JPWO2019004415A1 - 末梢血t細胞の腫瘍細胞傷害活性を指標とする腫瘍免疫療法の効果予測方法 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.工程1:悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、腫瘍細胞とを、直接、又は間接的にin vitroで接触させる工程、
工程2:前記工程1で末梢血単核細胞と接触した腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定する工程、及び
工程3:前記工程2において前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定する工程、
を含む、腫瘍免疫療法の効果を予測する方法。
項2.前記工程1が、悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、腫瘍細胞とを、エンゲージャーを介して間接的にin vitroで接触させる工程である、項1に記載の方法。
項3.腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定する工程が、
前記腫瘍細胞と接触した末梢血単核細胞の腫瘍細胞傷害活性を測定し腫瘍細胞傷害活性を反映する値を取得する工程、及び
前記腫瘍細胞傷害活性を反映する値を対応する基準値と比較し、前記値が対応する基準値より高い場合に腫瘍細胞が傷害されていると決定する工程、
を含む、項1又は2に記載の方法。
項4.前記エンゲージャーが、二重特異性分子である、項2又は3に記載の方法。
項5.前記二重特異性分子が、T細胞の表面抗原の少なくとも一種と結合する抗原結合領域と、前記腫瘍細胞の表面抗原の少なくとも一種と結合する抗原結合領域とを含む分子である、項4に記載の方法。
項6.前記腫瘍細胞が、悪性腫瘍由来の培養細胞株である、項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
項7.項2〜6のいずれか一項に記載の方法を実施するための、エンゲージャーを含む、腫瘍免疫療法の効果を予測するための検査試薬。
項8.項7に記載の検査試薬を含む、腫瘍免疫療法の効果を予測するための検査キット。
項9.悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、直接、又は間接的にin vitroで接触した腫瘍細胞からの腫瘍細胞傷害活性の測定値を取得するステップと、前記測定値に基づいて前記腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定するステップ、及び前記ステップにおいて前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定するステップ、
をコンピュータに実行させるための、腫瘍免疫療法の効果を予測するためのコンピュータプログラム。
項10.項9に記載のコンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体。
項11.少なくとも処理部を備え、
前記処理部は、
悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、直接、又は間接的にin vitroで接触した腫瘍細胞からの腫瘍細胞傷害活性の測定値を取得し、
前記測定値に基づいて前記腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定し、及び
前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定する、
腫瘍免疫療法の効果を予測する予測装置。
本発明の第1の実施形態は、腫瘍免疫療法の効果を予測する方法に関する。
はじめに、図1を用いて、本実施態様の概要を説明する。
本実施態様は、図1に示すように、in vitroにおいて、悪性腫瘍の治療対象患者より採取された末梢血単核細胞(Peripheral Blood Mononuclear Cells:PBMC)と、腫瘍細胞とを、直接又はエンゲージャー等を介して間接的に接触させて培養した後に、前記PBMCによって腫瘍細胞がどのくらい傷害されたか(腫瘍細胞傷害活性)を測定することにより、前記測定値から前記腫瘍患者における腫瘍免疫療法の効果を予測するものである。図1は、エンゲージャーを介してPBMCに含まれるT細胞と、予めシャーレに播種されて培養された腫瘍細胞とを接触させる例を示す。
in vitroにおけるPBMCと、腫瘍細胞との接触方法は、PBMCと腫瘍細胞が直接、又は間接的に接触する限り制限されない。
腫瘍細胞傷害活性(%)
={([陰性対照ウェルの生細胞数]−[測定ウェルの生細胞数])/[陰性対照ウェルの生細胞数]}×100
本発明の第2の実施態様は、少なくとも上記1.で述べたエンゲージャーを含む、腫瘍免疫療法の効果を予測するための検査試薬に関する。前記検査試薬は、エンゲージャーを溶解するための緩衝液等を含んでいてもよい。また緩衝液は、エンゲージャーを安定化させるための還元剤(β−メルカプトエタノール、ジチオスレイトール等)、界面活性剤、アルブミン等を含んでいてもよい。また、アジ化ナトリウム等の防腐剤を含んでいても良い。エンゲージャーは、乾燥状態であっても、前記緩衝液に溶解されていてもよい。
本発明の第4の実施態様は、腫瘍免疫療法の効果を予測する予測装置に関する。
具体的には、前記予測装置は、少なくとも処理部を備え、前記処理部は、悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、直接、又は間接的にin vitroで接触した腫瘍細胞からの腫瘍細胞傷害活性の測定値を取得し、前記測定値に基づいて前記腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定し、及び前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定する。
前記腫瘍細胞と接触した末梢血単核細胞の腫瘍細胞傷害活性を測定し腫瘍細胞傷害活性を反映する値を取得するステップと、前記腫瘍細胞傷害活性を反映する値を対応する基準値と比較し、前記測定値が対応する基準値より高い場合に腫瘍細胞が傷害されていると決定するステップとに分かれていても良い。
本発明の第5の実施態様は、腫瘍免疫療法の効果を予測するためのコンピュータプログラムに関する。具体的には、上記3.で述べた腫瘍免疫療法の効果を予測する予測装置の動作を制御するコンピュータプログラムである。
装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
1.方法
(1)U251細胞株を、1×105個/mLとなるように10%FBSを添加したRPMI1640培地(10%FBS加RPMI1640培地)に懸濁した細胞懸濁液を調製した。前記細胞懸濁液を100μL/ウェルとなるように96ウェルプレートに播種し、5%炭酸ガスが存在する湿式インキュベータ内で、24時間、37℃でインキュベーションした。
U251細胞株とPBMCを含むウェルの吸光度=A
U251細胞株とPBMCとEphA2-CD3 BiTEを含むウェルの吸光度=B
図5に各患者のPBMCの腫瘍細胞傷害活性を示す。BiTEとしてCD3に結合するものを使用していることから、このPBMCの腫瘍細胞傷害活性は、末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性であると考えられる。図5からわかるように、肺癌患者の末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性は、患者によって異なっており、腫瘍細胞傷害活性が数%しかない患者も存在する一方で、80%以上と高い値を示す患者も存在した。このことから、各患者の末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性には、個人差があることがわかった。
肺癌組織内のT細胞の腫瘍細胞傷害活性は、以下の方法に従って肺癌組織から細胞を回収し、その細胞群の細胞傷害活性として測定した。
癌組織を6 cm Dishに移して細断した後、組織攪拌溶液(HBSS(-) + 2% FBS + 10mM HEPESにTumor Dissociation Kit (Miltenyi Biotec)を添加)に入れてgentleMACSTM Dissociator (Miltenyi Biotec)で攪拌後、37℃で維持したインキュベータ内で30分回転させながらインキュベーションした。その後、細胞を含む攪拌液を70 μmメッシュを通して、組織残渣を取り除き、濾液を600xg、10分遠心して沈殿物を回収した。細胞を含む沈殿物にBD Pharm lyse (BD Biosciences)を添加して2分間静置した。静置後の細胞を含む溶解液にHBSS Bufferを加えて600xg、10分遠心し、再度沈殿物を回収した。再回収された沈殿物に30% パーコール液を加えて12000xg、30秒遠心し、再度沈殿物を回収した。再回収された沈殿物をHBSS Bufferで洗浄し、12000xg、30秒遠心して組織内の細胞を回収した。回収された細胞の腫瘍細胞傷害活性は、上記I.と同様の方法で測定した。BiTEとしてCD3に結合するものを使用していることから、この肺癌組織内から回収された細胞の腫瘍細胞傷害活性は、肺癌組織内T細胞の腫瘍細胞傷害活性であると考えられる。
同一患者において腫瘍内と末梢血に共通するT細胞クローンが存在するか否かを確認するため、T細胞レセプター(TCR)のレパトア解析を行った。
肺癌患者末梢血PBMCおよび肺癌組織内の細胞からFACSAria(Becton Dickinson)を用いてCD8陽性T細胞を採取した。採取したCD8陽性T細胞からRNAを抽出し、Adaptor-Ligation PCR法を用いてTCR遺伝子を増幅した後に、次世代シーケンサーを用いて塩基配列を決定した。TCRレパトア解析はRepertoire Genesis株式会社(http://www.repertoire.co.jp/detailed_repertoire.html)に外注した。
レパトア解析は、TCRαとTCRβそれぞれについて行った。
患者1〜4について、PBMCと肺癌組織内T細胞について出現頻度の高い上位30クローンのレパートリーを比較した。
結果を図6に示す。
次に、肺癌組織内T細胞の腫瘍細胞傷害活性とPBMCに由来する末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性の相関を求めた。結果を図7に示す。相関係数R2とp値は統計ソフトJMPを用いて求めた。p値は、相関の有無の検定値を示す。
1.方法
18人の患者について、実施例1に従って測定したPBMCに由来する末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性と、ニボルマブの効果とを比較した。ニボルマブの効果は以下の方法により評価した。実施例1に記載の方法に従って、U251細胞株を96ウェルプレートに播種し、5%炭酸ガスが存在する湿式インキュベータ内で、24時間、37℃でインキュベーションした。実験例1に記載の方法に従って回収した各患者の肺癌組織内の細胞(細胞数は5×104個/ウェル)と、1μg/mlのニボルマブ(小野薬品工業株式会社より分与を受けた)とを100 ng/mlのEphA2-CD3 BiTE(登録商標)ともに各ウェルに添加した。陰性コントロールとしてニボルマブに替えて1μg/mlのヒトIgG4(アブカム)を100 ng/mlのEphA2-CD3 BiTE(登録商標)ともに培地に添加した。実施例1に記載の方法に従って、CellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution Reagent (MTS reagent:プロメガ)を用いて吸光度を測定し、下式にしたがって腫瘍細胞傷害活性を算出した。
U251細胞株と肺癌組織内の細胞とニボルマブとEphA2-CD3 BiTEを含むウェルの吸光度=B
相関係数R2とp値は統計ソフトJMPを用いて求めた。p値は、相関の有無の検定値を示す。
ニボルマブの効果と末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性の相関を図8Aに示す。R2=0.27、p=0.028であり、ニボルマブの効果とPBMCの腫瘍細胞傷害活性が相関することが示された。また、患者を末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性が高い方から9名と、残りの9名との2群に分け、ROC曲線から暫定的なカットオフ値を求めたところ、28%となった。この2群間で、ニボルマブの効果について有意差検定を行ったところ、p=0.0005となり、末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性の高い群では有意にニボルマブの効果が高かった(図8B)。
次に、肺癌患者のPBMCに由来する末梢血T細胞の腫瘍細胞傷害活性と、腫瘍免疫療法の効果との相関を検討した。患者から採取したPBMCについて実施例1に従って腫瘍細胞傷害活性を測定し、腫瘍細胞傷害活性が25%以上の患者3名を抽出した。前記3名の患者において、抗PD-1抗体を用いた腫瘍免疫療法により腫瘍の縮小が認められ、その治療継続期間は140日以上であり、長期間の治療が可能であった。このように腫瘍の縮小が認められ、治療を継続できたことは、腫瘍免疫療法が有効であることを意味する。
10 予測装置
Claims (11)
- 工程1:悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、腫瘍細胞とを、直接、又は間接的にin vitroで接触させる工程、
工程2:前記工程1で末梢血単核細胞と接触した腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定する工程、及び
工程3:前記工程2において前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定する工程、
を含む、腫瘍免疫療法の効果を予測する方法。 - 前記工程1が、悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、腫瘍細胞とを、エンゲージャーを介して間接的にin vitroで接触させる工程である、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定する工程が、
前記腫瘍細胞と接触した末梢血単核細胞の腫瘍細胞傷害活性を測定し腫瘍細胞傷害活性を反映する値を取得する工程、及び
前記腫瘍細胞傷害活性を反映する値を対応する基準値と比較し、前記値が対応する基準値より高い場合に腫瘍細胞が傷害されていると決定する工程、
を含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記エンゲージャーが、二重特異性分子である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記二重特異性分子が、T細胞の表面抗原の少なくとも一種と結合する抗原結合領域と、前記腫瘍細胞の表面抗原の少なくとも一種と結合する抗原結合領域とを含む分子である、請求項4に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、悪性腫瘍由来の培養細胞株である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法を実施するための、エンゲージャーを含む、腫瘍免疫療法の効果を予測するための検査試薬。
- 請求項7に記載の検査試薬を含む、腫瘍免疫療法の効果を予測するための検査キット。
- 悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、直接、又は間接的にin vitroで接触した腫瘍細胞からの腫瘍細胞傷害活性の測定値を取得するステップと、前記測定値に基づいて前記腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定するステップ、及び前記ステップにおいて前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定するステップ、
をコンピュータに実行させるための、腫瘍免疫療法の効果を予測するためのコンピュータプログラム。 - 請求項9に記載のコンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体。
- 少なくとも処理部を備え、
前記処理部は、
悪性腫瘍の治療対象患者から採取された末梢血単核細胞と、直接、又は間接的にin vitroで接触した腫瘍細胞からの腫瘍細胞傷害活性の測定値を取得し、
前記測定値に基づいて前記腫瘍細胞が傷害されているか否かを決定し、及び
前記腫瘍細胞が傷害されていると決定された場合に、前記患者が有する悪性腫瘍に対して腫瘍免疫療法が有効であると決定する、
腫瘍免疫療法の効果を予測する予測装置。
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