JPWO2019142848A1 - 肺炎球菌試料の培養用培地 - Google Patents
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Abstract
Description
項2. 前記固体培地が寒天を含有する、項1に記載の培地.
項3. 前記固体培地が血液成分及び/又はカタラーゼを含有する、項1又は2に記載の培地.
項4. 前記肺炎球菌抗体試料が、肺炎球菌ワクチンが投与された被検体から採取された試料である、項1〜3のいずれかに記載の培地.
項5. 前記試料が血液試料である、項4に記載の培地.
項6. 前記肺炎球菌ワクチンが、抗原として肺炎球菌表層・細胞質内タンパク質及び肺炎球菌莢膜成分からなる群より選択される少なくとも1種を含有するワクチンである、項4又は5に記載の培地.
項7. 前記肺炎球菌ワクチンが、抗原として肺炎球菌表層・細胞質内タンパク質を含有するワクチンである、項4〜6のいずれかに記載の培地.
項8. 前記評価試験が前記肺炎球菌抗体試料の前記肺炎球菌試料に対する結合性、該結合に基づく補体沈着能、及び該補体沈着に基づく殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種の評価試験である、項1〜7のいずれかに記載の培地.
項9. 前記評価試験が前記補体沈着能、及び前記殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種の評価試験である、項8に記載の培地.
項10. 前記評価試験が前記殺菌性の評価試験である、項8又は9に記載の培地.
項11. 培地の固体化成分を含有する、項1〜10のいずれかに記載の培地の調製用組成物.
項12. 培地の固体化成分を含有する、項1〜10のいずれかに記載の培地の調製用キット.
項13. 肺炎球菌を項1〜10のいずれかに記載の培地で培養して肺炎球菌試料を得る工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の製造方法.
項13A.肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の調製用培地の製造のための、固体培地の使用。
項15. 項13又は14に記載の製造方法で得られた、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料.
項16. 項15に記載の肺炎球菌試料、及び肺炎球菌抗体試料を接触させる工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価方法.
項17. さらに、前記肺炎球菌抗体試料の前記肺炎球菌試料に対する結合性、該結合に基づく補体沈着能、及び該補体沈着に基づく殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種を評価する工程を含む、項16に記載の評価方法.
本発明は、その一態様において、固体培地を含有する、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の調製用培地(本明細書において、「本発明の培地」と示すこともある。)に関する。以下に、これについて説明する。
本発明は、その一態様において、肺炎球菌を本発明の培地で培養して肺炎球菌試料を得る工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の製造方法(本明細書において、「本発明の製造方法」と示すこともある。)に関する。さらに、本発明は、その一態様において、本発明の製造方法で得られた、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料(本明細書において、「本発明の肺炎球菌試料」と示すこともある。)に関する。以下に、これらについて説明する。
本発明は、その一態様において、本発明の肺炎球菌試料、及び肺炎球菌抗体試料を接触させる工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価方法(本明細書において、「本発明の評価方法」と示すこともある。)に関する。以下に、これについて説明する。
ウサギのPspA3+2免疫血清及び非免疫血清中の抗PspA IgG抗体価をELISA法で測定した。具体的には以下のようにして行った。
既報(国際公開第2014/045621号)の方法に従って、PspA3+2抗原(肺炎球菌TIGR4株由来PspA(ファミリー2クレード3のPspA)と肺炎球菌WU2株由来PspA(ファミリー1クレード2のPspA)との融合タンパク質であり、N末端側からポリヒスチジンタグを含むベクター由来配列、TIGR4株のPspAのアミノ酸配列(Accession No. AAK74303, 744aa)の第32位〜第524位、EcoRI認識塩基配列由来配列、WU2株のPspAの部分アミノ酸配列(Accession No. AAF27710, 415aa)の第32位〜第409位が順に連結したアミノ酸配列からなるタンパク質)を調製した。PspA3+2抗原5.0μg及び水酸化アルミニウムゲル250μgを混合し、得られた混合物をニュージランド白種ウサギ(体重約2.5kg)に皮下接種した。接種は2週間ごとに計2回行った。最終免疫から2週間後に心採血を行い、免疫血清を得た。一方で、免疫する前にウサギの耳静脈から部分採血を行い、非免疫血清を採取した。
クレード1〜5の各PspAのα−ヘリックス領域およびプロリンリッチ領域からなるタンパク質を組み換えタンパク質として調製し、ELISA用PspA抗原とした。クレード1としてBG9739、クレード2としてD39、クレード3としてTIGR4、クレード4としてEF5668、クレード5としてATCC6303由来のPspAを使用した。具体的には、既報(国際公開第2014/045621号)の方法に従って調製した。
PspA抗原に対する抗原特異的なIgG量をELISA法で測定した。1μg/mlの各種ELISA用PspA抗原(試験例1-2)を96-wellマイクロプレートのウェルに100μl添加し、4℃で一晩インキュベートし、固相化した。ウェルをPBST(phosphate buffered saline containing 0.05% Tween20)で洗浄した。1%BSA-PBSTをウェルに100μl添加し、37℃で1時間静置し、ブロッキングした。マイクロプレートウオッシャーを用いてPBSTでウェルを洗浄した。血清(試験例1-1)を1%BSA-PBSTで2倍段階希釈して得られた希釈液を、ウェルに50μl添加し、37℃で30分間インキュベートした。ウェルをPBSTで洗浄した後、5000倍希釈したHorseradish peroxidase(HRP) conjugated affini pure goat anti-rabbit IgGをウェルに100μl添加し、37℃30分間インキュベートした。ウェルをPBSTで洗浄した後、発色基質をウェルに100μl添加し、室温、遮光下で45分間インキュベートした。1.5%のシュウ酸溶液をウェルに100μl添加し、測定まで遮光した。その後、各ウェルについてOD415nmの吸光度を測定した。該吸光度からブランクを差し引いた値が0.1以上である最高希釈倍率(2n)を抗体価とした。結果を図1に示す。
図1に示されるように、非免疫血清に比べて、免疫血清は各クレードのPspA抗原に対して高い抗体価を示した。
臨床分離株3株: ASP161(血清型22F/clade1)、ASP114(血清型24F/clade2)、ASP337(血清型24F/clade2)の肺炎球菌試料を用いて、血清(試験例1-1)を評価した。具体的には以下のようにして行った。
-80℃で保存されていた肺炎球菌を血液寒天培地(日本ベクトンディッキンソン、ヒツジ血液寒天培地、252201 252202)にプレーティングし、37℃、5%CO2で、一晩、静置培養した。血液寒天培地に生えてきた肺炎球菌のシングルコロニーをTHY液体培地(Todd-Hewitt broth supplemented with 0.5% yeast extract)で培養し、指数増殖期の菌を遠心(7500g、4℃、10分間)して沈殿を得た。沈殿を、THY培地で一回洗浄した後、20%のグリセロールを含むTHY培地で懸濁した。懸濁液を、菌濃度測定後に液体窒素で瞬間凍結して、-80℃に保存した。
試験例2-1で得られた‐80℃保存菌を、37℃で速やかに凍解し、血液寒天培地(日本ベクトンディッキンソン、ヒツジ血液寒天培地、252201 252202)にプレーティングし、37℃、5%CO2で、4〜5時間培養した。血液寒天培地に生えてきた肺炎球菌を白金耳でかき集めて、1mlのPBSが入っている氷上エッペンチューブに入れて、懸濁した。懸濁液を遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。20%のグリセロールを含む冷PBS 1mlを加え、ペレットを十分に懸濁した。懸濁液を、菌濃度測定後に液体窒素で瞬間凍結して、-80℃に保存した。
‐80℃保存菌(試験例2-1、試験例2-2)を37℃の恒温槽で速やかに凍解した。得られた肺炎球菌試料(1 x 106 cfu)と血清(2μl、試験例1-1)とを混合し、トータルボリュームが100μlになるように1% BSA含有PBSで希釈した後、37℃で30分間インキュベーションした。遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。冷PBS 1mlを添加し、遠心(13500 g、4℃、2分間)して、上清を棄てた。PBSで100倍希釈したFITC-goat anti-rabbit IgGを100μl添加し、十分に懸濁した。4℃、遮光で、30分間、インキュベーションした。遠心(13500 g 、4℃、2分間)し、上清を棄てた。冷PBS 1mlを添加し、遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。100μlのPBSでペレットを懸濁し、そこへ2%ホルムアミド100μlをさらに添加して十分に懸濁した。得られた懸濁液をフローサイトメトリーで解析し、10000イベントの肺炎球菌の平均蛍光強度(MFI:mean fluorescent intensity)を測定した。有意差の評価は、統計ソフトGraphpad prismを用いて、unpaired t-testによって算出したp値に基づいて行った。結果を図2aに示す。
‐80℃保存菌(試験例2-1、試験例2-2)を37℃の恒温槽で速やかに凍解した。得られた肺炎球菌試料(1 x 106 cfu)と血清(2μl、試験例1-1)とを混合し、トータルボリュームが100μlになるように1% BSA含有PBSで希釈した後、37℃で30分間インキュベーションした。遠心(13500 g 、4℃、2分間)し、上清を棄てた。冷PBS 1mlを添加し、遠心(13500 g、4℃、2分間)して、上清を棄てた。補体希釈液(CH50生研)で10倍希釈したベビーラビット血清(補体源)100μlを添加、混合し、37℃で30分間インキュベーションした。遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。冷PBS 1mlを添加し、遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。PBSで100倍希釈したFITC-goat anti-rabbit IgGを100μl添加し、十分に懸濁した。4℃、遮光で、30分間、インキュベーションした。遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。冷PBS 1mlを添加し、遠心(13500 g、4℃、2分間)し、上清を棄てた。100μlのPBSでペレットを懸濁し、そこへ2%ホルムアミド100μlをさらに添加して十分に懸濁した。得られた懸濁液をフローサイトメトリーで解析し、10000イベントの肺炎球菌の平均蛍光強度(MFI:mean fluorescent intensity)を測定した。有意差の評価は、統計ソフトGraphpad prismを用いて、unpaired t-testによって算出したp値に基づいて行った。結果を図2bに示す。
抗PspA3+2 IgGの肺炎球菌株への抗体結合において、免疫血清の場合、液体培地培養および固体培地培養のいずれの条件においても、非免疫血清に比較して高い抗体結合を示した(図2a)。固体培地の培養条件は液体培地培養条件に比べ、その差が大きくないが、ASP337、ASP161株においては高い傾向を示した(図2a)。抗PspA3+2抗体を介した肺炎球菌株への補体沈着レベルにおいても、免疫血清の場合、液体培地培養および固体培地培養のいずれの条件においても非免疫血清に比較して高い補体沈着活性を示した(図2b)。また、測定した3株のいずれにおいても、固体培地で培養した菌株の場合、液体培地で培養した菌株に比べ、その菌株における補体沈着活性は有意に高い結果を示した ( p<0.05)(図2b)。
多種の臨床分離の肺炎球菌株を試験例2-2と同様に培養して得られた肺炎球菌試料(固体培養法により得られた試料)を用いて、試験例2-4と同様にして血清の補体沈着活性を測定した。結果を図3に示す。
抗体結合及び補体沈着に使用した3株において、液体培地培養及び固体培地培養の試験用の菌株を用いて、抗PspA抗体を介したオプソニン活性を測定した。具体的には以下のようにして行った。
ヒト白血病由来HL-60細胞をCM1培地(RPMI1640 500ml、非動化FBS 50ml、GlutaMax-1 5ml、penicillin/streptomycin 5ml)で、5% CO2存在下で、37℃で培養後、分化用培地(RPMI 1640 500ml、非動化FBS 50ml、GlutaMax-1 5ml、DMF(dimethyl formamide)4.55ml)に培地を交換し、分化誘導を行った。培養開始4-5日後のHL-60細胞をHBSS(without Ca++, Mg++)で洗浄し、その後、HBSS(with Ca++, Mg++)で洗浄した。得られた細胞を、OBB液(distilled water 32ml、10xHBSS (with Ca++, Mg++) 4ml, 1% gelatin 4ml, inactivated FBS 2.12ml)に1×107個/mlとなるよう懸濁したものを使用した。
成人のIPD由来の肺炎球菌株を試験例2-1又は2-2と同様に培養して得られた肺炎球菌試料を用いた。肺炎球菌試料500CFUを96穴のマイクロプレートの各ウェルに播種した。そこへ、血清(試験例1-1)又はその段階希釈液を20μl加え、室温で30分間インキュベートした。補体成分(Pelfreez 3-4 week baby rabbit complement, sterile(Pelfreez製))10μl(終濃度0.75%)、及び貪食細胞(試験例4-1)4×105細胞をウェルに加え、5% CO2存在下で、37℃で75分間インキュベートした。ウェル内の反応溶液を寒天培地に添加して、5% CO2存在下で、37℃で16時間培養した。寒天培地に出現した肺炎球菌のコロニー数を計測し、50%の肺炎球菌が死滅する血清濃度を算出し、オプソニン活性を測定した。有意差の評価は、統計ソフトGraphpad prismを用いて、unpaired t-testによって算出したp値に基づいて行った。結果を図4に示す。
抗PspA3+2抗体を介した肺炎球菌株に対するオプソニン活性レベルにおいて、液体培地培養および固体培地培養のいずれの条件においても、免疫血清は非免疫血清に比較して高いオプソニン活性を示した(図4)。また、固体培地の培養条件は液体培地培養条件に比べ、有意に高いオプソニン活性を示し、ASP161株においては3.6倍 (p<0.05)、ASP114株においては7倍 (p<0.01)、ASP337株においては4倍高い活性を示した (p<0.01)(図4)。
抗PCV13ウサギ免疫血清中の、PCV13に含まれる13種類の莢膜抗原に対する抗体価をELISA法で測定した。具体的には以下のようにして行った。
市販の現行ワクチンPCV13を約2.5kgのニュージランド白種ウサギにヒューマンドーズの1/10量を2週間間隔で合計2回皮下免疫し、最終免疫から2週間後に心採血を行い、免疫血清の採取を行った。一方で、免疫する前にウサギの耳静脈から部分採血を行い、非免疫血清を採取した。
固相化用の抗原液として、各血清型の莢膜抗原(ATCCより入手)は5μg/mlに調製したものを用いる以外は、試験例1-3と同様にして行った。結果を図5に示す。
抗PCV13ウサギ免疫血清中には13種類の莢膜に対する高い抗体を含んでいる結果が示された(図5)。
ASP165(血清型3/clade1)、ASP116(血清型6B/clade1)、ASP340(血清型6A/clade2)の3株を用い、且つ免疫血清として抗PCV13ウサギ免疫血清(試験例5-1)を用いる以外は、試験例4-2と同様にしてオプソニン活性を測定した。結果を図6に示す。
成分の異なる固体培地を用いて調製した試験用肺炎球菌試料を用いて、各評価試験を行った。具体的には、以下のようにして行った。
試験例2-1で得られた-80℃保存菌を、37℃で速やかに凍解し、THYA 寒天培地(Todd-Hewitt-yeast extract agar、底面積約55cm2)にカタラーゼ(6,300 U/20ml)を表面に塗った培地、或いは5%の羊血液を添加した血液寒天培地にプレーティングし、37℃、5%CO2にて、4〜5時間培養した。これ以外の手順は、試験例2-2に準じて行った。
血清(試験例1-1)は2μl、1μl、0.5μl、0.25μl、0.125μl、0.0625μl、0.03125μl、0μlを肺炎球菌試料(試験例7-1)(1 x 106 cfu)と混合した。これ以外の手順は、試験例2-3に準じて行った。
血清(試験例1-1)は1μl、0.5μl、0.25μl、0μlを肺炎球菌試料(試験例7-1)(1 x 106 cfu)と混合した。これ以外の手順は、試験例2-4に準じて行った。
肺炎球菌試料として試験例7-1で得られた肺炎球菌試料を使用する以外は、試験例4-2と同様にして行った。
試験例7-2の結果を図7Aに示し、試験例7-3の結果を図7Bに示し、試験例7-4の結果を図7Cに示す。図7A〜Cより、試験用肺炎球菌試料の調製時の寒天培地の成分の違いにより、抗体結合能、補体沈着活性、及びオプソニン活性に大きな影響が無いことが分かった。
本発明において、固体培地での培養条件は液体培地での培養条件に比較して、補体沈着及びオプソニン活性測定系において有意に高い活性を示した。PspA免疫血清及びPCV13免疫血清においても、固体培地培養条件は、有意に高い活性を示した。また、補体沈着活性において、臨床分離の全ての株に対して、PspA抗体を介した補体沈着活性を測定することができた。測定効率を上げることで、ワクチンの効果が低いものから高いものまで正確に評価できると考えられる。
Claims (17)
- 固体培地を含有する、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の調製用培地。
- 前記固体培地が寒天を含有する、請求項1に記載の培地。
- 前記固体培地が血液成分及び/又はカタラーゼを含有する、請求項1又は2に記載の培地。
- 前記肺炎球菌抗体試料が、肺炎球菌ワクチンが投与された被検体から採取された試料である、請求項1〜3のいずれかに記載の培地。
- 前記試料が血液試料である、請求項4に記載の培地。
- 前記肺炎球菌ワクチンが、抗原として肺炎球菌表層・細胞質内タンパク質及び肺炎球菌莢膜成分からなる群より選択される少なくとも1種を含有するワクチンである、請求項4又は5に記載の培地。
- 前記肺炎球菌ワクチンが、抗原として肺炎球菌表層・細胞質内タンパク質を含有するワクチンである、請求項4〜6のいずれかに記載の培地。
- 前記評価試験が前記肺炎球菌抗体試料の前記肺炎球菌試料に対する結合性、該結合に基づく補体沈着能、及び該補体沈着に基づく殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種の評価試験である、請求項1〜7のいずれかに記載の培地。
- 前記評価試験が前記補体沈着能、及び前記殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種の評価試験である、請求項8に記載の培地。
- 前記評価試験が前記殺菌性の評価試験である、請求項8又は9に記載の培地。
- 培地の固体化成分を含有する、請求項1〜10のいずれかに記載の培地の調製用組成物。
- 培地の固体化成分を含有する、請求項1〜10のいずれかに記載の培地の調製用キット。
- 肺炎球菌を請求項1〜10のいずれかに記載の培地で培養して肺炎球菌試料を得る工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料の製造方法。
- 前記評価試験が前記肺炎球菌抗体試料の前記肺炎球菌試料に対する結合性、該結合に基づく補体沈着能、及び該補体沈着に基づく殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種の評価試験である、請求項13に記載の製造方法。
- 請求項13又は14に記載の製造方法で得られた、肺炎球菌抗体試料評価試験に用いられる肺炎球菌試料。
- 請求項15に記載の肺炎球菌試料、及び肺炎球菌抗体試料を接触させる工程を含む、肺炎球菌抗体試料評価方法。
- さらに、前記肺炎球菌抗体試料の前記肺炎球菌試料に対する結合性、該結合に基づく補体沈着能、及び該補体沈着に基づく殺菌性からなる群より選択される少なくとも1種を評価する工程を含む、請求項16に記載の評価方法。
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