JPWO2019215510A5 - - Google Patents

Description

［式中、
Gはグルクロン酸部分または
[化２]

であり、ここで、R³は水素またはカルボキシル保護基であり、各R⁴は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；
Bは活性物質である；
R¹およびR²は、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキルまたはC_3-8シクロアルキルである；あるいは
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO₂NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO₂NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキルまたはC_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C_1-8アルキルアミノ、C_3-20ヘテロアリールまたはC_6-20アリールである；
各Zは、独立して、C_1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
Lは、AbとWとを連結するリンカーである］
により表される、前記実施形態１～１０のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２] LがC_1-50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである、実施形態11記載の抗体コンジュゲート。
[１３] Lが、
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している；
（iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；または
（iv）アルキレンは1以上のC_1-20アルキルにより置換されている；
の少なくとも1つを満たす、実施形態11または12記載の抗体コンジュゲート。
[１４] Lが、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識される、式III：
[化３]

により表される少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む、実施形態11～13のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１５] リンカーが、式II：
[化４]

［式中、
Gはグルクロン酸部分または
[化５]

であり、ここで、R³は水素またはカルボキシル保護基であり、各R⁴は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；
Bは活性物質である；
R¹およびR²は、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキルまたはC_3-8シクロアルキルである；あるいは
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO₂NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO₂NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキルまたはC_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C_1-8アルキルアミノ、C_3-20ヘテロアリールまたはC_6-20アリールである；
各Zは、独立して、C_1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
ここで、
A）LはC_1-50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している；
（iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
（iv）アルキレンは1以上のC_1-20アルキルにより置換されている；
の少なくとも1つを満たし、または
B）Lは、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されうる、式III
[化６]

により表される少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む］
により表される、前記実施形態１～１４のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１６] Gが
[化７]

である；
R³が水素またはカルボキシル保護基である；および
各R⁴が、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である、実施形態11～15のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１７] R³が水素であり、各R⁴が水素である、実施形態11～16のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１８] 各R¹およびR²が水素である、実施形態11～17のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１９] 各Zが、独立して、C_1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである、実施形態11～18のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２０] nが0である、実施形態11～19のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２１] Wが-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO₂NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO₂NR’-であり、ここで、C、SまたはPがフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’が、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C_1-8アルキルアミノ、C_3-20ヘテロアリールまたはC_6-20アリールである、実施形態11～20のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２２] Wが-C(O)-、-C(O)NR’-または-C(O)O-である、実施形態11～21のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２３] Wが-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)がフェニル環に結合しており、NR’がLに結合している、実施形態22記載の抗体コンジュゲート。
[２４] Gが、
[化８]

である；
Wが-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)がフェニル環に結合しており、NR’がLに結合している；ならびに
R¹およびR²がそれぞれ水素を表す、実施形態11～23のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２５] LがC_1-50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している；
（iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；および
（iv）アルキレンは1以上のC_1-20アルキルにより置換されている；
の少なくとも1つを満たす、実施形態11～24のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２６] Lが、窒素を含有する1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、リンカーが親水性アミノ酸の、少なくとも2個の原子を含み、該窒素が該親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成している、実施形態11～25のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２７] Wが-C(O)NR’-であり、Wの窒素が親水性アミノ酸の窒素原子である、実施形態11～26のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[２８] 該アミノ酸がリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、実施形態26または27記載の抗体コンジュゲート。
[２９] 親水性アミノ酸がアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンまたはトレオニンである、実施形態26～28のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[３０] 親水性アミノ酸が、水溶液中で中性pHで電荷を有する部分を有する側鎖を含むアミノ酸である、実施形態26～29のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[３１] 親水性アミノ酸がアルパルタートまたはグルタマートである、実施形態30記載の抗体コンジュゲート。
[３２] 親水性アミノ酸がオルニチンまたはリジンである、実施形態30記載の抗体コンジュゲート。
[３３] 親水性アミノ酸がアルギニンである、実施形態30記載の抗体コンジュゲート。
[３４] リンカーがペプチドを含み、該ペプチドが少なくとも1つの親水性アミノ酸、好ましくは、水溶液中で中性pHで電荷を有する部分（例えば、アミン、グアニジンまたはカルボキシル部分）を有する側鎖を有するアミノ酸を含む、前記実施形態１～３３のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[３５] ペプチドの各アミノ酸が、独立して、アラニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、実施形態34記載の抗体コンジュゲート。
[３６] ペプチドが少なくとも1つのアスパルタートまたはグルタマートを含む、実施形態34または35記載の抗体コンジュゲート。
[３７] Wが-C(O)NR’-を表し、Wの窒素がペプチドにおけるN末端アミノ酸の窒素である、実施形態34～36のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[３８] ペプチドがリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、実施形態34～37のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[３９] ペプチドが2～20アミノ酸を含む、実施形態34～38のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４０] リンカーがチオエーテル結合によりAbに共有結合しており、チオエーテル結合がAbのシステインの硫黄原子を含む、前記実施形態１～３９のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４１] Abが、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを、好ましくはAbのC末端に含み、かつチオエーテル結合が該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態40記載の抗体コンジュゲート。
[４２] アミノ酸モチーフが配列CYYXである；
Cがシステインを表す；
Yが、各存在に関して独立して、脂肪族アミノ酸を表す；
Xが、各存在に関して独立して、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンまたはロイシンを表す；および
チオエーテル結合が該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態41記載の抗体コンジュゲート。
[４３] アミノ酸モチーフが配列CYYXである；および
Yが、各存在に関して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンを表す、実施形態41または42記載の抗体コンジュゲート。
[４４] アミノ酸モチーフが配列CVIMまたはCVLLである、実施形態41～43のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４５] アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも1つがグリシンである、実施形態41～44のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４６] アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも3つが、それぞれ独立して、グリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される、実施形態41～45のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４７] アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも3つが、それぞれ独立して、グリシンおよびプロリンから選択される、実施形態41～46のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４８] アミノ酸モチーフの前の1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸のそれぞれがグリシンである、実施形態41～47のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[４９] Lがアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを、好ましくはC末端に、含む、実施形態41～48のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５０] Lが、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識される、式III
[化９]

により表される少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む、実施形態11～49のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５１] Lが、オキシムを含む3～50個のヘテロアルキレンであり、ここで、
該オキシムの酸素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの炭素原子が、Abに連結されたLの側に存在し、または
該オキシムの炭素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの酸素原子が、Abに連結されたLの側に存在する、実施形態11～50のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５２] Lがオキシムを含み、前記の少なくとも1つのイソプレニル単位が該オキシムをAbに共有結合させている、実施形態50または51記載の抗体コンジュゲート。
[５３] Lが
[化１０]

を含む、実施形態11～52のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５４] Lが
[化１１]

を含む、実施形態11～53のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５５] Lが
[化１２]

を含む、実施形態11～54のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５６] Lが、式VIII：
-(CH₂)_r(V(CH₂)_p)_q-
または式IX：
-(CH₂CH₂X)_w-
［式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR²¹-、-C(O)NR²²-、NR²³C(O)-、NR²⁴SO₂-または-SO₂NR²⁵-である；
Xは-O-、C_1-8アルキレンまたは-NR²¹-である；
R²¹～R²⁵は、それぞれ独立して、水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルC_6-20アリールまたはC_1-6アルキルC_3-20ヘテロアリールである；
rは1～10の整数である；
pは0～12の整数である；
qは1～20の整数である；および
wは1～20の整数である］
により表される連結単位を更に含む、実施形態11～55のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[５７] qが4～20の整数である、実施形態56記載の抗体コンジュゲート。
[５８] qが2～12の整数である、実施形態56記載の抗体コンジュゲート。
[５９] qが6～20の整数である、実施形態56～58のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６０] qが2、5または11である、実施形態56～59のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６１] rが2である、実施形態56～60のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６２] pが2である、実施形態56～61のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６３] Vが-O-である、実施形態56～62のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６４] rが2である；
pが2である；
qが2、5または11である；および
Vが-O-である、実施形態56～63のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６５] Xが-O-である、実施形態56～64のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６６] wが6～20の整数である、実施形態56～65のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６７] Xが-O-であり、wが6～20の整数である、実施形態56～66のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６８] Lが、
[化１３]

により表される少なくとも1つのポリエチレングリコール単位を含む、実施形態11～67のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[６９] Lが1～12個の-OCH₂CH₂-単位を含む、実施形態11～68のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７０] Lが3～12個の-OCH₂CH₂-単位を更に含む、実施形態11～69のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７１] Lが5～12個の-OCH₂CH₂-単位を更に含む、実施形態11～70のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７２] Lが6～12個の-OCH₂CH₂-単位を更に含む、実施形態11～71のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７３] Lが3個の-OCH₂CH₂-単位を更に含む、実施形態11～70のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７４] Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、実施形態11～73のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７５] Lが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ジエール-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される結合単位を含む、実施形態11～74のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７６] 結合単位が、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはアルコキシアミンとの反応により形成される、実施形態75記載の抗体コンジュゲート。
[７７] Lが、一般式IV、V、VIまたはVII：
[化１４]

（式中、
L¹は単結合、またはC_1-30のアルキレンである；および
R¹¹は水素またはC_1-10のアルキルである）
により表される結合単位を更に含む、実施形態11～76のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[７８] L¹が単結合である、実施形態77記載の抗体コンジュゲート。
[７９] L¹がC₁₁アルキレンである、実施形態77記載の抗体コンジュゲート。
[８０] L¹がC₁₂アルキレンである、実施形態77記載の抗体コンジュゲート。
[８１] Lが、
[化１５]

［式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR²¹-、-C(O)NR²²-、-NR²³C(O)-、-NR²⁴SO₂-または-SO₂NR²⁵-、好ましくは-O-である；
R²¹～R²⁵は、それぞれ独立して、水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルC_6-20アリール、またはC_1-6アルキルC_3-20ヘテロアリールである；
rは1～10の整数である；
pは0～10の整数である；
qは1～20の整数である；および
L₁は単結合である］
を含む、実施形態11～77のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[８２] rが2または3である、実施形態81記載の抗体コンジュゲート。
[８３] pが1または2である、実施形態81または82記載の抗体コンジュゲート。
[８４] qが1～6である、実施形態81～83のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[８５] rが2または3である；pが1または2である；およびqが1～6である、実施形態81～84のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[８６] 構造：
[化１６]

（式中、Abは抗CD19抗体を表し、Bは活性物質を表し、nは1～20の整数である）を含む、実施形態11記載の抗体コンジュゲート。
[８７] 構造：
[化１７]

（式中、Abは抗CD19抗体を表し、Bは活性物質を表し、nは1～20の整数である）を含む、実施形態11記載の抗体コンジュゲート。
[８８] 構造：
[化１８]

（式中、Abは抗CD19抗体を表し、Bは活性物質を表し、nは1～20の整数である）を含む、実施形態11記載の抗体コンジュゲート。
[８９] 構造：
[化１９]

（式中、Abは抗CD19抗体を表し、Bは活性物質を表し、nは1～20の整数である）を含む、実施形態11記載の抗体コンジュゲート。
[９０] イソプレノイドトランスフェラーゼがファルネシルトランスフェラーゼ（FTアーゼ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（GGTアーゼ）である、実施形態11～89のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[９１] Lが、Abに共有結合している1以上の分岐リンカーを含み、ここで、
i）各分岐リンカーは、第1リンカー（PL）によりAbに共有結合している分岐単位（BR）を含む；
ii）各分岐リンカーは第1分岐（B1）を含み、これは第1活性物質を分岐単位に共有結合させており、第2リンカー（SL）および切断基（CG）を含む；
iii）各分岐リンカーは第2分岐（B2）を更に含み、ここで、a）第2活性物質が第2リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合しており、またはb）ポリエチレングリコール部分が分岐単位に共有結合している；
ここで、各切断基が加水分解されて、抗体コンジュゲートから活性物質を放出しうる、実施形態11～85のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[９２] 少なくとも1つの分岐単位が、構造
[化２０]

［式中、
L²、L³およびL⁴は、それぞれ独立して、直接結合または-C_nH_2n-である；ここで、
nは1～30の整数である；
G¹、G²およびG³は、それぞれ独立して、直接結合、
[化２１]

である；
R³⁰は水素またはC_1-30アルキルである；ならびに
ここで、R⁴⁰⁵-COOR⁵⁰、ここで、L5は直接結合またはC_1-10アルキレンである；ならびにR⁵⁰は水素またはC_1-30アルキルである］
を有する、実施形態91記載の抗体コンジュゲート。
[９３] 構造：
[化２２]

（式中、
BおよびB’は活性物質であり、同一であっても異なっていてもよい；
nは、各存在に関して独立して、0～30の整数を表す；
fは、各存在に関して独立して、0～30の整数を表す；および
LはAbへの連結を表す）
を含む、実施形態91記載の抗体コンジュゲート。
[９４] nが1～10の整数である、実施形態93記載の抗体コンジュゲート。
[９５] nが4～20の整数である、実施形態93記載の抗体コンジュゲート。
[９６] Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、実施形態11～95のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[９７] 切断基が標的細胞内で切断可能である、前記実施形態１～９６のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[９８] 切断基が1以上の活性物質を放出しうる、前記実施形態１～９７のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[９９] 抗体コンジュゲートが、Ab、Abに共有結合している少なくとも1つの分岐リンカー、および該分岐リンカーに共有結合している少なくとも2つの活性物質を含む、実施形態11～98のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１００] 少なくとも2つの分岐リンカーがAbに結合しており、各分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、実施形態91～99のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０１] 3つの分岐リンカーがAbに結合している、実施形態100記載の抗体コンジュゲート。
[１０２] 4つの分岐リンカーがAbに結合している、実施形態100記載の抗体コンジュゲート。
[１０３] ちょうど1つの分岐リンカーがAbに結合している、実施形態91または92記載の抗体コンジュゲート。
[１０４] 各分岐リンカーがちょうど2つの活性物質に結合している、実施形態91～103のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０５] コンジュゲートが少なくとも2つの異なる活性物質を含む、実施形態11～104のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０６] 少なくとも1つの分岐リンカーが2つの異なる活性物質に結合している、実施形態91～105のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０７] 各活性物質が、切断可能（例えば、加水分解可能）な結合により分岐リンカーに結合している、実施形態91～106のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０８] 各分岐リンカーが分岐単位を含み、各活性物質が第2リンカーを介して分岐単位に結合しており、分岐単位が第1リンカーにより抗CD19抗体に結合している、実施形態91～107のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１０９] 分岐単位が、例えばアミンまたはアミドの、窒素原子である、実施形態108記載の抗体コンジュゲート。
[１１０] 分岐単位がアミドであり、第1リンカーが該アミドのカルボニルを含む、実施形態108または109記載の抗体コンジュゲート。
[１１１] 分岐単位がアミドであり、第2リンカーが該アミドのカルボニルを含む、実施形態108または109記載の抗体コンジュゲート。
[１１２] 分岐単位がリジン単位である、実施形態108～111のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１１３] 活性物質が、独立して、化学療法剤および毒素から選択される、実施形態11～112のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１１４] 活性物質が化学療法剤である、実施形態113記載の抗体コンジュゲート。
[１１５] 活性物質が免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組合せである、実施形態113または114記載の抗体コンジュゲート。
[１１６] 活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチローロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントルマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルブシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトミグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリン A、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドキセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンポカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド、又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリウム毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシンの誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド、又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、³²P、³⁵S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、不完全抗原、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、及び抗寄生虫剤、又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から独立に選択される、実施形態１１から１１５のいずれか一項に記載の抗体複合体。
[１１７] Abが抗CD19抗体である；
活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
リンカーがAbをピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に連結する；および yが1～20の整数である、実施形態1～116のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１１８] 活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
ピロロベンゾジアゼピン二量体がN10位においてXにより、またはN’10位においてX’により置換されており、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する；
XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O^*、-S(O)O-^*、-C(O)-^*、-C(O)NR^X-^*、-S(O)₂NR^X-^*、-(P(O)R’)NR^X-^*、-S(O)NR^X-^*または-PO₂NR^X-^*である；
R^XがH、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-20ヘテロアリールまたはC_5-20アリールである；
R^X’がOH、N₃、CN、SH、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、C_3-20ヘテロアリール、C_5-20アリールまたはアミノである；
^*がピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合部位である、実施形態1～116のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１１９] XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O-^*、-C(O)-^*または-C(O)NR^X-^*である、実施形態118記載の抗体コンジュゲート。
[１２０] ピロロベンゾジアゼピン二量体が、式Xまたは式XI：
[化２３]

［式中、
点線は、C1とC2との間またはC2とC3との間およびC’1とC’2との間またはC’2とC’3との間で存在可能な二重結合を示す；
R^X1およびR^X1’は、独立して、H、OH、=O、=CH₂、CN、R^m、OR^m、=CH-R^m’、=C(R^m’)₂、O-SO₂-R^m、CO₂R^m、COR^m、ハロおよびジハロから選択される；
R^m’は、独立して、R^m、CO₂R^m、COR^m、CHO、CO₂Hおよびハロから選択される；
各R^mは、独立して、C_1-12アルキル、C_2-12アルケニル、C_2-12アルキニル、C_5-20アリール、C_5-20ヘテロアリール、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7員ヘテロアリールから選択される；
R^X2、R^X2’、R^X3、R^X3’、R^X5およびR^X5’は、それぞれ独立して、H、R^m、OH、OR^m、SH、SR^m、NH₂、NHR^m、NR^m ₂、NO₂、Me₃Snおよびハロから選択される；
R^X4およびR^X4’は、独立して、H、R^m、OH、OR^m、SH、SR^m、NH₂、NHR^m、NR^m ₂、NO₂、Me₃Sn、ハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-12アリール、5～7員ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORⁿ、-OC(O)Rⁿ、-OC(O)NRⁿRⁿ'、-OS(O)Rⁿ、-OS(O)₂Rⁿ、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)NRⁿRⁿ'、-S(O)₂NRⁿRⁿ'、-OS(O)NRⁿRⁿ'、-OS(O)₂NRⁿRⁿ'、-NRⁿRⁿ'、-NRⁿC(O)R^o、-NRⁿC(O)OR^o、-NRⁿC(O)NR^oR^o'、-NRⁿS(O)R^o、-NRⁿS(O)₂R^o、-NRⁿS(O)NR^oR^o'、-NRⁿS(O)₂NR^oR^o'、-C(O)Rⁿ、-C(O)ORⁿおよび-C(O)NRⁿRⁿ'から選択される；
R^XおよびR^X’は、独立して、H、OH、N₃、CN、NO₂、SH、NH₂、ONH₂、NHNH₂、ハロ、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、C_3-20ヘテロアリール、C_5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C_1-8アルキルアミノから選択される；
YおよびY’は、独立して、O、SおよびN(H)から選択される；
R^x6はC_3-12アルキレン、C_3-12アルケニレンまたはC_3-12ヘテロアルキレンから選択される；
R^X7およびR^X7’は、独立して、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-OR^r、-OC(O)R^r、-OC(O)NR^rR^r'、-OS(O)R^r、-OS(O)₂R^r、-SR^r、-S(O)R^r、-S(O)₂R^r、-S(O)NR^rR^r'、-S(O)₂NR^rR^r'、-OS(O)NR^rR^r'、-OS(O)₂NR^rR^r'、-NR^rR^r'、-NR^rC(O)R^s、-NR^rC(O)OR^s、-NR^rC(O)NR^sR^s'、-NR^rS(O)R^s、-NR^rS(O)₂R^s、-NR^rS(O)NR^sR^s'、-NR^rS(O)₂NR^sR^s、-C(O)R^r、-C(O)OR^sまたは-C(O)NR^rR^r'から選択される；
各R^r _、R^r’、R^sおよびR^s’は、独立して、H、C_1-7アルキル、C_2-7アルケニル、C_2-7アルキニル、C_3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリールおよび5～7員ヘテロアリールから選択される；
各R^X8およびR^X8’は、独立して、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6ヘテロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-S(O)R^m、-S(O)₂R^m、-S(O)NR^mR^m'、-S(O)₂NR^mR^m'、-NR^mR^m'、-NR^mC(O)R^m、-NR^mC(O)ORⁿ、-NR^mC(O)NRⁿRⁿ'、-NR^mS(O)Rⁿ、-NR^mS(O)₂Rⁿ、-NR^mS(O)NRⁿRⁿ'、-NR^mS(O)₂NRⁿRⁿ'、-C(O)R^m、-C(O)OR^mおよび-C(O)NR^mR^m'から選択される；
Z^aはOR^X12a、NR^X12aR^X12aまたはSR^X12aから選択される；
Z^bはOR^X13a、NR^X13aR^X13aまたはSR^X13aから選択される；
Z^a’はOR^X12a、NR^X12aR^X12aまたはSR^X12aから選択される；
Z^b’はOR^X13a’、NR^X13a’R^X13a’またはSR^X13a’から選択される；
R^X12a、R^X12a’、R^X13a’およびR^x13a’のそれぞれは、独立して、非存在、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-C(O)R^X15a、-C(O)OR^X15aおよび-C(O)NR^X15aR^X15a’から選択される；ならびに
各R^X15aおよびR^x15a’は、独立して、C_1-12アルキル、C_2-12アルケニル、C_2-12アルキニル、C_5-20アリール、C_5-20ヘテロアリール、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7員ヘテロアリールから選択される；
ここで、R^X13aおよびR^X14aは、所望により、それらが結合している原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびにR^X13a’およびR^X14a’は、所望により、それらが結合している原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびに
ここで、各Rⁿ、R^n’、R^o、R^o’、R^pおよびR^p’は、独立して、H、C_1-7アルキル、C_2-7アルケニル、C_2-7アルキニル、C_3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリールおよび5～7員ヘテロアリールから選択される］
により表される、実施形態118または119記載の抗体コンジュゲート。
[１２１] 各R^mが、独立して、C_1-12アルキル、C_2-12アルケニル、C_2-12アルキニル、C_5-20アリール、C_5-20ヘテロアリール、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7員ヘテロアリールから選択され、
ここで、R^mは、所望により、1以上のC_1-12アルキル、C_2-12アルケニル、C_2-12アルキニル、C_5-20アリール、C_5-20ヘテロアリール、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは5～7員ヘテロアリールにより置換されていてもよい、実施形態120記載の抗体コンジュゲート。
[１２２] R^X4およびR^X4’が、独立して、H、R^m、OH、OR^m、SH、SR^m、NH₂、NHR^m、NR^mR^m'、NO₂、Me₃Sn、ハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-12アリール、5～7員ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORⁿ、-OC(O)Rⁿ、-OC(O)NRⁿRⁿ'、-OS(O)Rⁿ、-OS(O)₂Rⁿ、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)NRⁿRⁿ'、-S(O)₂NRⁿRⁿ'、-OS(O)NRⁿRⁿ'、-OS(O)₂NRⁿRⁿ'、-NRⁿRⁿ'、-NRⁿC(O)R^o、-NRⁿC(O)OR^o、-NRⁿC(O)NR^oR^o'、-NRⁿS(O)R^o、-NRⁿS(O)₂R^o、-NRⁿS(O)NR^oR^o'、-NRⁿS(O)₂NR^oR^o'、-C(O)Rⁿ、-C(O)ORⁿおよび-C(O)NRⁿRⁿ'から選択され、
ここで、R^X4またはR^X4’がC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-12アリール、5～7員ヘテロアリールである場合、それは、所望により、1以上のC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-OR^p、-OC(O)R^p、-C(O)NR^pR^p'、-OS(O)R^p、-OS(O)₂R^p、-SR^p,-S(O)R^p、-S(O)₂R^p、-S(O)NR^pR^p'、-S(O)₂NR^pR^p'、-OS(O)NR^pR^p'、-OS(O)₂NR^pR^p'、-NR^pR^p'、-NR^pC(O)R^q、-NR^pC(O)OR^q、-NR^pC(O)NR^qR^q'、-NR^pS(O)R^q、-NR^pS(O)₂R^q、-NR^pS(O)NR^qR^q'、-NR^pS(O)₂NR^qR^q'、-C(O)R^p、-C(O)OR^pまたは-C(O)NR^pR^pにより置換されていてもよい、実施形態120または121記載の抗体コンジュゲート。
[１２３] R^X7およびR^X7’が、独立して、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-OR^r、-OC(O)R^r、-OC(O)NR^rR^r'、-OS(O)R^r、-OS(O)₂R^r、-SR^r、-S(O)R^r、-S(O)₂R^r、-S(O)NR^rR^r'、-S(O)₂NR^rR^r'、-OS(O)NR^rR^r'、-OS(O)₂NR^rR^r'、-NR^rR^r'、-NR^rC(O)R^s、-NR^rC(O)OR^s、-NR^rC(O)NR^sR^s'、-NR^rS(O)R^s、-NR^rS(O)₂R^s、-NR^rS(O)NR^sR^s'、-NR^rS(O)₂NR^sR^s、-C(O)R^r、-C(O)OR^sまたは-C(O)NR^rR^r'から選択され、
ここで、R^X7およびR^X7’がC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～7員ヘテロアリールである場合、それは、所望により、1以上のC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、5～7員ヘテロアリール、-OR^t、-OC(O)R^t、-OC(O)NR^tR^t'、-OS(O)R^t、-OS(O)₂R^t、-SR^t、-S(O)R^t、-S(O)₂R^t、-S(O)NR^tR^t'、-S(O)₂NR^tR^t'、-OS(O)NR^tR^t'、-OS(O)₂NR^tR^t'、-NR^tR^t'、-NR^tC(O)R^u、-NR^tC(O)OR^u,-NR^tC(O)NR^uR^u'、-NR^tS(O)R^u、-NR^tS(O)₂R^u、-NR^tS(O)NR^uR^u'、-NR^tS(O)₂NR^uR^u'、-C(O)R^t、-C(O)OR^tまたは-C(O)NR^tR^t'により置換されていてもよい；
ここで、R^r、R^r’、R^s、R^s’、R^t、R^t’、R^uおよびR^u’のそれぞれが、独立して、H、C_1-7アルキル、C_2-7アルケニル、C_2-7アルキニル、C_3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C_5-10アリールおよび5～7員ヘテロアリールから選択される、実施形態120～122のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２４] R^X1およびR^X1’が、独立して、R^mから選択され、R^mがC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_5-7アリールおよびC_3-6ヘテロアリールから選択される、実施形態120～123のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２５] R^X2、R^X2’、R^X3、R^X3’、R^X5およびR^X5’が、独立して、HまたはOHから選択される、実施形態120～124のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２６] R^X4およびR^X4’が、独立して、R^mから選択され、R^mがC_1-6アルコキシである、実施形態120～125のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２７] R^X4およびR^X4’が、独立して、メトキシ、エトキシまたはブトキシから選択される、実施形態120～126のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２８] YおよびY’がOである、実施形態120～127のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１２９] R^x6がC_3-12アルキレン、C_3-12アルケニレン、C_3-12ヘテロアルキレンであり、ここで、R^x6は、-NH₂、-NHR^m、-NHC(O)R^m、-NHC(O)CH₂-[OCH₂CH₂]_n-R^XXまたは-[CH₂CH₂O]_n-R^XXにより置換されている；
ここで、R^XXがH、OH、N₃、CN、NO₂、SH、NH₂、ONH₂、NHNH₂、ハロ、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキルチオ、C_3-20ヘテロアリール、C_5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C_1-8アルキルアミノである；ならびに
nが1～6の整数である、実施形態120～128のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１３０] 活性物質が、式XIIまたは式XIII：
[化２４]

［式中、
X^aおよびX^a’は、独立して、結合またはC_1-6アルキレンから選択される；
Z^X’およびZ^Xは、それぞれ独立して、水素、C_1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
[化２５]

または-(CH₂)_m-OCH₃から選択される；
各R⁸⁰、R⁹⁰およびR¹⁰⁰は、独立して、水素、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニルおよびC_1-6アルコキシから選択される；
mは0～12の整数である］
により表されるピロロベンゾジアゼピン二量体である、実施形態120～129のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１３１] Z^X’およびZ^Xが、それぞれ独立して、水素、
[化２６]

および-(CH₂)_m-OCH₃から選択され、
各R⁸⁰、R⁹⁰およびR¹⁰⁰が、独立して、水素、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、
mが1～6の整数である、実施形態130記載の抗体コンジュゲート。
[１３２] 活性物質が、
[化２７]

である、実施形態11～115のいずれか記載の化合物。
[１３３] Xがカップリング基を含み、Xが該カップリング基（例えば、アミン、アミド、ヒドロキシルアミン、トリアゾール、アルキン、ジスルフィドまたはチオエーテル）を介してAbに連結されている、前記実施形態１～１３２のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１３４]
少なくとも1つのXが、
[化２８]

を含む、前記実施形態１～１３３のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１３５] Lが更に、
[化２９]

を含む、実施形態11～135のいずれか記載の抗体コンジュゲート。
[１３６] [化３０]

が結合部分である、実施形態135記載の抗体コンジュゲート。
[１３７] 前記実施形態１～１３６のいずれか記載の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物。
[１３８] 治療的有効量の化学療法剤を更に含む、実施形態137記載の医薬組成物。
[１３９] 実施形態1～136のいずれか記載の抗体コンジュゲートまたは実施形態137もしくは138記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
[１４０] 癌が白血病、リンパ腫、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、神経膠腫、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、膵臓癌、食道癌、肝癌、膀胱癌、腎臓癌、腎盂癌、口腔癌、咽頭癌、子宮体癌または黒色腫から選択される、実施形態139記載の方法。
[１４１] 実施形態1～136のいずれか記載の抗体コンジュゲートまたは実施形態137もしくは138記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法。
[１４２] 自己免疫疾患または炎症性疾患がB細胞媒介性自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、シェーグレン症候群、多発性硬化症（MS）またはループス腎炎から選択される、実施形態141記載の方法。
Equivalents Although certain embodiments of the present disclosure have been discussed above, the description is exemplary and not limiting. Examination of the claims herein and below will reveal to those skilled in the art a number of variations of this disclosure. The full scope of the present disclosure should be determined by reference to the claims along with its full range of equivalents, and by reference to the specification with such modifications.
The present disclosure includes the following embodiments.
[1] Equation I:
Ab- (X) _y expression I
[During the ceremony,
Ab is an anti-CD19 antibody or antigen-binding fragment thereof, or bispecific antibody, which contains a first arm that binds to CD19, where Ab is the variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1). ), Variable heavy chain complementarity determining regions 2 (CDRH2), variable heavy chain complementarity determining regions 3 (CDRH3), variable light chain complementarity determining regions 1 (CDRL1), variable light chain complementarity determining regions 2 (CDRL2) and Includes variable light chain complementarity determining regions 3 (CDRL3); where
CDRH1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or 29;
CDRH2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 or 30;
CDRH3 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28 or 31;
CDRL1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, 37, 41 or 44;
CDRL2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, 38, 42 or 45;
CDRL3 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, 35, 36, 40, 43 or 46;
Each X is independently a chemical moiety containing one or more active substances and a linker, where the linker links Ab to the active substance; and
y is an integer from 1 to 20]
Represented by an antibody conjugate or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[2] Ab comprises a variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, 6, 12, 16 or 20 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, 8, 10, 14, 18 or 22. The antibody conjugate according to embodiment 1, further comprising a combination.
[3] (a) A variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and a variable light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4.
(B) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
(C) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
(D) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
(E) A variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 and a variable light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and (f) a variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. The antibody conjugate according to embodiment 1, further comprising a combination of a variable heavy chain sequence and a variable light chain sequence selected from the variable light chain comprising.
[4] The antibody conjugate according to embodiment 1, wherein the anti-CD19 antibody is 5F5, 7F11, 9G8, F6, 7F1 or 10D8.
[5] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 4, wherein the CD19 is a human CD19.
[6] Ab is a monoclonal antibody, domain antibody (dAb), single-chain antibody (scAb), Fab fragment, F (ab') ₂ fragment, single-chain variable fragment (scFv), scFv-Fc fragment, single domain. The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 5, which is a heavy chain antibody, a single domain light chain antibody, a variant antibody, a multimer antibody or a bispecific antibody.
[7] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1-6, wherein Ab is a rabbit, mouse, chimeric, humanized or fully human monoclonal antibody.
[8] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 7, wherein Ab is an IgG isotype.
[9] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 8, wherein Ab is an IgG1 isotype.
[10] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 9, wherein the link between Ab and the active substance can be cleaved.
[11] The linker is in formula II:
[Chemical 1]

[During the ceremony,
G is the glucuronic acid moiety or
[Chemical 2]

Where R ³ is a hydrogen or carboxyl protecting group and each R ⁴ is an independent hydrogen or hydroxyl protecting group;
B is an active substance;
R ¹ and R ² are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _3-8 cycloalkyl; or
W is -C (O)-, -C (O) NR'-, -C (O) O-, SO ₂ NR'-, -P (O) R''NR'-, -SONR'-or- PO ₂ NR'-where C, S or P is directly attached to the phenyl ring and R'and R'' are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _{3- 8} cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkylthio, mono- or di-C _1-8 alkylamino, C _3-20 heteroaryl or C _6-20 aryl;
Each Z is independently C _1-8 alkyl, halogen, cyano or nitro;
n is an integer from 0 to 3;
L is a linker that connects Ab and W]
The antibody conjugate according to any one of the above-described embodiments 1 to 10.
[12] The antibody conjugate according to embodiment 11, wherein L is a C _1-50 alkylene or a heteroalkylene of 1 to 50 atoms.
[13] L is
(I) L contains at least one unsaturated bond;
(Ii) The two atoms in L are substituted with a divalent substituent, which, together with the atom it crosslinks, constitutes a heteroarylene;
(Iii) L is a heteroalkylene of 1 to 50 atoms; or (iv) the alkylene is substituted with one or more C _1-20 alkyls;
The antibody conjugate according to embodiment 11 or 12, which satisfies at least one of the above.
[14] L is recognized by isoprenoid transferase, formula III:
[Chemical 3]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-13, comprising at least one isoprenyl derivative unit represented by.
[15] The linker is in formula II:
[Chemical 4]

[During the ceremony,
G is the glucuronic acid moiety or
[Chemical 5]

Where R ³ is a hydrogen or carboxyl protecting group and each R ⁴ is an independent hydrogen or hydroxyl protecting group;
B is an active substance;
R ¹ and R ² are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _3-8 cycloalkyl; or
W is -C (O)-, -C (O) NR'-, -C (O) O-, SO ₂ NR'-, -P (O) R''NR'-, -SONR'-or- PO ₂ NR'-where C, S or P is directly attached to the phenyl ring and R'and R'' are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _{3- 8} cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkylthio, mono- or di-C _1-8 alkylamino, C _3-20 heteroaryl or C _6-20 aryl;
Each Z is independently C _1-8 alkyl, halogen, cyano or nitro;
n is an integer from 0 to 3;
here,
A) L is C _1-50 alkylene or heteroalkylene of 1 to 50 atoms.
(I) L contains at least one unsaturated bond;
(Ii) The two atoms in L are substituted with a divalent substituent, which, together with the atom it crosslinks, constitutes a heteroarylene;
(Iii) L is a heteroalkylene of 1 to 50 atoms;
(Iv) The alkylene is substituted with one or more C _1-20 alkyls;
Meet at least one of, or
B) L can be recognized by isoprenoid transferase, formula III
[Chemical 6]

Contains at least one isoprenyl derivative unit represented by]
The antibody conjugate according to any one of the above-described embodiments 1 to 14, represented by.
[16] G
[Chemical 7]

Is;
The antibody conjugate according to any of embodiments 11-15, wherein R ³ is a hydrogen or carboxyl protecting group; and each R ⁴ is an independent hydrogen or hydroxyl protecting group.
[17] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-16, wherein R ³ is hydrogen and each R ⁴ is hydrogen.
[18] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-17, wherein each R ¹ and R ² is hydrogen.
[19] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-18, wherein each Z is independently C _1-8 alkyl, halogen, cyano or nitro.
[20] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-19, wherein n is 0.
[21] W is -C (O)-, -C (O) NR'-, -C (O) O-, SO ₂ NR'-, -P (O) R''NR'-, -SONR' -Or-PO ₂ NR'-where C, S or P is directly attached to the phenyl ring and R'and R'' are independently hydrogen, C _1-8 alkyl, respectively. C _3-8 cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkylthio, mono- or di-C _1-8 alkylamino, C _3-20 heteroaryl or C _6-20 aryl, embodiments 11- The antibody conjugate according to any of 20.
[22] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-21, wherein W is -C (O)-, -C (O) NR'-or -C (O) O-.
[23] The antibody conjugate according to embodiment 22, wherein W is -C (O) NR'-where C (O) is attached to the phenyl ring and NR'is attached to L. ..
[24] G is
[Chemical 8]

Is;
W is -C (O) NR'-where C (O) is attached to the phenyl ring and NR'is attached to L;
The antibody conjugate according to any of embodiments 11 to 23, wherein R ¹ and R ² each represent hydrogen.
[25] L is a C _1-50 alkylene or a heteroalkylene of 1-50 atoms,
(I) L contains at least one unsaturated bond;
(Ii) The two atoms in L are substituted with a divalent substituent, which, together with the atom it crosslinks, constitutes a heteroarylene;
(Iii) L is a heteroalkylene of 1 to 50 atoms; and (iv) the alkylene is substituted with one or more C _1-20 alkyls;
The antibody conjugate according to any one of Embodiments 11 to 24, which satisfies at least one of the above.
[26] L is a heteroalkylene of 1 to 50 atoms containing nitrogen, the linker contains at least 2 atoms of a hydrophilic amino acid, and the nitrogen has a peptide bond with the carbonyl of the hydrophilic amino acid. The antibody conjugate according to any one of embodiments 11 to 25, which is formed.
[27] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-26, wherein W is -C (O) NR'-and the nitrogen of W is the nitrogen atom of a hydrophilic amino acid.
[28] The antibody conjugate according to embodiment 26 or 27, wherein the amino acid covalently attaches the oxime of the linker to the polyethylene glycol unit of the linker.
[29] The antibody conjugate according to any of embodiments 26-28, wherein the hydrophilic amino acid is arginine, aspartate, asparagine, glutamate, glutamine, histidine, lysine, ornithine, proline, serine or threonine.
[30] The antibody conjugate according to any of embodiments 26-29, wherein the hydrophilic amino acid is an amino acid comprising a side chain having a charged moiety at neutral pH in an aqueous solution.
[31] The antibody conjugate according to embodiment 30, wherein the hydrophilic amino acid is alpartate or glutamate.
[32] The antibody conjugate according to embodiment 30, wherein the hydrophilic amino acid is ornithine or lysine.
[33] The antibody conjugate according to embodiment 30, wherein the hydrophilic amino acid is arginine.
[34] An amino acid in which the linker comprises a peptide and the peptide has a side chain having at least one hydrophilic amino acid, preferably a charged moiety at neutral pH in aqueous solution (eg, an amine, guanidine or carboxyl moiety). The antibody conjugate according to any one of the above-described embodiments 1 to 33.
[35] The antibody conjugate according to embodiment 34, wherein each amino acid of the peptide is independently selected from alanine, aspartate, asparagine, glutamine, glutamine, glycine, lysine, ornithine, proline, serine and threonine.
[36] The antibody conjugate according to embodiment 34 or 35, wherein the peptide comprises at least one aspartate or glutamate.
[37] The antibody conjugate according to any of embodiments 34-36, wherein W represents -C (O) NR'-and the nitrogen of W is the nitrogen of the N-terminal amino acid in the peptide.
[38] The antibody conjugate according to any of embodiments 34-37, wherein the peptide is covalently attached to the oxime of the linker to the polyethylene glycol unit of the linker.
[39] The antibody conjugate according to any of embodiments 34-38, wherein the peptide comprises 2-20 amino acids.
[40] The antibody conjugate according to any of embodiments 1-39, wherein the linker is covalently attached to Ab by a thioether bond and the thioether bond comprises a sulfur atom of cysteine in Ab.
[41] The antibody conjugate according to embodiment 40, wherein Ab comprises an amino acid motif recognized by an isoprenoid transferase, preferably at the C-terminus of Ab, and the thioether bond comprises a sulfur atom of cysteine of the amino acid motif.
[42] The amino acid motif is the sequence CYYX;
C stands for cysteine;
Y represents an aliphatic amino acid independently for each entity;
The antibody conjugate according to embodiment 41, wherein X independently represents glutamine, glutamine, serine, cysteine, methionine, alanine or leucine for each presence; and the thioether bond comprises the sulfur atom of cysteine of the amino acid motif.
[43] The amino acid motif is the sequence CYYX; and
The antibody conjugate according to embodiment 41 or 42, wherein Y represents alanine, isoleucine, leucine, methionine or valine independently for each presence.
[44] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-43, wherein the amino acid motif is the sequence CVIM or CVLL.
[45] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-44, wherein at least one of the seven amino acids preceding the amino acid motif is glycine.
[46] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-45, wherein at least three of the seven amino acids preceding the amino acid motif are each independently selected from glycine, aspartic acid, arginine and serine.
[47] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-46, wherein at least three of the seven amino acids preceding the amino acid motif are independently selected from glycine and proline, respectively.
[48] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-47, wherein each of the 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acids preceding the amino acid motif is glycine.
[49] The antibody conjugate according to any of embodiments 41-48, wherein L comprises the amino acid sequence GGGGGGGCVIM, preferably at the C-terminus.
[50] L is recognized by isoprenoid transferase, formula III
[Chemical 9]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-49, comprising at least one isoprenyl derivative unit represented by.
[51] L is 3 to 50 heteroalkylenes containing an oxime, where
The oxygen atom of the oxime is on the side of L linked to W, the carbon atom of the oxime is on the side of L linked to Ab, or the carbon atom of the oxime is linked to W. The antibody conjugate according to any of embodiments 11-50, which is present on the side of L and the oxygen atom of the oxime is present on the side of L linked to Ab.
[52] The antibody conjugate according to embodiment 50 or 51, wherein L comprises an oxime and at least one isoprenyl unit described above covalently binds the oxime to Ab.
[53] L
[Chemical 10]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-52, comprising:
[54] L
[Chemical 11]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-53, comprising.
[55] L
[Chemical 12]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-54, comprising.
[56] L is Equation VIII:
-(CH ₂ ) _r (V (CH ₂ ) _p ) _q-
Or formula IX:
-(CH ₂ CH ₂ X) _w-
[During the ceremony,
V is a single bond, -O-, -S-, -NR ^21- , -C (O) NR ^22- , NR ²³ C (O)-, NR ²⁴ SO ₂ -or -SO ₂ NR ^25- ;
X is -O-, C _1-8 alkylene or -NR ^21- ;
R ²¹ to R ²⁵ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl C _6-20 aryl or C _1-6 alkyl C _3-20 heteroaryl;
r is an integer from 1 to 10;
p is an integer from 0 to 12;
q is an integer from 1 to 20; and
w is an integer from 1 to 20]
The antibody conjugate according to any of embodiments 11-55, further comprising a linking unit represented by.
[57] The antibody conjugate according to embodiment 56, wherein q is an integer of 4-20.
[58] The antibody conjugate according to embodiment 56, wherein q is an integer of 2-12.
[59] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-58, wherein q is an integer of 6-20.
[60] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-59, wherein q is 2, 5 or 11.
[61] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-60, wherein r is 2.
[62] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-61, wherein p is 2.
[63] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-62, wherein V is -O-.
[64] r is 2;
p is 2;
q is 2, 5 or 11; and
The antibody conjugate according to any of embodiments 56-63, wherein V is -O-.
[65] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-64, wherein X is -O-.
[66] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-65, wherein w is an integer of 6-20.
[67] The antibody conjugate according to any of embodiments 56-66, wherein X is -O- and w is an integer of 6-20.
[68] L is
[Chemical 13]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-67, comprising at least one polyethylene glycol unit represented by.
[69] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-68, wherein L comprises 1-12 -OCH ₂ CH ₂ -units.
[70] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-69, wherein L further comprises 3-12 -OCH ₂ CH ₂ -units.
[71] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-70, wherein L further comprises 5-12 -OCH ₂ CH ₂ -units.
[72] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-71, wherein L further comprises 6-12 -OCH ₂ CH ₂ -units.
[73] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-70, wherein L further comprises 3 -OCH ₂ CH ₂ -units.
[74] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-73, wherein L comprises an oxime and at least one polyethylene glycol unit covalently binds the oxime to an active agent.
[75] L is formed by 1,3-dipole cycloaddition reaction, hetero-diere-alder reaction, nucleophilic substitution reaction, non-aldor type carbonyl reaction, addition to carbon-carbon multiple bond, oxidation reaction or click reaction. The antibody conjugate according to any of embodiments 11-74, comprising a binding unit to be made.
[76] The antibody conjugate according to embodiment 75, wherein the binding unit is formed by the reaction of acetylene with an azide or the reaction of an aldehyde or ketone group with a hydrazine or alkoxyamine.
[77] L is the general formula IV, V, VI or VII:
[Changing 14]

(During the ceremony,
L ¹ is a single bond, or an alkylene of C _1-30 ; and
R ¹¹ is hydrogen or alkyl of C _1-10 )
The antibody conjugate according to any of embodiments 11-76, further comprising a binding unit represented by.
[78] The antibody conjugate according to embodiment 77, wherein L ¹ is a single bond.
[79] The antibody conjugate according to embodiment 77, wherein L ¹ is C ₁₁ alkylene.
[80] The antibody conjugate according to embodiment 77, wherein L ¹ is C ₁₂ alkylene.
[81] L is
[Changing 15]

[During the ceremony,
V is a single bond, -O-, -S-, -NR ^21- , -C (O) NR ^22- , -NR ²³ C (O)-, -NR ²⁴ SO ₂ -or -SO ₂ NR ^25- , It is preferably -O-;
R ²¹ to R ²⁵ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl C _6-20 aryl, or C _1-6 alkyl C _3-20 heteroaryl;
r is an integer from 1 to 10;
p is an integer from 0 to 10;
q is an integer from 1 to 20; and
L ₁ is a single bond]
The antibody conjugate according to any of embodiments 11-77, comprising.
[82] The antibody conjugate according to embodiment 81, wherein r is 2 or 3.
[83] The antibody conjugate according to embodiment 81 or 82, wherein p is 1 or 2.
[84] The antibody conjugate according to any of embodiments 81-83, wherein q is 1-6.
[85] The antibody conjugate according to any of embodiments 81-84, wherein r is 2 or 3; p is 1 or 2; and q is 1-6.
[86] Structure:
[Chemical 16]

The antibody conjugate according to embodiment 11, wherein Ab represents an anti-CD19 antibody, B represents an active substance, and n is an integer of 1 to 20).
[87] Structure:
[Chemical 17]

The antibody conjugate according to embodiment 11, wherein Ab represents an anti-CD19 antibody, B represents an active substance, and n is an integer of 1 to 20).
[88] Structure:
[Chemical 18]

The antibody conjugate according to embodiment 11, wherein Ab represents an anti-CD19 antibody, B represents an active substance, and n is an integer of 1 to 20).
[89] Structure:
[Ka 19]

The antibody conjugate according to embodiment 11, wherein Ab represents an anti-CD19 antibody, B represents an active substance, and n is an integer of 1 to 20).
[90] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-89, wherein the isoprenoid transferase is farnesyltransferase (FTase) or geranylgeranyltransferase (GGTase).
[91] L contains one or more branched linkers covalently attached to Ab, where.
i) Each branch linker contains a branch unit (BR) covalently attached to Ab by the first linker (PL);
ii) Each branched linker contains a first branch (B1), which covalently attaches the first active substance to a branch unit and contains a second linker (SL) and a cleavage group (CG);
iii) Each branched linker further comprises a second branch (B2), where a) the second active agent is covalently attached to the branch unit by a second linker (SL) and a cleavage group (CG), or b. ) Polyethylene glycol moieties are covalently bonded in branch units;
The antibody conjugate according to any of embodiments 11-85, wherein each cleavage group can be hydrolyzed to release the active substance from the antibody conjugate.
[92] At least one branch unit is a structure
[Chemical 20]

[During the ceremony,
L ² , L ³ and L ⁴ are independently directly coupled or -C _n H _2n- ; where
n is an integer from 1 to 30;
G ¹ , G ² and G ³ are independently and directly connected, respectively.
[Chemical 21]

Is;
R ³⁰ is hydrogen or C _1-30 alkyl; and where R ⁴⁰⁵ -COOR ⁵⁰ , where L 5 is a direct bond or C _1-10 alkylene; and R ⁵⁰ is hydrogen or C _1-30 alkyl. Is]
The antibody conjugate according to embodiment 91.
[93] Structure:
[Chemical 22]

(During the ceremony,
B and B'are active substances and may be the same or different;
n represents an integer from 0 to 30 independently for each entity;
f represents an integer from 0 to 30 independently for each entity; and
L represents the connection to Ab)
The antibody conjugate according to embodiment 91.
[94] The antibody conjugate according to embodiment 93, wherein n is an integer of 1-10.
[95] The antibody conjugate according to embodiment 93, wherein n is an integer of 4 to 20.
[96] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-95, wherein L comprises an oxime and at least one polyethylene glycol unit covalently binds the oxime to an active agent.
[97] The antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 96, wherein the cleaving group is cleaved in the target cell.
[98] The antibody conjugate according to any of embodiments 1-97, wherein the cleaving group is capable of releasing one or more active substances.
[99] The description of any of embodiments 11-98, wherein the antibody conjugate comprises Ab, at least one branched linker covalently attached to Ab, and at least two active substances covalently attached to the branched linker. Antibody conjugate.
[100] The antibody conjugate according to any of embodiments 91-99, wherein at least two branched linkers are attached to Ab and each branched linker is attached to at least two active substances.
[101] The antibody conjugate according to embodiment 100, wherein three branched linkers are attached to Ab.
[102] The antibody conjugate according to embodiment 100, wherein four branched linkers are attached to Ab.
[103] The antibody conjugate according to embodiment 91 or 92, wherein exactly one branched linker is attached to Ab.
[104] The antibody conjugate according to any of embodiments 91-103, wherein each branched linker is attached to just two active substances.
[105] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-104, wherein the conjugate comprises at least two different active substances.
[106] The antibody conjugate according to any of embodiments 91-105, wherein at least one branched linker is attached to two different active substances.
[107] The antibody conjugate according to any of embodiments 91-106, wherein each active substance is attached to a branched linker by a cleavable (eg, hydrolyzable) bond.
[108] Embodiments 91 to 91, wherein each branched linker comprises a branched unit, each active substance is bound to the branched unit via a second linker, and the branched unit is bound to an anti-CD19 antibody by the first linker. The antibody conjugate according to any of 107.
[109] The antibody conjugate according to embodiment 108, wherein the branching unit is a nitrogen atom, eg, an amine or amide.
[110] The antibody conjugate according to embodiment 108 or 109, wherein the branching unit is an amide and the first linker comprises the carbonyl of the amide.
[111] The antibody conjugate according to embodiment 108 or 109, wherein the branching unit is an amide and the second linker comprises the carbonyl of the amide.
[112] The antibody conjugate according to any of embodiments 108-111, wherein the branching unit is a lysine unit.
[113] The antibody conjugate according to any of embodiments 11-112, wherein the active agent is independently selected from chemotherapeutic agents and toxins.
[114] The antibody conjugate according to embodiment 113, wherein the active substance is a chemotherapeutic agent.
[115] The antibody conjugate according to embodiment 113 or 114, wherein the active substance is an immunomodulatory compound, an anticancer agent, an antiviral agent, an antibacterial agent, an antifungal agent, an antiparasitic agent, or a combination thereof.
[116] The activator is:
(a) Elrotinib, voltezomib, flubestland, sutent, retrozol, imatinib mesylate, PTK787 / ZK 222584, oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin, rapamycin, rapatinib, lonafarnib, sorafenib, gefitinib, AG1478, AG1571 Cyclophosphamide, busulfan, improsulfan, pipeosulfane, benzodopa, carbocon, methuredopa, uredopa, ethyleneimine, altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, trimethyllolomustine, bratacin, Bratacinone, Camptothecin, Topotecan, Briostatin, Calistatin, CC-1065, Adzelesin, Calzersin, Vizelesin, Cryptophicin 1, Cryptophycin 8, Drazatin, Duocamycin, KW-2189, CB1-TM1, Eluterobin, Pancratistatin, Sarcodi Kutin, spongestatin, chlorambusyl, chlornafazine, colophosphamide, estramstin, ifofamide, chlormethine, melphalan, nobenbitin, phenesterin, predonimustin, trophosphamide, urasylmasterd, carmustine, chlorozotocin, fotemustin, lomustine, nimustin Care sewing gamma 1, Calicare sewing omega 1, genemicin, dinemicin A, clodronate, esperamicin, neocartinostatin chromophore, acracinomycin, actinomycin, entrumycin, azaserine, bleomycin, cactinomycin, carabicin, carninomycin, Cardinophylline, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detorbusin, 6-diazo-5-oxo-L-norroucin, doxorubicin, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin, liposome doxorubicin, deoxidoxorubicin, Epilubicin, Esorbicin, Marcelomycin, Mitomycin C, Mycophenolic acid, Nogalamycin, Orivomycin, Pepromycin, Potophylomycin, Puromycin, Keramicin, Rodorubicin, Streptomigulin, Streptzocin, Tubersidin, Ubenimex, Dinostati , Zorbisin, 5-fluorouracil, denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate, fludalabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, tiguanine, ancitabine, azacitidine, 6-azauridin, carmofur, citarabine, dideoxyuridine, doxiflulysin, enocystine. Calsterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostane, test lactone, aminoglutetimid, mitoxantrone, trilostane, foric acid, acegraton, aldphosphamide glycoside, aminolevulinic acid, enyluracil, amsacrine, bestlabsyl, bisantren, edatluxate , Defofamine, demecorcin, diazicon, elfornitin, elliptinium acetate, etoglucid, gallium nitrate, hydroxyurea, lentinan, lonidainine, maytancin, ansamitocin, mitogazone, mitoxantrone, mopidanmol, nitraerin, pentostatin, phenamet, pyrarbisin, losoxanthrone, 2-Ethylhydrazide, procarbazine, polysaccharide-k, razoxane, lysoxin, sizophyllan, spirogermanium, tenuazonic acid, triazicon, 2,2', 2''-trichlorotriethylamine, T-2 toxin, veraculin A, loridine A and anguidin , Urethane, Vindesin, Dacarbazine, Mannomustin, Mitobronitol, Mitoxantrone, Pipobroman, Gasitocin, Arabinoside, Cyclophosphamide, Thiotepa, Paclitaxel, Paclitaxel albumin modified nanoparticles, Doxetaxel, Chlorambucil, Gemcitabine, 6-thioguanine, Mercaptopurine , Carboplatin, Vinblastine, Platinum, Etoposide, Iphosphamide, Mitoxantrone, Vincristin, Vinorelvin, Novantron, Teniposide, Edatrexate, Daunomycin, Aminopterin, Xeloda, Ibandronate, CPT-11, Topoisomerase inhibitor RFS2000, Difluoromethylornitin Acid, capecitabine, or any of the above pharmaceutically acceptable salts, solvates or acids,
(b) Monokine, limpocaine, conventional polypeptide hormone, epithelial body hormone, tyrosin, lyluxin, prolyluxin, glycoprotein hormone, follicular stimulating hormone, thyroid stimulating hormone, luteinizing hormone, hepatocellular growth factor, fibroblasts Growth factors, prolactin, placenta lactogen, tumor necrosis factor-α, tumor necrosis factor-β, Muller's tube inhibitor, mouse gonadotropin-related peptide, inhibin, actibine, vascular endothelial growth factor, thrombopoetin, erythropoetin, bone inducer, interferon, Interferon-α, interferon-β, interferon-γ, colony stimulator (“CSF”), macrophages-CSF, granulocytes-macrophages-CSF, granulocytes-CSF, interleukin (“IL”), IL-1, IL -1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, tumor necrosis factor , TNF-α, TNF-β, polypeptide factor, LIF, kit ligand, or any combination of those mentioned above,
(c) Difteria toxin, botulium toxin, tetanus toxin, erythema toxin, cholera toxin, amanitin, amanitin derivative, α-amanitin, pyrolobenzodiazepine, pyrorobenzodiazepine derivative, tetrodotoxin, blebetoxin, cigatexin, lysine, AM toxin, auristatin, tuberisin , Geldanamycin, Maytancinoid, Calicareamycin, Daunomycin, Doxorbicin, Metotrexate, Bindesin, SG2285, Drastatin, Drastatin analog, Cryptophycin, Camptothecin, Derivatives and metabolites of Camptothecin, Lysoxine, Lysoxine derivatives, CC-1065, CC- 1065 analogs or derivatives, duocarmycin, engine antibiotics, esperamicin, epotiron, azonafide, apridin, toxin, or any combination of those mentioned above,
(d) Affinity ligands, which are a substrate, an inhibitor, a stimulant, a neurotransmitter, a radioisotope or a combination of any of the above.
(e) Radiolabels, ³² P, ³⁵ S, fluorescent dyes, high electron density reagents, enzymes, biotin, streptavidin, dioxygenin, incomplete antigens, immunogenic proteins, nucleic acid molecules with sequences complementary to the target, or Any combination of the above,
(f) Immunomodulatory compounds, anticancer agents, antiviral agents, antibacterial agents, antifungal agents, and antiparasitic agents, or a combination of any of the above.
(g) Tamoxifen, raloxifene, doraloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxyfen, keoxyfen, LY117018, onapristone or toremifene,
(h) 4 (5) -imidazole, aminoglutethimide, megestrol acetate, exemestane, letrozole or anastrozole,
(i) Flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, goserelin or troxacitabin,
(j) Aromatase inhibitor,
(k) Protein kinase inhibitor,
(l) Lipid kinase inhibitor,
(m) Antisense oligonucleotide,
(n) Ribozyme,
(o) Vaccines, as well
(p) The antibody complex according to any one of embodiments 11 to 115, which is independently selected from the anti-angiogenic agent.
[117] Ab is an anti-CD19 antibody;
The active substance is the pyrolobenzodiazepine dimer;
The antibody conjugate according to any of embodiments 1-116, wherein the linker ligates Ab to the N10 or N'10 position of the pyrolobenzodiazepine dimer; and y is an integer of 1-20.
[118] The active substance is a pyrolobenzodiazepine dimer;
The pyrolobenzodiazepine dimer is replaced by X at the N10 position or by X'at the N'10 position, where X or X'links the pyrolobenzodiazepine dimer to the linker;
X and X'are independent of -C (O) O ^* , -S (O) O- ^* , -C (O)- ^* , -C (O) NR ^{X- *} , -S (O) ) ₂ NR ^X - ^* ,-(P (O) R') NR ^{X- *} , -S (O) NR ^{X- *} or -PO ₂ NR ^{X- *} ;
R ^X is H, C _1-8 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _3-20 heteroaryl or C _5-20 aryl;
R ^X'is OH, N ₃ , CN, SH, C _1-8 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkyl thio, C _3-20 heteroaryl, C _5-20 aryl Or amino;
The antibody conjugate according to any of embodiments 1-116, wherein ^* is the binding site between the pyrolobenzodiazepine dimer and the linker.
[119] The antibody conjugate according to embodiment 118, wherein X and X'are independently -C (O) O- ^* , -C (O)- ^* or -C (O) NR ^{X- *} , respectively. Gate.
[120] The pyrrolobenzodiazepine dimer can be expressed in formula X or formula XI :.
[Chemical 23]

[During the ceremony,
Dotted lines indicate possible double bonds between C1 and C2 or between C2 and C3 and between C'1 and C'2 or between C'2 and C'3;
R ^X1 and R ^X1'are independently H, OH, = O, = CH ₂ , CN, R ^m , OR ^m , = CH-R ^m' , = C (R ^m ') ₂ , O-SO. ₂ -R ^m , CO ₂ R ^m , COR ^m , halo and dihalo;
R ^m'is independently selected from R ^m , CO ₂ R ^m , COR ^m , CHO, CO ₂ H and halo;
Each R ^m is independently C _1-12 alkyl, C _2-12 alkenyl, C _2-12 alkynyl, C _5-20 aryl, C _5-20 heteroaryl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7. Selected from membered heterocyclyl, 3-7 membered heterocycloalkyl and 5-7 membered heteroaryl;
R ^X2 , R ^X2' , R ^X3 , R ^X3' , R ^X5 and R ^X5'are independent of H, R ^m , OH, OR ^m , SH, SR ^m , NH ₂ , NHR ^m , NR ^m . ₂ , NO ₂ , Me ₃ Sn and Halo;
R ^X4 and R ^X4'are independent of H, R ^m , OH, OR ^m , SH, SR ^m , NH ₂ , NHR ^m , NR ^m ₂ , NO ₂ , Me ₃ Sn, Halo, C _1-6 . Alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C _5-12 aryl, 5-7 membered heteroaryl, -CN , -NCO, -OR ⁿ , -OC (O) R ⁿ , -OC (O) NR ⁿ R ⁿ ', -OS (O) R ⁿ , -OS (O) ₂ R ⁿ , -SR ⁿ , -S (O) R ⁿ , -S (O) ₂ R ⁿ , -S (O) NR ⁿ R ⁿ ', -S (O) ₂ NR ⁿ R ⁿ ', -OS (O) NR ⁿ R ⁿ ',- OS (O) ₂ NR ⁿ R ⁿ ', -NR ⁿ R ⁿ ', -NR ⁿ C (O) R ^o , -NR ⁿ C (O) OR ^o , -NR ⁿ C (O) NR ^o R ^o ' , -NR ⁿ S (O) R ^o , -NR ⁿ S (O) ₂ R ^o , -NR ⁿ S (O) NR ^o R ^o ', -NR ⁿ S (O) ₂ NR ^o R ^o ',- Selected from C (O) R ⁿ , -C (O) OR ⁿ and -C (O) NR ⁿ R ⁿ ';
R ^X and R ^X'are independently H, OH, N ₃ , CN, NO ₂ , SH, NH ₂ , ONH ₂ , NHNH ₂ , halo, C _1-8 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, Selected from C _1-8 Alkoxy, C _1-8 Alkoxy, C _3-20 Heteroaryl, C _5-20 Aryl or Mono- or Di-C _{1-8 Alkamino} ;
Y and Y'are independently selected from O, S and N (H);
R ^x6 is selected from C _3-12 alkylene, C _3-12 alkenylene or C _3-12 heteroalkylene;
R ^X7 and R ^X7'are independently H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _{6- 10} aryl, 5-7 member heteroaryl, -OR ^r , -OC (O) R ^r , -OC (O) NR ^r R ^r ', -OS (O) R ^r , -OS (O) ₂ R ^r , -SR ^r , -S (O) R ^r , -S (O) ₂ R ^r , -S (O) NR ^r R ^r ', -S (O) ₂ NR ^r R ^r ', -OS (O) NR ^r R ^r ', -OS (O) ₂ NR ^r R ^r ', -NR ^r R ^r ', -NR ^r C (O) R ^s , -NR ^r C (O) OR ^s , -NR ^r C (O) ) NR ^s R ^s ', -NR ^r S (O) R ^s , -NR ^r S (O) ₂ R ^s , -NR ^r S (O) NR ^s R ^s ', -NR ^r S (O) ₂ NR ^s R ^s , -C (O) R ^r , -C (O) OR ^s or -C (O) NR ^r R ^r ';
Each R ^r _, R ^r' , R ^s and R ^s'are independently H, C _1-7 alkyl, C _2-7 alkenyl, C _2-7 alkynyl, C _3-13 cycloalkyl, 3-7. Selected from membered heterocycloalkyl, C _5-10 aryl and 5-7 membered heteroaryl;
Each R ^X8 and R ^X8'is independently H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 heteroalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _{5 -10} aryl, 5-7 member heteroaryl, -S (O) R ^m , -S (O) ₂ R ^m , -S (O) NR ^m R ^m ', -S (O) ₂ NR ^m R ^m ' , -NR ^m R ^m ', -NR ^m C (O) R ^m , -NR ^m C (O) OR ⁿ , -NR ^m C (O) NR ⁿ R ⁿ ', -NR ^m S (O) R ⁿ , -NR ^m S (O) ₂ R ⁿ , -NR ^m S (O) NR ⁿ R ⁿ ', -NR ^m S (O) ₂ NR ⁿ R ⁿ ', -C (O) R ^m , -C ( Selected from O) OR ^m and -C (O) NR ^m R ^m ';
Z ^a is selected from OR ^X12a , NR ^X12a R ^X12a or SR ^X12a ;
Z ^b is selected from OR ^X13a , NR ^X13a R ^X13a or SR ^X13a ;
Z ^a'is selected from OR ^X12a , NR ^X12a R ^X12a or SR ^X12a ;
Z b'is selected from OR ^{X13a' ,} NR ^{X13a'R X13a'} or SR ^X13a' ;
R ^X12a , R ^X12a' , R ^X13a' and R ^x13a' are independent, non-existent, H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cyclo. From Alkyl, 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C _5-10aryl , 5- to 7-membered heteroaryl, -C (O) R ^X15a , -C (O) OR ^X15a and -C (O) NR ^X15a R ^X15a' Selected; and each R ^x15a and R ^x15a'is independently C _1-12 alkyl, C _2-12 alkenyl, C _2-12 alkynyl, C _5-20 aryl, C _5-20 heteroaryl, C. Selected from _3-6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered heterocycloalkyl and 5-7 membered heteroaryl;
Here, R ^X13a and R ^X14a , optionally together with the atoms to which they are attached, form a 3- to 7-membered heterocyclyl, a 3- to 7-membered heterocycloalkyl or a 3- to 7-membered heteroaryl. And R X13a'and R ^{X14a' may} optionally be combined with the atom to which they are attached, 3- to 7-membered heterocyclyl, 3- to 7-membered heterocycloalkyl or 3- to 7-membered heteroaryl. And where each R ⁿ , R ^{n' ,} Ro, ^Ro' , R ^p and R ^p'are independently H, C _1-7 alkyl, C _2- Selected from ₇ alkenyl, C _2-7 alkynyl, C _3-13 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C _5-10 aryl and 5-7 membered heteroaryl]
The antibody conjugate according to embodiment 118 or 119, represented by.
[121] Each R ^m is independently C _1-12 alkyl, C _2-12 alkenyl, C _2-12 alkynyl, C _5-20 aryl, C _5-20 heteroaryl, C _3-6 cycloalkyl, Select from 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered heterocycloalkyl and 5-7 membered heteroaryl,
Here, R ^m is 1 or more C _1-12 alkyl, C _2-12 alkenyl, C _2-12 alkynyl, C _5-20 aryl, C _5-20 heteroaryl, C _3-6 cycloalkyl, if desired. , 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered heterocycloalkyl or 5-7 membered heteroaryl, wherein the antibody conjugate according to embodiment 120.
[122] R ^X4 and R ^X4'are independently H, R ^m , OH, OR ^m , SH, SR ^m , NH ₂ , NHR ^m , NR ^m R ^m ', NO ₂ , Me ₃ Sn, halo. , C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _5-12 aryl, 5-7 member Heteroaryl, -CN, -NCO, -OR ⁿ , -OC (O) R ⁿ , -OC (O) NR ⁿ R ⁿ ', -OS (O) R ⁿ , -OS (O) ₂ R ⁿ ,- SR ⁿ , -S (O) R ⁿ , -S (O) ₂ R ⁿ , -S (O) NR ⁿ R ⁿ ', -S (O) ₂ NR ⁿ R ⁿ ', -OS (O) NR ⁿ R ⁿ ', -OS (O) ₂ NR ⁿ R ⁿ ', -NR ⁿ R ⁿ ', -NR ⁿ C (O) R ^o , -NR ⁿ C (O) OR ^o , -NR ⁿ C (O) NR ^o R ^o ', -NR ⁿ S (O) R ^o , -NR ⁿ S (O) ₂ R ^o , -NR ⁿ S (O) NR ^o R ^o ', -NR ⁿ S (O) ₂ NR ^o R ^o ', -C (O) R ⁿ , -C (O) OR ⁿ and -C (O) NR ⁿ R ⁿ '
Where R ^X4 or R ^X4'is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C. If it is a _5-12 aryl, a 5- to 7-membered heteroaryl, it may optionally be one or more C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _{3- 6} -cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C _5-10aryl , 5- to 7-membered heteroaryl, -OR ^p , -OC (O) R ^p , -C (O) NR ^p R ^p ', -OS (O) R ^p , -OS (O) ₂ R ^p , -SR ^p , -S (O) R ^p , -S (O) ₂ R ^p , -S (O) NR ^p R ^p ', -S ( O) ₂ NR ^p R ^p ', -OS (O) NR ^p R ^p ', -OS (O) ₂ NR ^p R ^p ', -NR ^p R ^p ', -NR ^p C (O) R ^q ,- NR ^p C (O) OR ^q , -NR ^p C (O) NR ^q R ^q ', -NR ^p S (O) R ^q , -NR ^p S (O) ₂ R ^q , -NR ^p S (O) Replaced by NR ^q R ^q ', -NR ^p S (O) ₂ NR ^q R ^q ', -C (O) R ^p , -C (O) OR ^p or -C (O) NR ^p R ^p Also good, the antibody conjugate according to embodiment 120 or 121.
[123] R ^X7 and R ^X7'are independently H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _6-10 aryl, 5- to 7-membered heteroaryl, -OR ^r , -OC (O) R ^r , -OC (O) NR ^{r r} R ^r ', -OS (O) R ^r , -OS (O) ₂ R ^r , -SR ^r , -S (O) R ^r , -S (O) ₂ R ^r , -S (O) NR ^r R ^r ', -S (O) ₂ NR ^r R ^r ', -OS ( O) NR ^r R ^r ', -OS (O) ₂ NR ^r R ^r ', -NR ^r R ^r ', -NR ^r C (O) R ^s , -NR ^r C (O) OR ^s , -NR ^r C (O) NR ^s R ^s ', -NR ^r S (O) R ^s , -NR ^r S (O) ₂ R ^s , -NR ^r S (O) NR ^s R ^s ', -NR ^r S (O) ) ₂ NR ^s R ^s , -C (O) R ^r , -C (O) OR ^s or -C (O) NR ^r R ^r '
Where R ^{X 7} and R ^{X 7'are} C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _6-10 aryl, 5 If it is a ~ 7-membered heteroaryl, it may optionally be one or more C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-7 member heterocycloalkyl, C _6-10 aryl, 5-7 member heteroaryl, -OR ^t , -OC (O) R ^t , -OC (O) NR ^t R ^t ', -OS (O) R ^t , -OS (O) ₂ R ^t , -SR ^t , -S (O) R ^t , -S (O) ₂ R ^t , -S (O) NR ^t R ^t ', -S (O) ₂ NR ^t R ^t ', -OS ( O) NR ^t R ^t ', -OS (O) ₂ NR ^t R ^t ', -NR ^t R ^t ', -NR ^t C (O) R ^u , -NR ^t C (O) OR ^u , -NR ^t C (O) NR ^u R ^u ', -NR ^t S (O) R ^u , -NR ^t S (O) ₂ R ^u , -NR ^t S (O) NR ^u R ^u ', -NR ^t S (O) ) ₂ NR ^u R ^u ', -C (O) R ^t , -C (O) OR ^t or -C (O) NR ^t R ^t ';
Where R ^r , R ^r' , R ^s , R ^s' , R ^t , R ^t' , R ^u and R ^u'are independently H, C _1-7 alkyl, C _2-7 . _{13 . _} Antibody conjugate.
[124] R ^X1 and R ^X1'are independently selected from R ^m and R ^m is selected from C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _5-7 aryl and C _3-6 heteroaryl. The antibody conjugate according to any of embodiments 120-123.
[125] The antibody conjugate according to any of embodiments 120-124, wherein R ^X2 , R ^X2' , R ^X3 , R ^X3' , R ^X5 and R ^X5 ' are independently selected from H or OH. ..
[126] The antibody conjugate according to any of embodiments 120-125, wherein R ^X4 and R ^X4'are independently selected from R ^m and R ^m is C _1-6 alkoxy.
[127] The antibody conjugate according to any of embodiments 120-126, wherein R ^X4 and R ^X4'are independently selected from methoxy, ethoxy or butoxy.
[128] The antibody conjugate according to any of embodiments 120-127, wherein Y and Y'are O.
[129] R ^x6 is C _3-12 alkylene, C _3-12 alkenylene, C _3-12 heteroalkylene, where R ^x6 is -NH ₂ , -NHR ^m , -NHC (O) R ^m , -Replaced by NHC (O) CH _2- [OCH ₂ CH ₂ ] _n -R ^{XX or-} [CH ₂ CH ₂ O] _n -R ^XX ;
Where R ^XX is H, OH, N ₃ , CN, NO ₂ , SH, NH ₂ , ONH ₂ , NHNH ₂ , halo, C _1-8 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkylthio, C _3-20 heteroaryl, C _5-20 aryl or mono-or di-C _1-8 alkylamino;
The antibody conjugate according to any of embodiments 120-128, wherein n is an integer of 1-6.
[130] The active substance is of formula XII or formula XIII:
[Chemical 24]

[During the ceremony,
X ^a and X ^a'are independently selected from bond or C _1-6 alkylene;
Z ^X'and Z ^X are independently hydrogen, C _1-8 alkyl, halogen, cyano, nitro, respectively.
[Chemical 25]

Or-(CH ₂ ) _m -chosen from OCH ₃ ;
Each R ⁸⁰ , R ⁹⁰ and R ¹⁰⁰ are independently selected from hydrogen, C _1-8 alkyl, C _2-6 alkenyl and C _1-6 alkoxy;
m is an integer from 0 to 12]
The antibody conjugate according to any of embodiments 120-129, which is a pyrolobenzodiazepine dimer represented by.
[131] Z ^X'and Z ^X are independent of hydrogen, respectively.
[Chemical 26]

And-(CH ₂ ) _m -OCH ₃ selected from
Each R ⁸⁰ , R ⁹⁰ and R ¹⁰⁰ are independently selected from hydrogen, C _1-3 alkyl and C _1-3 alkoxy.
The antibody conjugate according to embodiment 130, wherein m is an integer of 1-6.
[132] The active substance is
[Chemical 27]

The compound according to any one of embodiments 11 to 115.
[133] The first to second embodiments, wherein X comprises a coupling group and X is linked to Ab via the coupling group (eg, amine, amide, hydroxylamine, triazole, alkyne, disulfide or thioether). The antibody conjugate according to any of 132.
[134]
At least one X,
[Chemical 28]

The antibody conjugate according to any one of the above-described embodiments 1 to 133.
[135] L is even more
[Chemical 29]

The antibody conjugate according to any of embodiments 11-135.
[136] [Chemical 30]

The antibody conjugate according to embodiment 135, wherein is a binding moiety.
[137] A pharmaceutical composition comprising the antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 136.
[138] The pharmaceutical composition according to embodiment 137, further comprising a therapeutically effective amount of the chemotherapeutic agent.
[139] A method for treating cancer, which comprises administering to a subject the antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 136 or the pharmaceutical composition according to embodiment 137 or 138.
[140] Cancers are leukemia, lymphoma, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, glioma, lung cancer, bronchial cancer, colon-rectal cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, liver cancer, bladder cancer, kidney cancer, 139. The method of embodiment 139, which is selected from renal pelvis cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, uterine body cancer or melanoma.
[141] A method for treating an autoimmune disease or an inflammatory disease, which comprises administering to a subject the antibody conjugate according to any one of embodiments 1 to 136 or the pharmaceutical composition according to embodiment 137 or 138.
[142] Autoimmune or inflammatory diseases are B-cell-mediated autoimmune or inflammatory diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), Waldens. The method according to embodiment 141, which is selected from Trem hypergamma globulinemia, Sjogren's syndrome, polysclerosis (MS) or lupus nephritis.

Claims (49)

Equation I:
Ab- (X) _y expression I
[During the ceremony,
Ab is an anti-CD19 antibody or antigen-binding fragment thereof, or bispecific antibody, which contains a first arm that binds to CD19, where Ab is the variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1). ), Variable heavy chain complementarity determining regions 2 (CDRH2), variable heavy chain complementarity determining regions 3 (CDRH3), variable light chain complementarity determining regions 1 (CDRL1), variable light chain complementarity determining regions 2 (CDRL2) and Includes variable light chain complementarity determining regions 3 (CDRL3); where
CDRH1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or 29;
CDRH2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 or 30;
CDRH3 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28 or 31;
CDRL1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, 37, 41 or 44;
CDRL2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, 38, 42 or 45;
CDRL3 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, 35, 36, 40, 43 or 46;
Each X is independently a chemical moiety containing one or more active substances and a linker, where the linker links Ab to the active substance; and
y is an integer from 1 to 20]
Represented by an antibody conjugate or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Ab further combines a variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, 6, 12, 16 or 20 with a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, 8, 10, 14, 18 or 22. The antibody conjugate according to claim 1, comprising. (A) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4,
(B) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
(C) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
(D) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
(E) A variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 and a variable light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and (f) a variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. The antibody conjugate according to claim 1, further comprising a combination of a variable heavy chain sequence and a variable light chain sequence selected from the variable light chain comprising. Ab is a monoclonal antibody, domain antibody (dAb), single chain antibody (scAb), Fab fragment, F (ab') ₂ fragment, single chain variable fragment (scFv), scFv-Fc fragment, single domain heavy chain antibody. The antibody conjugate according to any one of claims 1 to 3 , which is a single domain light chain antibody, a variant antibody, a multimer antibody or a bispecific antibody. The linker is in Equation II:

[During the ceremony,
G is the glucuronic acid moiety or

Where R ³ is a hydrogen or carboxyl protecting group and each R ⁴ is an independent hydrogen or hydroxyl protecting group;
B is an active substance;
R ¹ and R ² are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _3-8 cycloalkyl; or
W is -C (O)-, -C (O) NR'-, -C (O) O-, SO ₂ NR'-, -P (O) R''NR'-, -SONR'-or- PO ₂ NR'-where C, S or P is directly attached to the phenyl ring and R'and R'' are independently hydrogen, C _1-8 alkyl or C _{3- 8} cycloalkyl, C _1-8 alkoxy, C _1-8 alkylthio, mono- or di-C _1-8 alkylamino, C _3-20 heteroaryl or C _6-20 aryl;
Each Z is independently C _1-8 alkyl, halogen, cyano or nitro;
n is an integer from 0 to 3;
L is a linker that connects Ab and W]
The antibody conjugate according to any one of claims 1 to 4 , which is represented by. L,
(I) L contains at least one unsaturated bond;
(Ii) The two atoms in L are substituted with a divalent substituent, which, together with the atom it crosslinks, constitutes a heteroarylene;
(Iii) L is a heteroalkylene of 1 to 50 atoms; or (iv) the alkylene is substituted with one or more C _1-20 alkyls;
5. The antibody conjugate according to claim 5 , wherein at least one of the above is satisfied. L is recognized by isoprenoid transferase, formula III:

The antibody conjugate according to any one of claims 5 or 6 , comprising at least one isoprenyl derivative unit represented by. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 7 , wherein R ³ is hydrogen and each R ⁴ is hydrogen. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 8 , wherein each Z is independently C _1-8 alkyl, halogen, cyano or nitro. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 9 , wherein n is 0. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 10 , wherein W is- C (O) NR'-. Any of claims 5-11 , wherein L comprises a peptide, wherein the peptide comprises at least one hydrophilic amino acid, preferably an amino acid having a side chain having a charged moiety at neutral pH in an aqueous solution. The antibody conjugate according to item 1. The antibody conjugate according to claim 12, wherein the peptide comprises 2 to 20 amino acids. The antibody conjugate according to any one of claims 1 to 13 , wherein the linker is covalently bonded to Ab by a thioether bond, and the thioether bond contains a sulfur atom of cysteine of Ab. The antibody conjugate according to claim 14, wherein Ab comprises an amino acid motif recognized by an isoprenoid transferase and the thioether bond comprises a sulfur atom of cysteine of the amino acid motif. The amino acid motif is the sequence CYYX;
C stands for cysteine;
Y represents an aliphatic amino acid independently for each entity;
25. The antibody conjugate of claim 15, wherein X independently represents glutamine, glutamine, serine, cysteine, methionine, alanine or leucine for each presence; and the thioether bond comprises the sulfur atom of cysteine of the amino acid motif. .. The amino acid motif is the sequence CYYX; and
The antibody conjugate according to claim 15 or 16 , wherein Y independently represents alanine, isoleucine, leucine, methionine or valine for each presence. The antibody conjugate according to any one of claims 15 to 17 , wherein the amino acid motif is the sequence CVIM or CVLL. L is 3 to 50 heteroalkylenes containing oxime, where
The oxygen atom of the oxime is on the side of L linked to W, the carbon atom of the oxime is on the side of L linked to Ab, or the carbon atom of the oxime is linked to W. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 18 , which is present on the side of L and the oxygen atom of the oxime is present on the side of L linked to Ab. L is Equation VIII:
-(CH ₂ ) _r (V (CH ₂ ) _p ) _q-
Or formula IX:
-(CH ₂ CH ₂ X) _w-
[During the ceremony,
V is a single bond, -O-, -S-, -NR ^21- , -C (O) NR ^22- , NR ²³ C (O)-, NR ²⁴ SO ₂ -or -SO ₂ NR ^25- ;
X is -O-, C _1-8 alkylene or -NR ^21- ;
R ²¹ to R ²⁵ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl C _6-20 aryl or C _1-6 alkyl C _3-20 heteroaryl;
r is an integer from 1 to 10;
p is an integer from 0 to 12;
q is an integer from 1 to 20; and
w is an integer from 1 to 20]
The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 19 , further comprising a linking unit represented by. L is the general formula IV, V, VI or VII:

(During the ceremony,
L ¹ is a single bond, or an alkylene of C _1-30 ; and
R ¹¹ is hydrogen or alkyl of C _1-10 )
The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 20 , further comprising a binding unit represented by. Construction:

The antibody conjugate according to claim 5, wherein Ab represents an anti-CD19 antibody, B represents an active substance, and n is an integer of 1 to 20). L contains one or more branch linkers covalently attached to Ab, where
i) Each branch linker contains a branch unit (BR) covalently attached to Ab by the first linker (PL);
ii) Each branched linker contains a first branch (B1), which covalently attaches the first active substance to a branch unit and contains a second linker (SL) and a cleavage group (CG);
iii) Each branched linker further comprises a second branch (B2), where a) the second active substance is covalently attached to the branch unit by a second linker (SL) and a cleavage group (CG), or b. ) Polyethylene glycol moieties are covalently bonded in branch units;
The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 21 , wherein each cleavage group can be hydrolyzed to release an active substance from the antibody conjugate. At least one branch unit is a structure

[During the ceremony,
L ² , L ³ and L ⁴ are independently directly coupled or -C _n H _2n- ; where
n is an integer from 1 to 30;
G ¹ , G ² and G ³ are independently and directly connected, respectively.

Is;
R ³⁰ is hydrogen or C _1-30 alkyl; and where R ⁴⁰⁵ -COOR ⁵⁰ , where L 5 is a direct bond or C _1-10 alkylene; and R ⁵⁰ is hydrogen or C _1-30 alkyl. Is]
23. The antibody conjugate according to claim 23 . Construction:

(During the ceremony,
B and B'are active substances and may be the same or different;
n represents an integer from 0 to 30 independently for each entity;
f represents an integer from 0 to 30 independently for each entity; and
L represents the connection to Ab)
23. The antibody conjugate according to claim 23 . 25. The antibody conjugate of claim 25, wherein n is an integer of 1-10. The antibody conjugate according to any one of claims 23 to 26, wherein one, two, three , or four branched linkers are attached to Ab. The antibody conjugate according to any one of claims 23 to 27 , wherein each branched linker is attached to two active substances. The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 28 , wherein the active substance is a chemotherapeutic agent or a toxin. 29. The antibody conjugate according to claim 29, wherein the active substance is a chemotherapeutic agent. The antibody conjugate according to claim 29 or 30, wherein the active substance is an immunomodulatory compound, an anticancer agent, an antiviral agent, an antibacterial agent, an antifungal agent, an antiparasitic agent, or a combination thereof. The activator is:
(a) Elrotinib, voltezomib, flubestland, sutent, retrozol, imatinib mesylate, PTK787 / ZK 222584, oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin, rapamycin, rapatinib, lonafarnib, sorafenib, gefitinib, AG1478, AG1571 Cyclophosphamide, busulfan, improsulfan, pipeosulfane, benzodopa, carbocon, methuredopa, uredopa, ethyleneimine, altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, trimethyllolomustine, bratacin, Bratacinone, Camptothecin, Topotecan, Briostatin, Calistatin, CC-1065, Adzelesin, Calzersin, Vizelesin, Cryptophicin 1, Cryptophycin 8, Drazatin, Duocamycin, KW-2189, CB1-TM1, Eluterobin, Pancratistatin, Sarcodi Kutin, spongestatin, chlorambusyl, chlornafazine, colophosphamide, estramstin, ifofamide, chlormethine, melphalan, nobenbitin, phenesterin, predonimustin, trophosphamide, urasylmasterd, carmustine, chlorozotocin, fotemustin, lomustine, nimustin Care sewing gamma 1, Calicare sewing omega 1, genemicin, dinemicin A, clodronate, esperamicin, neocartinostatin chromophore, acracinomycin, actinomycin, entrumycin, azaserine, bleomycin, cactinomycin, carabicin, carninomycin, Cardinophylline, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detorbusin, 6-diazo-5-oxo-L-norroucin, doxorubicin, morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin, liposome doxorubicin, deoxidoxorubicin, Epilubicin, Esorbicin, Marcelomycin, Mitomycin C, Mycophenolic acid, Nogalamycin, Orivomycin, Pepromycin, Potophylomycin, Puromycin, Keramicin, Rodorubicin, Streptomigulin, Streptzocin, Tubersidin, Ubenimex, Dinostati , Zorbisin, 5-fluorouracil, denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate, fludalabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, tiguanine, ancitabine, azacitidine, 6-azauridin, carmofur, citarabine, dideoxyuridine, doxiflulysin, enocystine. Calsterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostane, test lactone, aminoglutetimid, mitoxantrone, trilostane, foric acid, acegraton, aldphosphamide glycoside, aminolevulinic acid, enyluracil, amsacrine, bestlabsyl, bisantren, edatluxate , Defofamine, demecorcin, diazicon, elfornitin, elliptinium acetate, etoglucid, gallium nitrate, hydroxyurea, lentinan, lonidainine, maytancin, ansamitocin, mitogazone, mitoxantrone, mopidanmol, nitraerin, pentostatin, phenamet, pyrarbisin, losoxanthrone, 2-Ethylhydrazide, procarbazine, polysaccharide-k, razoxane, lysoxin, sizophyllan, spirogermanium, tenuazonic acid, triazicon, 2,2', 2''-trichlorotriethylamine, T-2 toxin, veraculin A, loridine A and anguidin , Urethane, Vindesin, Dacarbazine, Mannomustin, Mitobronitol, Mitoxantrone, Pipobroman, Gasitocin, Arabinoside, Cyclophosphamide, Thiotepa, Paclitaxel, Paclitaxel albumin modified nanoparticles, Doxetaxel, Chlorambucil, Gemcitabine, 6-thioguanine, Mercaptopurine , Carboplatin, Vinblastine, Platinum, Etoposide, Iphosphamide, Mitoxantrone, Vincristin, Vinorelvin, Novantron, Teniposide, Edatrexate, Daunomycin, Aminopterin, Xeloda, Ibandronate, CPT-11, Topoisomerase inhibitor RFS2000, Difluoromethylornitin Acid, capecitabine, or any of the above pharmaceutically acceptable salts, solvates or acids,
(b) Monokine, limpocaine, conventional polypeptide hormone, epithelial body hormone, tyrosin, lyluxin, prolyluxin, glycoprotein hormone, follicular stimulating hormone, thyroid stimulating hormone, luteinizing hormone, hepatocellular growth factor, fibroblasts Growth factors, prolactin, placenta lactogen, tumor necrosis factor-α, tumor necrosis factor-β, Muller's tube inhibitor, mouse gonadotropin-related peptide, inhibin, actibine, vascular endothelial growth factor, thrombopoetin, erythropoetin, bone inducer, interferon, Interferon-α, interferon-β, interferon-γ, colony stimulator (“CSF”), macrophages-CSF, granulocytes-macrophages-CSF, granulocytes-CSF, interleukin (“IL”), IL-1, IL -1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, tumor necrosis factor , TNF-α, TNF-β, polypeptide factor, LIF, kit ligand, or any combination of those mentioned above,
(c) Difteria toxin, botulium toxin, tetanus toxin, erythema toxin, cholera toxin, amanitin, amanitin derivative, α-amanitin, pyrolobenzodiazepine, pyrorobenzodiazepine derivative, tetrodotoxin, blebetoxin, cigatexin, lysine, AM toxin, auristatin, tuberisin , Geldanamycin, Maytancinoid, Calicareamycin, Daunomycin, Doxorbicin, Metotrexate, Bindesin, SG2285, Drastatin, Drastatin analog, Cryptophycin, Camptothecin, Derivatives and metabolites of Camptothecin, Lysoxine, Lysoxine derivatives, CC-1065, CC- 1065 analogs or derivatives, duocarmycin, engine antibiotics, esperamicin, epotiron, azonafide, apridin, toxin, or any combination of those mentioned above,
(d) Affinity ligands that are substrates, inhibitors, stimulants, neurotransmitters, radioisotopes or a combination of any of the above.
(e) Radiolabels, ³² P, ³⁵ S, fluorescent dyes, high electron density reagents, enzymes, biotin, streptavidin, dioxygenin, incomplete antigens, immunogenic proteins, nucleic acid molecules with sequences complementary to the target, or Any combination of the above,
(f) Immunomodulatory compounds, anticancer agents, antiviral agents, antibacterial agents, antifungal agents, and antiparasitic agents, or a combination of any of the above.
(g) Tamoxifen, raloxifene, doraloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxyfen, keoxyfen, LY117018, onapristone or toremifene,
(h) 4 (5) -imidazole, aminoglutethimide, megestrol acetate, exemestane, letrozole or anastrozole,
(i) Flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, goserelin or troxacitabin,
(j) Aromatase inhibitor,
(k) Protein kinase inhibitor,
(l) Lipid kinase inhibitor,
(m) Antisense oligonucleotide,
(n) Ribozyme,
(o) Vaccines, as well
(p) The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 31 , which is independently selected from the anti-angiogenic agent. Ab is an anti-CD19 antibody;
The active substance is the pyrolobenzodiazepine dimer;
The antibody conjugate according to any one of claims 5 to 32 , wherein the linker ligates Ab to the N10 or N'10 position of the pyrolobenzodiazepine dimer; and y is an integer of 1 to 20. The active substance is

The compound according to any one of claims 5 to 31 . A pharmaceutical composition comprising the antibody conjugate and excipient according to any one of claims 1 to 34 . A composition comprising the antibody conjugate according to any one of claims 1-34 for treating a cancer, autoimmune disease or inflammatory disease . The composition is for use in the treatment of cancer and the cancers are leukemia, lymphoma, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, glioma, lung cancer, bronchial cancer, colonic rectal cancer, pancreatic cancer. 36. The composition of claim 36, which is selected from esophageal cancer, liver cancer, bladder cancer, kidney cancer, renal pelvis cancer, oral cancer, pharyngeal cancer, uterine body cancer or melanoma. The composition is for use in the treatment of autoimmune or inflammatory diseases, where the autoimmune or inflammatory disease is a B cell-mediated autoimmune or inflammatory disease such as systemic erythematosus (SLE), joints. 36 . Composition . Use of the antibody conjugate according to any one of claims 1-34 in the manufacture of a pharmaceutical agent for treating cancer, autoimmune disease or inflammatory disease. An antibody that binds to CD19 or an antigen-binding fragment thereof, wherein the antibody or its antigen-binding fragment is variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1), variable heavy chain complementarity determining region 2 (CDRH2), or variable. Includes heavy chain complementarity determining regions 3 (CDRH3), variable light chain complementarity determining regions 1 (CDRL1), variable light chain complementarity determining regions 2 (CDRL2) and variable light chain complementarity determining regions 3 ( CDRL3 );
CDRH1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or 29;
CDRH2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 or 30;
CDRH3 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28 or 31;
CDRL1 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, 37, 41 or 44;
CDRL2 contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, 38, 42 or 45;
CDRL3 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, 35, 36, 40, 43 or 46,
An antibody that binds to CD19 or an antigen-binding fragment thereof. The antibody further combines a variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, 6, 12, 16 or 20 with a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, 8, 10, 14, 18 or 22. 40. The antibody according to claim 40 or an antigen-binding fragment thereof. (A) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4,
(B) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
(C) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
(D) A variable heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and a variable light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
(E) A variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 and a variable light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and (f) a variable heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 40, further comprising a combination of a variable heavy chain sequence and a variable light chain sequence selected from the variable light chain including. The antibody according to claim 40 or an antigen-binding fragment thereof , wherein the anti-CD19 antibody is 5F5, 7F11, 9G8, F6, 7F1 or 10D8. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 40 to 43, wherein the CD19 is a human CD19. Antibodies are monoclonal antibody, domain antibody (dAb), single chain antibody (scAb), Fab fragment, F (ab') ₂ fragment, single chain variable fragment (scFv), scFv-Fc fragment, single domain heavy chain antibody. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 40 to 44, which is a single domain light chain antibody, a variant antibody, a multimer antibody or a bispecific antibody. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 40 to 45, wherein the antibody is a rabbit, mouse, chimeric, humanized or fully human monoclonal antibody. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 40 to 46, wherein the antibody is an IgG isotype. The antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 40 to 47, wherein the antibody is an IgG1 isotype. Claims 40-48, wherein the antibody is linked to one or more chemical moieties, each chemical moiety comprises one or more active substance and a linker, wherein the linker links the antibody to the active substance. The antibody according to any one of the above items or an antigen-binding fragment thereof.