JPWO2019207942A1 - 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(項目1)
パーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による被験体における癌に対する治療の効果を評価するための診断剤。
(項目2)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目1に記載の診断剤。
(項目3)
前記癌が肺癌である、項目1または2に記載の診断剤。
(項目4)
前記パーフォリンの発現レベルが、血液試料中のパーフォリンのタンパク質のレベルである、項目1〜3のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目5)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目1〜4のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目6)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目1〜5のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目7)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、ニボルマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6に記載の診断剤。
(項目8)
前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目7に記載の診断剤。
(項目9)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの投与2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6に記載の診断剤。
(項目10)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目9に記載の診断剤。
(項目11)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目10に記載の診断剤。
(項目12)
パーフォリンのタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。
(項目13)
パーフォリンの発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
(項目14)
被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するために、該被験者から分離した生体検体についてパーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する方法。
(項目15)
パーフォリンの発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
(項目16)
前記パーフォリンは、血液試料におけるものである、項目14または15に記載の方法。
(項目17)
前記パーフォリンの発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、項目14〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目14〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目19に記載の方法。
(項目23)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目22に記載の方法。
(項目24)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目23に記載の方法。
(項目25)
パーフォリンに加えて、FASリガンド、グランザイムB、CD137、TNFαまたはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、項目14〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するための、免疫チェックポイント阻害剤を含むコンパニオン試薬であって、免疫チェックポイント阻害剤投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、免疫チェックポイント阻害剤投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目27)
ニボルマブによるがん治療の効果を評価するための、ニボルマブを含むコンパニオン試薬であって、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目28)
ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベル約1.2倍以上である場合、前記被験体がニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目26に記載のコンパニオン試薬。
(項目29)
ペムブロリズマブによる癌に対する治療の効果を評価するための、ペムブロリズマブを含むコンパニオン試薬であって、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目30)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目28に記載のコンパニオン試薬。
(項目31)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルの約1.2倍以上である場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目30に記載のコンパニオン試薬。
(項目32)
CD137の発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するための診断剤。
(項目33)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目32に記載の診断剤。
(項目34)
前記癌が肺癌である、項目32または33に記載の診断剤。
(項目35)
前記CD137の発現レベルが、血液試料中のCD137のタンパク質のレベルである、項目31〜34のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目36)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目31〜34のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目37)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目32〜36のいずれか一項に記載の診断剤。
(項目38)
抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性であることが示される、項目37に記載の診断剤。
(項目39)
CD137のタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。
(項目40)
CD137の発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
(項目41)
被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するために、該被験者から分離した生体検体についてCD137の発現レベルを検出、測定または定量する方法。
(項目42)
CD137の発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
(項目43)
前記CD137は、血液試料におけるものである、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記CD137の発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、項目41〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目41〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目45に記載の方法。
(項目47)
抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目46に記載の方法。
(項目48)
CD137に加えて、FASリガンド、グランザイムB、パーフォリン、TNFαまたはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、項目41〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目1A)
パーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による被験体における癌に対する治療の効果を評価または予測するための診断剤または予測診断剤。
(項目2A)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目1Aに記載の診断剤。
(項目3A)
前記癌が肺癌である、項目1Aまたは2Aに記載の診断剤。
(項目4A)
前記パーフォリンの発現レベルが、血液試料中のパーフォリンのタンパク質のレベルである、項目1A〜3Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目5A)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目1A〜4Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目6A)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目1A〜5Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目7A)
前記抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目5Aまたは6Aに記載の診断剤。
(項目8A)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目7Aに記載の診断剤。
(項目9A)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目7Aに記載の診断剤。
(項目10A)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、ニボルマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6Aに記載の診断剤。
(項目11A)
前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目10Aに記載の診断剤。
(項目12A)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの投与2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6Aに記載の診断剤。
(項目13A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目12Aに記載の診断剤。
(項目14A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目13Aに記載の診断剤。
(項目15A)
パーフォリンのタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。
(項目16A)
パーフォリンの発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
(項目17A)
被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価または予測するために、該被験者から分離した生体検体についてパーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する方法。
(項目18A)
パーフォリンの発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
(項目19A)
前記パーフォリンは、血液試料におけるものである、項目17Aまたは18Aに記載の方法。
(項目20A)
前記パーフォリンの発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、項目17A〜19Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目21A)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目17A〜20Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目22A)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目21Aに記載の方法。
(項目23A)
前記抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目21Aまたは22Aに記載の方法。
(項目24A)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目23Aに記載の方法。
(項目25A)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目23Aに記載の方法。
(項目26A)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目22Aに記載の方法。
(項目27A)
前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目22Aに記載の方法。
(項目28A)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目22Aに記載の方法。
(項目29A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目28Aに記載の方法。
(項目30A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、項目29Aに記載の方法。
(項目31A)
パーフォリンに加えて、FASリガンド、グランザイムB、CD137、TNFα、CYFRA、CRP、LDH、KL−6またはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、項目17A〜30Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目32A)
免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するための、免疫チェックポイント阻害剤を含むコンパニオン試薬であって、免疫チェックポイント阻害剤投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、免疫チェックポイント阻害剤投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目33A)
抗PD−1抗体による癌に対する治療の効果を評価するための、抗PD−1抗体を含むコンパニオン試薬であって、該抗PD−1抗体投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、コンパニオン試薬。
(項目34A)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目33Aに記載のコンパニオン試薬。
(項目35A)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目33Aに記載のコンパニオン試薬。
(項目36A)
ニボルマブによるがん治療の効果を評価するための、ニボルマブを含むコンパニオン試薬であって、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目37A)
ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベル約1.2倍以上である場合、前記被験体がニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目36Aに記載のコンパニオン試薬。
(項目38A)
ペムブロリズマブによる癌に対する治療の効果を評価するための、ペムブロリズマブを含むコンパニオン試薬であって、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
(項目39A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目37Aに記載のコンパニオン試薬。
(項目40A)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルの約1.2倍以上である場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目39Aに記載のコンパニオン試薬。
(項目41A)
CD137の発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価または予測するための診断剤または予測診断剤。
(項目42A)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目41Aに記載の診断剤。
(項目43A)
前記癌が肺癌である、項目41Aまたは42Aに記載の診断剤。
(項目44A)
前記CD137の発現レベルが、血液試料中のCD137のタンパク質のレベルである、項目41A〜43Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目45A)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目41A〜44Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目46A)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目41A〜45Aのいずれか一項に記載の診断剤。
(項目47A)
抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性であることが示される、項目46Aに記載の診断剤。
(項目48A)
CD137のタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。
(項目49A)
CD137の発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
(項目50A)
被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するために、該被験者から分離した生体検体についてCD137の発現レベルを検出、測定または定量する方法。
(項目51A)
CD137の発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
(項目52A)
前記CD137は、血液試料におけるものである、項目50Aまたは51Aに記載の方法。
(項目53A)
前記CD137の発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、項目50A〜52Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目54A)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目50A〜53Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目55A)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目54Aに記載の方法。
(項目56A)
抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、項目55Aに記載の方法。
(項目57A)
CD137に加えて、FASリガンド、グランザイムB、パーフォリン、TNFα、CYFRA、CRP、LDH、KL−6またはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、項目50A〜56Aのいずれか一項に記載の方法。
(項目1B)
免疫チェックポイント阻害剤による被験体における癌に対する治療の効果を評価または予測するための方法であって、該方法は、パーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する工程を含む、方法。
(項目2B)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目1Bに記載の方法。
(項目3B)
前記癌が肺癌である、項目1Bまたは2Bに記載の方法。
(項目4B)
前記パーフォリンの発現レベルが、血液試料中のパーフォリンのタンパク質のレベルである、項目1B〜3Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目5B)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目1B〜4Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目6B)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目1B〜5Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目7B)
前記抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目5Bまたは6Bに記載の方法。
(項目8B)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目7Bに記載の方法。
(項目9B)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、項目7Bに記載の方法。
(項目10B)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、ニボルマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6Bに記載の方法。
(項目11B)
前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目10Bに記載の方法。
(項目12B)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの投与2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目6Bに記載の方法。
(項目13B)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目12Bに記載の方法。
(項目14B)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目13Bに記載の方法。
(項目15B)
癌を有する被験体における癌を治療する方法であって、該方法は、
免疫チェックポイント阻害剤を該被験体に投与する工程と、
該免疫チェックポイント阻害剤投与後の該被験体における血清中パーフォリンタンパク質のレベルを、該免疫チェックポイント阻害剤投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルと比較する工程と、
免疫チェックポイント阻害剤投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、免疫チェックポイント阻害剤投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、該免疫チェックポイント阻害剤の投与を継続する工程と
を含む、方法。
(項目16B)
癌を有する被験体における癌を治療する方法であって、該方法は、
該被験体における血清中パーフォリンタンパク質のレベルを測定する工程と、 免疫チェックポイント阻害剤を該被験体に投与する工程と、
該抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、該PD−1抗体を該被験体に投与する工程と
を含む、方法。
(項目17B)
前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目16Bに記載の方法。
(項目18B)
前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目16Bに記載の方法。
(項目19B)
癌を有する被験体における癌を治療する方法であって、該方法は、
ニボルマブを該被験体に投与する工程と、
該ニボルマブ投与後2日目の該被験体における血清中パーフォリンタンパク質のレベルを、該ニボルマブ投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルと比較する工程と、
ニボルマブ投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、および/または、ニボルマブ投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、所定のレベルよりも高い場合、該ニボルマブの投与を継続する工程と
を含む、方法。
(項目20B)
ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベル約1.2倍以上である場合、前記被験体がニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目19Bに記載の方法。
(項目21B)
癌を有する被験体における癌を治療する方法であって、該方法は、
ペムブロリズマブを該被験体に投与する工程と、
該ペムブロリズマブ投与後2日目の該被験体における血清中パーフォリンタンパク質のレベルを、該ペムブロリズマブ投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルと比較する工程と、
ペムブロリズマブ投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前または投与開始時の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、該ペムブロリズマブの投与を継続する工程と
を含む、方法。
(項目22B)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目21Bに記載の方法。
(項目23B)
ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルの約1.2倍以上である場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、項目22Bに記載の方法。
(項目24B)
免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価または予測するための方法であって、該方法は、CD137の発現レベルを検出、測定または定量する工程を含む、方法。
(項目25B)
前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、項目24Bに記載の方法。
(項目26B)
前記癌が肺癌である、項目24Bまたは25Bに記載の方法。
(項目27B)
前記CD137の発現レベルが、血液試料中のCD137のタンパク質のレベルである、項目24B〜26Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目28B)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、項目24B〜27Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目29B)
前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、項目24B〜29Bのいずれか一項に記載の方法。
(項目30B)
抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性であることが示される、項目29Bに記載の方法。
本明細書において「約」とは、本明細書で使用される場合、後に続く数値の±10%を意味する。
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
1つの態様において、本発明は、パーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価または予測するための診断剤または予測診断剤を提供する。1つの実施形態において、パーフォリンの発現レベルが、血液試料中のパーフォリンのタンパク質のレベルであり得る。
別の態様において、本発明は、パーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、パーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段は、パーフォリンのタンパク質に結合する手段と、該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段とを含んでもよい。特定の実施形態では、パーフォリンのタンパク質に結合する手段として、パーフォリンに結合することができる任意の化合物、タンパク質、ペプチド、核酸が挙げられる。特定の実施形態では、パーフォリンのタンパク質に結合する手段は、抗パーフォリン抗体である。抗パーフォリン抗体は、標識されていてもされていなくてもよい。標識されていない場合は、抗パーフォリン抗体の結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段として、抗パーフォリン抗体を特異的に認識する酵素標識された抗体(二次抗体)を使用し得る。標識の有無またはレベルが、パーフォリンの有無またはレベルを示す。そのような手段としては、当該分野で公知の手段、例えば、ELISAなどが挙げられるが、これに限定されない。
別の態様において、本発明は、パーフォリンの発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカーを提供する。さらなるバイオマーカーとしては、グランザイムB、FASリガンド、TNFα、CD137、CYFRA、CRP、LDH、KL−6を使用することができる。これらのバイオマーカーは単独で使用されてもよい。
別の実施形態において、本発明は、被験者における免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するために、該被験者から分離した生体検体についてパーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、パーフォリンの発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法を提供する。
別の態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するための、免疫チェックポイント阻害剤を含むコンパニオン試薬を提供する。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、免疫チェックポイント阻害剤投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示され得る。
与され、キイトルーダ(登録商標)(ペムブロリズマブ)が投与される場合、3週間毎、200mgの製剤を静脈投与され得る。
本発明において、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果の指標として、パーフォリンに代えてCD137を使用することができる。CD137のRefSeqは、代表的に、NM_001561(mRNA),NP_001552(タンパク質)である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD−1抗体)投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約100pg、約110pg、約120pg、約130pg、約140pg、約150pg以上である場合、被験体は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD−1抗体)による処置に対して応答性であることが示され得る。CD137は、上記任意の実施形態において、パーフォリンに代えて使用され得ることが理解され得る。
本実施例では、ニボルマブが投与された非小細胞肺癌を有する患者における血清中のパーフォリンレベルを測定し評価した。
本試験では、以下の基準をすべて満たす患者を対象とした。
2)Stage IIIB/IV期又は再発の非小細胞肺癌と診断された患者
3)ニボルマブ投与予定の患者
4)同意取得時の年齢が20歳以上の患者(性別は問わない)
5)本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者
(除外基準)
以下のいずれかに抵触する患者は本研究に組み入れないこととした。
2)他の免疫チェックポイント阻害剤を投与中の患者
3)研究責任者が研究対象者として不適当と判断した患者
1)ニボルマブ治療
ニボルマブの投与及び副作用の管理については、通常診療として実施した。すなわち、ニボルマブ(遺伝子組み換え)として、1回3mg/kg(体重)を2週間隔で点滴静注した。ニボルマブの投与は、原疾患の進行(Progressive disease:PD)(もしくは治療中止基準に抵触する)まで継続した。
初回ニボルマブの投与前(投与1日前から投与直前の間)、投与翌日(Day2)、8日後(Day8)、および15日後(Day15)に血液3mlをベノジェクトII(真空採血管)に採取した。転倒混和した容器を常温で5〜10分間静置し、3,500rpm、5分間の遠心分離を行った。1.5mlの上清(血清)を300μLずつ3本のエッペンドルフチューブ(1.5ml程度のもの)に分注し、冷凍保存(-80度以下)した。
市販されている測定キット(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay:ELISA)を用い、グランザイムBおよびCD137については2倍希釈、パーフォリンについては4〜20倍希釈した血清の細胞傷害性T細胞の活性化酵素を測定した。細胞傷害性T細胞の活性化酵素量と、ニボルマブの肺癌に対する最良総合効果(RECISTガイドライン1.1版に基づく判定)を比較した。
図1および図2は、それぞれPRおよびPDと診断されたニボルマブ処置患者の治療前後の代表的なCT画像を示す。以下の表1は、ニボルマブ処置患者の血清中のパーフォリン実測値を示す。
(1)投与前のパーフォリン血清中濃度が、約9000pg/ml以上である。
(2)投与開始2日目のパーフォリン濃度の投与前に対する比が約1.2以上である。
(選択基準)
本試験では、以下の基準をすべて満たす患者を対象とした。
2)Stage IIIB/IV期又は再発の非小細胞肺癌と診断された患者
3)非小細胞肺癌の組織で、PD-L1の発現が陽性と診断された方
4)ペムブロリズマブ投与予定の患者
5)同意取得時の年齢が20歳以上の患者(性別は問わない)
6)本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者
以下のいずれかに抵触する患者は本研究に組み入れないこととした。
2)他の免疫チェックポイント阻害剤を投薬中の患者
3)研究責任者が研究対象者として不適当と判断した患者
(試験方法)
1)ペムブロリズマブ治療
ペムブロリズマブの投与及び副作用の管理については、通常診療として実施した。すなわち、ペムブロリズマブ(遺伝子組み換え)として、1回200mgを3週間隔で点滴静注した。ペムブロリズマブの投与は、原疾患の進行(Progressive disease:PD)(もしくは治療中止基準に抵触する)まで継続した。
初回ペムブロリズマブの投与前(投与1日前から投与直前の間)、投与翌日(Day2)、8日後(Day8)、15日後(Day15)、22日後(Day22)に血液3mLをベノジェクトII(真空採血管)に採取した。転倒混和した容器を常温で5〜10分間静置し、3,500rpm、5分間の遠心分離を行った。1.5mLの上清(血清)を330μLずつ3本のエッペンドルフチューブ(1.5mL程度のもの)に分注し、冷凍保存(-80度以下)した。
市販されている測定キット(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay:ELISA)を用い、グランザイムBおよびCD137については2倍希釈、パーフォリンについては4〜20倍希釈した血清の細胞傷害性T細胞の活性化酵素を測定した。細胞傷害性T細胞の活性化酵素量と、ペムブロリズマブの肺癌に対する最良総合効果(RECISTガイドライン1.1版に基づく判定)を比較した。
図3および図4は、それぞれPRおよびPDと診断されたペムブロリズマブ処置患者の治療前後の代表的なCT画像を示す。以下の表2は、ペムブロリズマブ処置患者の血清中のパーフォリン実測値を示す。
実施例1および2において採取した血液試料を用いて、CD137の血清中濃度を測定した。測定は、フィルジェン株式会社に依頼し、Magnetic Luminex(登録商標) Assay Human Premixed Multi−Analyte Kit(R&D Systems, Inc., cat.# LXSAHM−10)またはRayBio(R)Human TNFRSF9 ELISA kit (RayBiotech, #ELH−TNFRSF9)を使用して測定された。
(実施例4:統計解析)
本実施例では、実施例1および2において試験した血液試料に、ニボルマブ投与患者11名およびペムブロリズマブ9名の血液試料をさらに加えて、合計ニボルマブ投与患者40名およびペムブロリズマブ27名の血液試料を測定した。
"patient":症例番号
"age":年齢
"sex":性別(0=男性、1=女性)
"histotype":組織型(0=腺癌、1=扁平上皮癌、2=それ以外)
"smoking":喫煙歴(0=無、1=有)
"previous.treatment":前治療歴(0=無、1=有)
"PD.L1.expression":PD−L1発現(0=50%未満、1=50%以上)
"EGFR.mutation":EGFR変異(0=無、1=有)
"ALK.fusion":ALK融合遺伝子(0=無、1=有)
"treatment..times.":治療回数(2018年7月31日までに何度治療したか)
"adverse.effects1":副作用(0=無、1=グレード1および2、2=グレード3および4)
"adverse.effects2":副作用(0=無、1=有)
"pseudo.progression":シュードプログレッション(0=無、1=有)
"best.response..BR.":最大効果(0=PR、1=SD、2=PD)
"BR.days":最大効果判定日
"event.PFS":無増悪生存期間
"PFS.days":PFS判定日
"event.OS":全生存期間
"OS.days":OS判定日
"p":22日目のパーフォリン値/1日目のパーフォリン値(0=1.2未満、1=1.2以上;症例11,23、day22検体なし)
"p.2":22日目のパーフォリン値/1日目のパーフォリン値(0=1.2未満、1=1.2以上;NA=検体無し、または、3ヶ月未満で死亡、PDのため1回投与のみ)
"p.3":22日目のパーフォリン値/1日目のパーフォリン値(0=1.3未満、1=1.3以上;症例11,23、day22検体なし)
"p.4":22日目のパーフォリン値/1日目のパーフォリン値(0=1.3未満、1=1.3以上;NA=検体無し、または、3ヶ月未満で死亡、PDのため1回投与のみ)
"ILD":間質性肺炎(0=無、1=有)
"CEA1":CEA値(投与前)
"CEA2":CEA値(投与後3か月)
"SCC1":SCC値(投与前)
"SCC2":SCC値(投与後3か月)
"CYFRA1":CYFRA値(投与前)
"CYFRA2":CYFRA値(投与後3か月)
"temp.1":体温(投与前)
"temp.2":体温(投与後1日以内)
"CRP.1":CRP値(投与前)
"CRP.2":CRP値(投与後3週間)
"LDH.1":LDH値(投与前)
"LDH.2":LDH値(投与後3週間)
"KL.6.1":KL-6値(投与前)
"KL.6.2":KL-6値(投与後3週間)
"p.day1":perforin値(day1)
"p.day2":perforin値(day2)
"p.day8":perforin値(day8)
"p.day15":perforin値(day15)
"p.day22":perforin値(day22)
"cd.day1":CD137値(day1)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day2":CD137値(day2)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day8":CD137値(day8)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day15":CD137値(day15)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day22":CD137値(day22)ELISAで測定した検体のみ
"cd.l.day1":CD137値(day1)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day2":CD137値(day2)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day8":CD137値(day8)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day15":CD137値(day15)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day22":CD137値(day22)Luminex assayで測定した検体を含める
"BR":最大効果(0=PR、1=SD+PD)
"p.day2.1":perforin day2/day1比 (p.day2/p.day1)
"p.day8.1":perforin day8/day1比 (p.day8/p.day1)
"p.day15.1":perforin day15/day1比 (p.day15/p.day1)
"p.day22.1":perforin day22/day1比 (p.day22/p.day1)
"cd.day2.1":CD137 day2/day1比(cd.day2/cd.day1)
"cd.day8.1":CD137 day8/day1比(cd.day8/cd.day1)
"cd.day15.1":CD137 day15/day1比(cd.day15/cd.day1)
"cd.day22.1":CD137 day22/day1比(cd.day22/cd.day1)
"cd.l.day2.1":CD137 day2/day1比(cd.l.day2/cd.l.day1)
"cd.l.day8.1":CD137 day8/day1比(cd.l.day8/cd.l.day1)
"cd.l.day15.1":CD137 day15/day1比(cd.l.day15/cd.l.day1)
"cd.l.day22.1":CD137 day22/day1比(cd.l.day22/cd.l.day1)
"temp":体温の投与前後差(temp.2-temp.1)
"CRP":CRPの投与前後比(CRP.2/CRP.1)
"LDH":LDHの投与前後比(LDH.2/LDH.1)
"KL.6":KL.6の投与前後比(KL.6.2/KL.6.1)
"CEA":CEAの投与前後比(CEA.2/CEA.1)
"SCC":SCCの投与前後比(SCC.2/SCC.1)
"CYFRA":CYFRAの投与前後比(CYFRA.2/CYFRA.1)
"patient":症例番号
"age":年齢
"sex":性別(0=男性、1=女性)
"histotype":組織型(0=腺癌、1=扁平上皮癌、2=それ以外)
"smoking":喫煙歴(0=無、1=有)
"previous.treatment":前治療歴(0=無、1=有)
"PD.L1.expression":PD−L1発現(0=50%未満、1=50%以上)
"EGFR.mutation":EGFR変異(0=無、1=有)
"ALK.fusion":ALK融合遺伝子(0=無、1=有)
"treatment..times.":治療回数(2018年7月31日までに何度治療したか)
"adverse.effects1":副作用(0=無、1=グレード1および2、2=グレード3および4)
"adverse.effects2":副作用(0=無、1=有)
"pseudo.progression":シュードプログレッション(0=無、1=有)
"best.response..BR.":最大効果(0=PR、1=SD、2=PD)
"BR.days":最大効果判定日
"event.PFS":無増悪生存期間
"PFS.days":PFS判定日
"event.OS":全生存期間
"OS.days":OS判定日
"ILD":間質性肺炎(0=無、1=有)"CEA1":CEA値(投与前)
"CEA2":CEA値(投与後3か月)
"SCC1":SCC値(投与前)
"SCC2":SCC値(投与後3か月)
"CYFRA1":CYFRA値(投与前)
"CYFRA2":CYFRA値(投与後3か月)
"temp.1":体温(投与前)
"temp.2":体温(投与後2日以内)
"CRP.1":CRP値(投与前)
"CRP.2":CRP値(投与後15日)
"LDH.1":LDH値(投与前)
"LDH.2":LDH値(投与後15日)
"KL.6.1":KL-6値(投与前)
"KL.6.2":KL-6値(投与後15日)
"p.day1":perforin値(day1)
"p.day2":perforin値(day2)
"p.day8":perforin値(day8)
"p.day15":perforin値(day15)
"cd.day1":CD137値(day1)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day2":CD137値(day2)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day8":CD137値(day8)ELISAで測定した検体のみ
"cd.day15":CD137値(day15)ELISAで測定した検体のみ
"cd.l.day1":CD137値(day1)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day2":CD137値(day2)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day8":CD137値(day8)Luminex assayで測定した検体を含める
"cd.l.day15":CD137値(day15)Luminex assayで測定した検体を含める
"BR":最大効果(0=PR、1=SD+PD)
"p.day2.1":perforin day2/day1比 (p.day2/p.day1)
"p.day8.1":perforin day8/day1比 (p.day8/p.day1)
"p.day15.1":perforin day15/day1比 (p.day15/p.day1)
"cd.day2.1":CD137 day2/day1比(cd.day2/cd.day1)
"cd.day8.1":CD137 day8/day1比(cd.day8/cd.day1)
"cd.day15.1":CD137 day15/day1比(cd.day15/cd.day1)
"cd.l.day2.1":CD137 day2/day1比(cd.l.day2/cd.l.day1)
"cd.l.day8.1":CD137 day8/day1比(cd.l.day8/cd.l.day1)
"cd.l.day15.1":CD137 day15/day1比(cd.l.day15/cd.l.day1)
"temp":体温の投与前後差(temp.2-temp.1)
"CRP":CRPの投与前後比(CRP.2/CRP.1)
"LDH":LDHの投与前後比(LDH.2/LDH.1)
"KL.6":KL.6の投与前後比(KL.6.2/KL.6.1)
"CEA":CEAの投与前後比(CEA.2/CEA.1)
"SCC":SCCの投与前後比(SCC.2/SCC.1)
"CYFRA":CYFRAの投与前後比(CYFRA.2/CYFRA.1)
"p":perforin day2/day1比(0=1.2未満、1=1.2以上)
"p.10ng"perforin値(day1)(0=10ng/ml未満、1=10ng/ml以上)
CEA1,CEA2,SCC1,SCC2,CYFRA1,CYFRA2,CRP.1,CRP.2,LDH.1,LDH.2,KL.6.1,KL.6.2,p.day1,p.day2,p.day8,p.day15,p.day22,p.day2.1,p.day8.1,p.day15.1,p.day22.1,cd.day1,cd.day2,cd.day8,cd.day15,cd.day22,cd.day2.1,cd.day8.1,cd.day15.1,cd.day22.1,cd.l.day1,cd.l.day2,cd.l.day8,cd.l.day15,cd.l.day22,cd.l.day2.1,cd.l.day8.1,cd.l.day15.1,cd.l.day22.1,CRP,LDH,KL.6,CEA,SCC,CYFRA。
ロジスティック回帰分析
2値の目的変数(例:生存と死亡、病気の発症の有無などのイベント)に対し、その確率を予測するための統計モデルを構築する手法。オッズ比は各因子の目的変数への影響を表し、1より大きい場合はイベントが起こるリスクを高め、1より小さい場合はリスクを低くすることを表す。
生存時間を説明する統計モデル(Coxの比例ハザードモデル)を構築する手法。ロジスティック回帰分析と似た手法であるが、ロジスティック回帰分析が観察終了時点の状態だけを扱うのに対し、Cox回帰分析は2値の変数に加えて期間を考慮した手法である。ハザード比もオッズ比と同様、イベント発生のリスクの指標になる。
MICE法では、以下のような処理を行って欠測値の推定を行っている。はじめに連続的な量であれば平均値、カテゴリーデータであれば最頻値を求めて、仮のデータとして代入する。この状態では精度が悪いかもしれないが、すべての数値が埋め込まれた状態になる。ここから繰り返し処理で、欠測値が収束するまで、次のような処理を指定回数だけ行う。もともと欠測値だったセル一つを選び、そのカラムを目的変数として、それ以外のカラムを説明変数に見立て、線形予測(カテゴリーデータの場合は多項ロジスティック回帰など)を行い、前の値を更新する。次の欠測値の位置に着目して同様に再度予測を行い、その値を更新する。これを順番に欠測値に対して繰り返し行い、一定の安定性が出るまで繰り返して補完を行う方法である。
統計モデルを構築する手法の一つ。
・説明変数がサンプル数より多くても計算できる。
・説明変数を選択しつつ、その回帰係数を得ることができる。
・代表となる説明変数を自動的に選択してくれるので、多重共線性の問題(説明変数同士の相関が高いときに解が求まらないこと)が発生しない。
といった特徴が挙げられる。
いくつものモデルを作製したときに、どのモデルが最適であったのかを検討する際に使用する解析方法。全サンプルから1つのサンプルを除き、残りのサンプルでモデルを作製したときに、あらかじめ抜いていたサンプルを正確に予測することができるかを検定する。
・λmin: 予測残差の平均値が最小となる位置
・λmin+1SE: λminより標準誤差分だけ予測残差が大きくなる位置(simplest model)
カテゴリ型のデータを0または1で表現し直した変数。
今回のケースでは、例えば組織型(histotype)は腺、扁平上皮、その他(数値なら0,1,2)のいずれかの値をとる変数だが、これを以下の表のように表現する。例えばhist0の場合、histotypeが0の症例は1、0以外の場合は0、というように変換している。
1.1 データ前処理
治療前後のデータがある変数に関しては、比を計算した。いくつかの変数では上側に裾が伸びた分布をしており、正規分布に近づけるため対数変換を行った。
Best responseをPR vs SD+PDに分類し、ヒストグラムを描画した。
perforinのday1の濃度、perforinの比、CD137のday1の濃度をそれぞれBest responseのカテゴリごとにプロットし、分布を確認した。実施例1および2における症例のみの場合と、本実施例における新しい症例を加えた場合でそれぞれ確認した。また、3か月未満で死亡の症例を除いた場合と除かない場合でそれぞれ確認を行った。
結果、実施例1〜3の結果と同様の分布が見られた。また、新しい症例を加えた場合と加えない場合とでほぼ同様の傾向が見られたため、以降の解析はすべて新しい症例を含めて行った。
データをperforin比やperforin baseline値で2群に分けてPFS、OSそれぞれで生存曲線を描画し、ログ・ランク検定を用いて群間で生存関数に差があるかどうか解析した。
1.5 単変量Cox回帰
続いて各変数がPFSあるいはOSにどのように寄与するかを調べるため、単変量Cox回帰分析を行った。
λ(t,X)=λ0(t)exp(β1x1+…+βnxn)
式中、λ(t,X)は、時刻tにおける死亡確率を表し、
X=x1,…,xnは各説明変数の計測値を表し、
β1,…,βnはCoefficientsを表す。
2.1 データ前処理
単変量解析と同様に、対数変換を行い、観察中に転院した症例のevent.OSの値を0に修正した。変死の症例に関しては、生存時間解析の対象から除外した。
一回投与時点(治療開始後、pembrolizumabでは22日以内、nivolumabでは15日以内)のデータを用いてPFS、OSそれぞれを目的変数とした多変量Cox回帰を行い、生存時間に寄与する変数の組み合わせを探索した。Elastic netとLASSOを用い、生存時間に強く寄与する変数を選択した。過剰適合を防ぐため、Leave−one−out cross validationによって最適な変数の組み合わせを決定した。今回はできるだけ汎用性の高いモデルを構築するため、LASSOで選択された変数の組み合わせを用いて回帰モデルを作成した。単変量解析と同様に、それぞれの変数の回帰係数、ハザード比と95%信頼区間、ワルド検定P値を示した。作成したモデルを用い、3か月、6か月、12か月時点での生存率を予測するためのノモグラムを作成した。さらに、作成したモデルに全症例のデータを適用して予測値を算出し、その予測値が全員の予測値の中央値を超えるかどうかで高リスク群、低リスク群に分けた。リスク群別の生存曲線を示し、群間で生存時間に差があるかどうか調べるためにログ・ランク検定を行った。
上記の解析により、3か月未満で死亡の症例を一つのリスク群として予測可能であることを示した。続いて、Group1を除いたデータセットを用いて多変量でのCox回帰分析を行った。上記の解析と同様にElastic netとLASSOで変数選択を行い、Leave−one−out cross validationにより最適な変数の組み合わせを決定し、回帰モデルを作成した。それぞれの変数の回帰係数、ハザード比と95%信頼区間、ワルド検定P値を示した。
2.4 ロジスティック回帰
pembrolizumabでは、全症例のデータを用いるとperforinの変数は選択されなかった。治療開始当日と一回投与時点で共通して、前治療歴とLDH関連の変数がリスクを高める因子として選択された。一回投与時点のデータでGroup1を除くと、前治療歴とLDHに加え、perforin day22/day1比が選択されたが有意ではなかった(表8)。このモデルのAUCは0.945と高かった。
最後にperforinの測定値を用いてBest responseを判別するカットオフ値の解析を試みた。本来はカットオフ値の算出と性能評価を別のデータセットで行うが、今回は症例数が少ないためカットオフ値の算出と性能評価に同じデータを用いている。そのため、過剰適合の可能性があることに留意する。
perforinのday x/day1比でBest responseのPR vs SD+PDの2群を判別するための最適カットオフ値を求めた。カテゴリ別のボックスプロットと、判定に用いたROC曲線とAUCを示した。またカットオフ値で2群に分けた生存曲線をPFS、OSでそれぞれ描画し、ログ・ランク検定を行った。さらに単変量Cox回帰分析を行い、ハザード比と95%信頼区間、ワルド検定P値を求めた。
同様の手順でPR+SD vs PDに分け、perforin比とperforin day1測定値の最適カットオフ値を求める解析を行った。Group1を除くとPDの件数が極端に少なくなるため、全症例の解析のみを行った。
・単変量Cox回帰の結果、perforinを含むいくつかの変数が生存時間に影響を与えていることが示された。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、2018年4月27日に出願された日本国出願特願2018−86669号に基づく優先権の利益を主張し、その内容は、その全体が参考として援用される。
Claims (57)
- パーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による被験体における癌に対する治療の効果を評価または予測するための診断剤または予測診断剤。
- 前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項1に記載の診断剤。
- 前記癌が肺癌である、請求項1または2に記載の診断剤。
- 前記パーフォリンの発現レベルが、血液試料中のパーフォリンのタンパク質のレベルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の診断剤。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項5または6に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項7に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項7に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、ニボルマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項6に記載の診断剤。
- 前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項10に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの投与2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項6に記載の診断剤。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項12に記載の診断剤。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項13に記載の診断剤。
- パーフォリンのタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。 - パーフォリンの発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
- 被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価または予測するために、該被験者から分離した生体検体についてパーフォリンの発現レベルを検出、測定または定量する方法。
- パーフォリンの発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
- 前記パーフォリンは、血液試料におけるものである、請求項17または18に記載の方法。
- 前記パーフォリンの発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項21に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項21または22に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前または投与開始時のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、請求項22に記載の方法。
- 前記投与前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、前記投与開始2日目のパーフォリンの発現レベルが、前記投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、請求項22に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、請求項22に記載の方法。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、請求項28に記載の方法。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目のパーフォリン発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルの約1.2倍以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性である、請求項29に記載の方法。
- パーフォリンに加えて、FASリガンド、グランザイムB、CD137、TNFα、CYFRA、CRP、LDH、KL−6またはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、請求項17〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するための、免疫チェックポイント阻害剤を含むコンパニオン試薬であって、免疫チェックポイント阻害剤投与後の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、免疫チェックポイント阻害剤投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルより高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
- 抗PD−1抗体による癌に対する治療の効果を評価するための、抗PD−1抗体を含むコンパニオン試薬であって、該抗PD−1抗体投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg以上、約5500pg以上、約6000pg以上、または約6500pg以上である場合、前記被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、コンパニオン試薬。
- 前記抗PD−1抗体がニボルマブであり、ニボルマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約5000pg〜約6000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項33に記載のコンパニオン試薬。
- 前記抗PD−1抗体がペムブロリズマブであり、ペムブロリズマブ投与開始前のパーフォリンの発現レベルが、血清1mlあたり約6000pg〜約7000pgの範囲内の任意の値以上である場合、前記被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性または安定状態である可能性があることが示される、請求項33に記載のコンパニオン試薬。
- ニボルマブによるがん治療の効果を評価するための、ニボルマブを含むコンパニオン試薬であって、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、被験体が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
- ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、血清1mlあたり9000pg以上である場合、および/または、ニボルマブ投与後2日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ニボルマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベル約1.2倍以上である場合、前記被験体がニボルマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項36に記載のコンパニオン試薬。
- ペムブロリズマブによる癌に対する治療の効果を評価するための、ペムブロリズマブを含むコンパニオン試薬であって、ペムブロリズマブの2サイクル目以降のパーフォリンの発現レベルが、ペムブロリズマブ投与前のパーフォリンの発現レベルより高い場合、被験体は、ペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、コンパニオン試薬。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルよりも高い場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項37に記載のコンパニオン試薬。
- ペムブロリズマブの少なくとも投与開始22日目の血清中パーフォリンタンパク質のレベルが、ペムブロリズマブ投与前の血清中パーフォリンタンパク質のレベルの約1.2倍以上である場合、該被験体がペムブロリズマブによる処置に対して応答性であることが示される、請求項39に記載のコンパニオン試薬。
- CD137の発現レベルを検出、測定または定量する手段を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価または予測するための診断剤または予測診断剤。
- 前記癌が、悪性黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、メルケル細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、MSI−High固形癌、悪性胸膜中皮腫、頭頚部癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項41に記載の診断剤。
- 前記癌が肺癌である、請求項41または42に記載の診断剤。
- 前記CD137の発現レベルが、血液試料中のCD137のタンパク質のレベルである、請求項41〜43のいずれか一項に記載の診断剤。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、請求項41〜44のいずれか一項に記載の診断剤。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項41〜45のいずれか一項に記載の診断剤。
- 抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、被験体は、抗PD−1抗体による処置に対して応答性であることが示される、請求項46に記載の診断剤。
- CD137のタンパク質に結合する手段と
該結合に基づいてパーフォリンのタンパク質発現レベルを検出、測定または定量する手段と
を含む、免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのキット。 - CD137の発現レベルからなる、被験体における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するためのバイオマーカー。
- 被験者における免疫チェックポイント阻害剤による癌に対する治療の効果を評価するために、該被験者から分離した生体検体についてCD137の発現レベルを検出、測定または定量する方法。
- CD137の発現レベルを、免疫チェックポイント阻害剤による癌の処置に対する応答性の指標とする方法。
- 前記CD137は、血液試料におけるものである、請求項50または51に記載の方法。
- 前記CD137の発現レベルが、パーフォリンのタンパク質の発現レベルである、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体である、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項54に記載の方法。
- 抗PD−1抗体投与前の血清中CD137タンパク質のレベルが、血清1mlあたり約110pg以上である場合、前記被験体は、ニボルマブによる処置に対して応答性である、請求項55に記載の方法。
- CD137に加えて、FASリガンド、グランザイムB、パーフォリン、TNFα、CYFRA、CRP、LDH、KL−6またはこれらの任意の組合せの発現レベルが測定される、請求項50〜56のいずれか一項に記載の方法。
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