid arthritis activity indicator, and biomarker used therein | |
| Kooloos et al. | External Validation of the Clinical Pharmacogenetic Model for predicting MTX monotherapy efficacy us-ing a Swedish Cohort of patients with recent-onset rheumatoid arthritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130514 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130607 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5291718 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S804 | Written request for registration of cancellation of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314803 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S804 | Written request for registration of cancellation of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314803 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |