JPWO2019044916A1 - 薬剤担持薄膜 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜。
[2]ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位が、下記一般式(1):
(式中、Xは、重合した状態の重合性原子団を表し、R1は、単結合あるいは置換基を有していてもよいフェニル基又は−C(O)−、−C(O)O−、−O−、−S−、−CONH−、−NHCO−若しくは−NHCOO−で示される基を表し、iは2から10の整数を表す。)
で示される構造を有する、[1]に記載の高分子薄膜。
[3]前記一般式(1)で示される構造を有するモノマー単位が、下記一般式(2):
で示される構造を有する、[2]に記載の高分子薄膜。
[4]前記重合体が、2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンとn−ブチルメタクリレートとの共重合体である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の高分子薄膜。
[5]ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体と前記重合体の重量比が1:0.1〜1:1である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の高分子薄膜。
[6][1]〜[5]のいずれか1項に記載の高分子薄膜、及び
前記高分子薄膜の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜、
を有する多層シート。
[7]前記医療用適合性材料が、ポリ−DL−乳酸、ポリ−L−乳酸、ポリカプロラクトン及びそれらの任意の組み合わせの共重合体からなる群から選択されるいずれか1種以上を含む、[6]に記載の多層シート。
[8]ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜(1)と、
前記高分子薄膜(1)の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、
前記薄膜の上に担持された薬剤と、
前記薬剤の上に被覆した高分子薄膜(2)と、
を備え、
前記薬剤が、前記薄膜と前記高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される、薬剤担持薄膜。
[9]前記高分子薄膜(2)が、
(1)ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体、または、
(2)ポリ−L−乳酸、ポリ−DL−乳酸、ポリカプロラクトン又は乳酸とグリコール酸の共重合体から選択される1種以上
を含む、[8]に記載の薬剤担持薄膜。
[10]前記薬剤が、骨形成能を有するタンパク質又は化合物である、[9]に記載の薬剤担持薄膜。
[11]前記骨形成能を有するタンパク質又は化合物が、BMP2、BMP4又はBMP7から選択されるBMPファミリー、FGF−2、WNTファミリー又はRSPOファミリーから選択されるWNTシグナル関連タンパク、ヘッジホッグ関連タンパク、Hhアゴニスト又はBSAから選択される1種以上である、[10]に記載の薬剤担持薄膜。
[12]前記高分子薄膜(1)の厚みが10〜200nmである、[8]〜[11]のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
[13]薬剤担持薄膜の厚みが、20nm〜400nmである、[8]〜[12]のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
[14]前記薬剤が0.1ng/cm2〜1mg/cm2の量で担持される、[8]〜[13]のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
[15]薬剤担持薄膜の一方の表面に、さらに、支持膜を積層した、[8]〜[14]に記載の薬剤担持薄膜。
[16]支持膜が、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択される、[15]に記載の薬剤担持薄膜。
[17]薬剤担持薄膜の支持膜側の表面とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付する、[16]又は[17]に記載の薬剤担持薄膜。
[18][8]〜[17]のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜を含む医薬製剤。
[19]癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いられる、[8]〜[17]のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
[20]骨折を治療するために用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[21]組織癒着を防止するために用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[22]細菌付着及び/又はバイオフィルム形成を抑制するために用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[23]創傷を治療するために用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[24]組織修復をするために用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[25]褥瘡の治療に用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[26]病変部で薬剤を徐放する薬剤キャリアとして用いられる、[18]に記載の医薬製剤。
[27]薬剤担持薄膜の調製方法であって、以下の工程:
(a)少なくとも1層からなる、ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜(1)を形成する工程と、
(b)高分子薄膜(1)の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成する工程と、
(c)前記薄膜の上に薬剤を担持する工程と、
(d)前記薬剤を、少なくとも1層からなる高分子薄膜(2)で被覆する工程と
を含み、薬剤、前記薄膜と前記高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される、前記方法。
[28]前記高分子薄膜(1)をアルギン酸ナトリウムからなる犠牲層の上に形成させる、[27]に記載の調製方法。
を提供するものである。
高分子薄膜(1)は、ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む。ここで、乳酸とグリコール酸の共重合体は、乳酸モノマーとグリコール酸モノマーを任意の比率(モル比)で含む共重合体であってよい。
高分子薄膜(1)がホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体(以下「重合体(A)」とも略記する。)を含むことにより、高分子薄膜(1)へのタンパク質の吸着や細菌の接着を抑制することが可能であり、高分子薄膜(1)を薬剤担持薄膜の表面層に用いると、細胞癒着の防止、細菌付着・バイオフィルム形成の抑制が可能である。
ここで、高分子薄膜(1)は、重合体(A)のみからなるものでもタンパク質の吸着及び細菌の接着の抑制能の点では好ましいが、高分子薄膜(1)を薬剤担持薄膜の表面層に用いて医薬製剤とする場合は、重合体(A)は支持膜として通常使用されるポリテトラフルオロエチレンメッシュ等との親和性が高いため、重合体(A)のみからなる高分子薄膜(1)は支持膜から剥離しにくくなることから、ポリ−DL−乳酸、又は乳酸とグリコール酸の共重合体のように、ガラス転移温度が室温よりも高く、かつ重合体(A)を溶解させる溶媒に可溶な生分解性高分子を含有させることが好ましい。
また、高分子薄膜(1)を製造する際は、通常、水に溶解する基板上に高分子薄膜(1)を形成し、基板と一緒に薄膜を水に浸漬させて高分子薄膜(1)を得るが、高分子薄膜(1)が重合体(A)のみからなる場合は、薄膜が水に膨潤してサイズが変化するという不都合が生じる。ポリ−DL−乳酸、又は乳酸とグリコール酸の共重合体のように、ガラス転移温度が室温より高く、かつ重合体(A)を溶解させる溶媒に可溶な生分解性高分子をブレンドすると、高分子薄膜(1)の水中での膨潤を回避することができ好ましい。
一般式(1)中、Xは、重合した状態の重合性原子団を表すものであればよく、限定はされないが、具体的には、例えば、ビニル系モノマー残基、アセチレン系モノマー残基、エステル系モノマー残基、アミド系モノマー残基、エーテル系モノマー残基及びウレタン系モノマー残基等が好ましく、これらの中でも、ビニル系モノマー残基がより好ましい。ビニル系モノマー残基としては、限定はされないが、例えば、ビニル部分が付加重合している状態のメタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基、アクリルアミド基、スチリルオキシ基及びスチリルアミド基等が好ましく、これらの中でも、メタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基及びアクリルアミド基がより好ましい。
上記式(2)の構造のモノマー単位は、2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン(MPC)とも言う。
本発明の多層シートは、上記した高分子薄膜(1)、及び高分子薄膜(1)の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜(以下「薄膜(B)」とも言う。)を有する。
本発明の多層シートを薬剤担持薄膜に用いて疾患治療する場合は、当該薄膜は患部(病変部)に接着する層(組織接着層)となることから、医療用適合性材料から構成されていることが重要である。
また、高分子薄膜(1)上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成させると、高分子薄膜(1)を製造する際に用いた基板から剥離させるために水に浸漬させる場合に、高分子薄膜(1)の水中での膨潤を回避することができ好ましい。
本発明の薬剤担持薄膜は、ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜(1)と高分子薄膜(1)の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜(B)と、薄膜(B)の上に担持された薬剤と、薬剤の上に被覆した高分子薄膜(2)とを備え、薬剤が、薄膜(B)と高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置されるものである。
本発明の薬剤担持薄膜は、薄膜(B)の上に薬剤が担持された構造を有する。本明細書中、「担持」とは、薬剤が、薄膜(B)と高分子薄膜(2)の間に挟み込まれた状態を意味する。
本発明の薬剤担持薄膜は、経口・点滴投与では効果を発揮できず、患部に一定期間作用させて用いる薬剤のキャリアとして好適に使用することができることから、薬剤としては、骨形成能を有するタンパク質、例えば、BMPファミリー(BMP2,4,7)、WNTシグナル関連タンパク(WNTファミリー、RSPOファミリー)、ヘッジホッグ関連タンパク(IHHなど)、FGF−2又はBSAが好ましい。また、骨形成能を有する化合物、例えば、Hhアゴニスト(例えば、SAG(smoothened agonist)など)も好ましい。
本発明の薬剤担持薄膜は、薄膜(B)の上に担持された薬剤の上に被覆した高分子薄膜(2)を有し、薬剤が、薄膜(B)と高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される。即ち、薬剤担持薄膜は、高分子薄膜(2)と薄膜(B)とで薬剤を挟み込んだ構造を有する。
本発明の薬剤担持薄膜において「薬剤が、薄膜(B)と高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される」とは、薬剤が、薄膜(B)と高分子薄膜(2)との間に層を形成するように配置されるのではなく、各薬剤間で、薄膜(B)と高分子薄膜(2)が互いに直接接する部分を有するように配置されることを意味する。
本発明の薬剤担持薄膜において、薬剤を、薄膜(B)の面全体に渡って分散するように配置しても、あるいは、薄膜(B)の面の一部(例えば、中心部)に集中するように配置してもよい。
例えば、薬剤担持薄膜が四角形の場合、高分子薄膜(2)の各辺の長さは、薄膜(B)の各辺の長さの約1/4〜約3/4である。また、薬剤担持薄膜が円形の場合、高分子薄膜(2)の半径の長さは、薄膜(B)の半径の長さの約1/4〜約3/4である。
1つの実施態様において、高分子薄膜(2)は、ポリ−L−乳酸を含んでなる層と、ポリ−DL−乳酸及び重合体(A)を含んでなる層の2層からなる。
薬剤担持薄膜の形状としては、四角形、多角形(例えば、五角形、六角形、七角形又は八角形)、円形、楕円形、リボン形、ひも形、ドーナッツ形、リング形などが挙げられる。好ましくは、四角形、多角形(例えば、五角形、六角形、七角形又は八角形)、円形、楕円形、ドーナッツ形、リング形などが挙げられる。より好ましくは、一片の長さが1cm〜15cm(好ましくは、2cm〜4cm)の四角形、直径が1cm〜15cm(好ましくは、2cm〜4cm)の円形、長辺の長さが1cm〜15cm(好ましくは、2cm〜4cm)、短辺の長さが0.5cm〜10cm(好ましくは、1cm〜2cm)の楕円形などである。
ここでは、高分子薄膜(1)としてMPCポリマー/ポリ−DL−乳酸(PLA)薄膜を用い、薄膜(B)としてPLLA薄膜を用い、薬剤としてBSA(50μg)を用い、高分子薄膜(2)としてMPCポリマー/PLA薄膜を用い、支持膜としてテフロンメッシュを用いており、高分子薄膜(1)と薄膜(B)からなる積層体の厚みは60nmで、高分子薄膜(2)の厚みは30nmであるが、本発明の薬剤担持薄膜はこれに限定されるものではない。
支持膜としては、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択することができる。
本発明の薬剤担持薄膜の調製方法は、以下の工程:
(a)少なくとも1層からなる、ポリ−DL−乳酸、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体(重合体(A))を含む高分子薄膜(1)を形成する工程と、
(b)高分子薄膜(1)の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜(B)を形成する工程と、
(c)前記薄膜(B)の上に薬剤を担持する工程と、
(d)前記薬剤を、少なくとも1層からなる高分子薄膜(2)で被覆する工程と
を含む。ここで、薬剤、前記薄膜(B)と前記高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される。
また、高分子薄膜(1)を形成させる前に、基板上に水溶性フィルムからなる犠牲層を形成するのが好ましい。このような犠牲層を形成させておくと、高分子薄膜(1)と薄膜(B)からなる積層体を水中で浸漬させることで、基材から積層体を容易に剥離することができる。
犠牲層としては、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギン酸ナトリウムの薄膜を用いることができるが、ポリ−DL−乳酸及び重合体(A)の高分子薄膜(1)を形成する際に、通常溶媒としてエタノール又はその混合溶媒を使用するが、アルギン酸ナトリウムの薄膜はエタノールに膨潤しにくいので好ましい。
溶媒としては、重合体(A)を溶解できる溶媒であれば任意に使用することができるが、エタノール、エタノールとトルエンの混合溶媒(エタノール:トルエン=1:2〜1:6(体積比))、を好適に使用することができる。
スピンコーティング法を用いる場合の溶液の濃度、スピンコーターの回転数及び時間については、高分子薄膜(1)を形成する場合と同様の条件を使用することができる。
ポリカプロラクトンを使用する場合は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、トルエンを好適に使用することができる。
従って、本発明の薬剤担持薄膜の調製方法の1つの好ましい側面は、工程(b)の後に、高分子薄膜(1)と薄膜(B)からなる多層シートを基板から剥離させる工程を含む。多層シートを基板から剥離させるには、基板上の多層シートを水中に浸漬させることが好ましい。
支持膜としては、可溶性高分子膜(ポリビニルアルコール膜等)、メッシュ及び不織布からなる群から選択されるものを用いることができ、メッシュとしてはポリテトラフルオロエチレンを好適に用いることができる。
本発明の1つの好ましい側面においては、支持膜に積層させた、高分子薄膜(1)と薄膜(B)からなる多層シートの薄膜(B)の上に薬剤を担持する。
この場合、高分子薄膜(2)として、高分子薄膜(1)とは別に調製したものを用いてよい。高分子薄膜(2)は、上記高分子薄膜(1)の形成方法に準じて調製することができる。調製した高分子薄膜(2)を、基板から剥離後、支持体(例えば、可溶性高分子膜(ポリビニルアルコール膜等)、メッシュ(テフロンメッシュ等)及び不織布等)に転写する。そして、支持体に転写した高分子薄膜(2)を、薄膜(B)の上の薬剤に重ねることで、薬剤を、薄膜(B)と高分子薄膜(2)とで挟み込むことができる。
本発明の薬剤担持薄膜は、医薬製剤として好適に用いられる。即ち、本発明の医薬製剤は、本発明の好ましい態様の薬剤担持薄膜を含む。本発明の医薬製剤は、生体組織に貼付するため、例えば、薬剤を皮膚表面に投与するため、薬剤を骨損傷部に直接投与するため、薬剤を眼表面に投与するため、薬剤を癌組織に直接投与するため、薬剤を創傷部に投与するため、などに用いられる。
以下では、本発明の医薬製剤の使用等について説明するが、癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いる場合についても同様である。
本発明の医薬製剤が薬剤を皮膚に投与するために用いるものである場合、薬剤として、抗菌剤、抗炎症剤等が挙げられる。また、骨部に投与するために用いるものである場合、薬剤として、骨形成能を有するタンパク質(BMP−2、FGF−2、BSA等)が挙げられる。目に投与するために用いるものである場合、薬剤として、緑内障治療薬、抗菌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤等が挙げられる。本発明の医薬製剤が薬剤を癌組織に投与するために用いるものである場合、薬剤として、抗癌剤が挙げられる。
本発明の好ましい態様の医薬製剤は、一回投与での作用の持続時間が長いので、例えば、本発明の医薬製剤の投与を医者が患者の通院のたびに病院で行い、患者自身では投与しないこととすることもできる。
MPCポリマー(PMB30:MPCとn−ブチルメタクリレートとの共重合体で、MPCの組成が30mol%のMPCポリマー)を表裏面に有する蛋白質担持薄膜の調製法
図3に実施例1の蛋白質担持薄膜の調製法の概略図を示す。
シリコン基板(30×30mm2)上にアルギン酸ナトリウム水溶液(20mg/mL)を滴下後、スピンコート(MS−A100、ミカサ株式会社製、4000rpm、20s)し、乾燥させた(50oC、60s)。次いで、MPCポリマー(PMB30)とポリ−D,L−乳酸(PLA)の混合溶液(10mg/mL:PMB30/PLA=0.33/1又は1/1(w/w)、エタノール/トルエン=1/4(v/v))を滴下後、スピンコート(4000rpm、20s)し、乾燥させた(50oC、60s)。さらに、その上にポリ−L−乳酸(PLLA)溶液(10mg/mL、ジクロロメタン)を滴下後スピンコート(4000rpm、20s)し、再び乾燥させた(50oC、60s)。最後にSiO2基板ごと純水に浸漬させることで、犠牲層であるアルギン酸ナトリウムを溶解除去し、PMB30/PLA−PLLA多層シートを得た。
調製方法は1.と同様である。SiO2基板から剥離する際、薄膜表面に約6×6mm2の切れ込みを入れ、純水に浸漬させて剥離させた。
1.の操作で、剥離させたPMB30/PLA−PLLA多層シート(大径)をテフロンメッシュにすくい取り、乾燥させた(r.t.,1h)。この時、PMB30側がテフロンメッシュに接するように転写した。次いで、薄膜の中央にモデル蛋白質のウシ血清アルブミン(BSA、10mg/mL、5μL)を滴下し、デシケータ内で乾燥させた(r.t.,1h)。最後に、PMB30/PLA複合薄膜(小径)をポリエチレン/ポリプロピレン製の不織布にすくい取り、BSAを覆うように薄膜(大径)の上に貼付し乾燥させた(r.t.,1h)。
このようにして、図3に示す蛋白質担持薄膜を得た。
蛋白質担持薄膜の特性評価
(1)水中での膨潤の評価
PLAのみからなる薄膜(比較例1)、PMB30のみからなる薄膜(比較例2)、及び実施例1の1で調製したPMB30/PLA(1/1(w/w))からなる本発明の高分子薄膜(1)について、基板から水中で剥離させた時の薄膜の膨潤の度合いを、水中に浸漬後の各薄膜の大きさを基板のサイズと比較することにより目視で評価した。結果を図4に示す。なお、比較例1,2の薄膜は、実施例1の1の条件に準じて調製した。
比較例1の薄膜(図4a)は水中に浸漬した後も基板サイズを維持しているのに対して、比較例2の薄膜は図4bで示すように水中に浸漬した後膨潤し基板サイズより大きくなっている。これに対して、本発明の高分子薄膜(1)は、図4cに示すように、PLAとブレンドすることにより膨潤を回避でき、基板サイズとほぼ同じ程度の大きさを維持している。
PLLAのみからなる薄膜をシリコン基板に貼付したもの(比較例1)、及び実施例1の1で調製したPMB30/PLA(1/1(w/w))−PLLAからなる本発明の多層シートについて、PLLA側が表面になるようシリコン基板に貼付したもの、PMB30側が表面になるようにシリコン基板に貼付したものを調製し、それぞれ純水中に浸漬させた(r.t.,12h)。表面の水を除去した後、接触角計(DMe−211、 協和界面科学株式会社製)を用いて水接触角を測定した。結果を図5に示す。なお、比較例1の薄膜は実施例1の1の条件に準じて調製した。比較例1では、水を滴下した直後の接触角は70°付近であり、10分経過後も維持していた。これに対して、本発明の多層シートのPLLA側を表面にした場合、比較例1よりは接触角はわずかに低下した。それと比較して、PMB30側を表面にした場合、顕著に接触角が低下したことから、親水性基であるPMB30がPMB30/PLA高分子薄膜の片面に偏在している可能性を意味する。
実施例1の1で調製したPMB30/PLA(0.33/1又は1/1(w/w))−PLLAからなる本発明の多層シートについて、PLLA側が表面になるようシリコン基板に貼付したもの、PMB30/PLA側が表面になるようにシリコン基板に貼付したものを調製した。XPS(PHI Quantera IITM、アルバック・ファイ株式会社製)を用いてサンプル表面の構成元素を分析した。このとき、パスエネルギーは55eV、X線は90°で入射した。結果を図6に示す。
本発明の多層シートのPLLA側を表面にした場合、PMB30のリン原子(P2p)由来のピークは検出されなかったのに対し、PMB30側を表面にした場合、P2p由来のピークが確実に検出された。このとき、PMB30の混合比を増大させると、ピーク強度も増大した。これは、高分子薄膜(1)の片面にPMB30が偏在していることを意味する。
MPCポリマー/PLA(1/1(w/w))からなる本発明の高分子薄膜(1)を貼付したチタン片、PLAのみからなる薄膜を貼付したチタン片(比較例1)、チタン片(比較例3)を用いて、以下の表1〜4のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus UOEH6 株)の付着試験を行った。
表2のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルの蛍光顕微鏡観察を行った。蛍光顕微鏡はLWScientific社i4 Epi Luminを用いた。測定条件は、40倍である。
表3のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルのSEM観察を行った。走査型電子顕微鏡は日本電子社のJSM−6510を用いた。測定条件は、1500倍、4500倍である。
Claims (28)
- ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜。
- 前記重合体が、2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンとn−ブチルメタクリレートとの共重合体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の高分子薄膜。
- ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体と前記重合体の重量比が1:0.1〜1:1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の高分子薄膜。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の高分子薄膜、及び
前記高分子薄膜の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜、
を有する多層シート。 - 前記医療用適合性材料が、ポリ−DL−乳酸、ポリ−L−乳酸、ポリカプロラクトン及びそれらの任意の組み合わせの共重合体からなる群から選択されるいずれか1種以上を含む、請求項6に記載の多層シート。
- ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜(1)と、
前記高分子薄膜(1)の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、
前記薄膜の上に担持された薬剤と、
前記薬剤の上に被覆した高分子薄膜(2)と、
を備え、
前記薬剤が、前記薄膜と前記高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される、薬剤担持薄膜。 - 前記高分子薄膜(2)が、
(1)ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体、または、
(2)ポリ−L−乳酸、ポリ−DL−乳酸、ポリカプロラクトン又は乳酸とグリコール酸の共重合体から選択される1種以上
を含む、請求項8に記載の薬剤担持薄膜。 - 前記薬剤が、骨形成能を有するタンパク質又は化合物である、請求項9に記載の薬剤担持薄膜。
- 前記骨形成能を有するタンパク質又は化合物が、BMP2、BMP4又はBMP7から選択されるBMPファミリー、FGF−2、WNTファミリー又はRSPOファミリーから選択されるWNTシグナル関連タンパク、ヘッジホッグ関連タンパク、Hhアゴニスト又はBSAから選択される1種以上である、請求項10に記載の薬剤担持薄膜。
- 前記高分子薄膜(1)の厚みが10〜200nmである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
- 薬剤担持薄膜の厚みが、20nm〜400nmである、請求項8〜12のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
- 前記薬剤が0.1ng/cm2〜1mg/cm2の量で担持される、請求項8〜13のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
- 薬剤担持薄膜の一方の表面に、さらに、支持膜を積層した、請求項8〜14に記載の薬剤担持薄膜。
- 支持膜が、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択される、請求項15に記載の薬剤担持薄膜。
- 薬剤担持薄膜の支持膜側の表面とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付する、請求項16又は17に記載の薬剤担持薄膜。
- 請求項8〜17のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜を含む医薬製剤。
- 癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いられる、請求項8〜17のいずれか1項に記載の薬剤担持薄膜。
- 骨折を治療するために用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 組織癒着を防止するために用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 細菌付着及び/又はバイオフィルム形成を抑制するために用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 創傷を治療するために用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 組織修復をするために用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 褥瘡の治療に用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 病変部で薬剤を徐放する薬剤キャリアとして用いられる、請求項18に記載の医薬製剤。
- 薬剤担持薄膜の調製方法であって、以下の工程:
(a)少なくとも1層からなる、ポリ−DL−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜(1)を形成する工程と、
(b)高分子薄膜(1)の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成する工程と、
(c)前記薄膜の上に薬剤を担持する工程と、
(d)前記薬剤を、少なくとも1層からなる高分子薄膜(2)で被覆する工程と
を含み、薬剤、前記薄膜と前記高分子薄膜(2)が互いに接する部分を有するように配置される、前記方法。 - 前記高分子薄膜(1)をアルギン酸ナトリウムからなる犠牲層の上に形成させる、請求項27に記載の調製方法。
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