JPWO2018230535A1 - 骨格筋の損傷修復促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷修復促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。
[2]筋衛星細胞の活性化および/または分化を促進する作用を有する前記[1]に記載の修復促進剤。
[3]骨格筋の損傷が、筋断裂、筋委縮または筋変性である前記[1]または[2]に記載の修復促進剤。
[4]骨格筋の損傷部位における瘢痕形成を抑制する作用を有する前記[1]〜[3]のいずれかに記載の修復促進剤。
[5]以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞活性化促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。
[6]以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞分化促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。
[7]以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における瘢痕形成抑制剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド
配列番号1:SVVYGLR
配列番号2:SVVYGL
配列番号3:VVYGLR
投与量は、損傷部位、投与ルートなどにより差異はあるが、例えば、成人の損傷した骨格筋の周囲の筋肉内に注射する場合、有効成分の1日当たりの投与量は、約0.00001〜100mgであってもよく、約0.00002〜90mgであってもよく、約0.00005〜80mgであってもよく、約0.0001〜50mgであってもよく、約0.01〜30mgであってもよく、約0.1〜20mgであってもよく、約0.1〜10mgであってもよい。
(a1)哺乳動物に対して、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を投与することを特徴とする骨格筋の損傷修復促進方法。
(a2)哺乳動物に対して、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を投与することを特徴とする骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞活性化促進方法。
(a3)哺乳動物に対して、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を投与することを特徴とする骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞分化促進方法。
(a4)哺乳動物に対して、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を投与することを特徴とする骨格筋の損傷部位における瘢痕形成抑制方法。
(b1)骨格筋の損傷修復促進に使用するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩。
(b2)骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞活性化促進に使用するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩。
(b3)骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞分化促進に使用するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩。
(b4)骨格筋の損傷部位における瘢痕形成抑制に使用するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩。
(c1)骨格筋の損傷修復促進剤を製造するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩の使用。
(c2)骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞活性化促進剤を製造するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩の使用。
(c3)骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞分化促進剤を製造するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩の使用。
(c4)骨格筋の損傷部位における瘢痕形成抑制剤を製造するための、上記(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩の使用。
1−1 使用ペプチド
被験ペプチドとして、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるペプチド(以下「SVペプチド」と記す)を用いた。SVペプチドは、多種品目固相法自動ペプチド合成装置(PSSM-8; 島津製作所)を用いてFmoc法により合成した。
Jcl:SD系ラット(10週齢)の両側咬筋を切断した。切断直後にSVペプチド(20ng/ml)1mlを、切断面周囲の複数箇所に筋肉内投与した。切断は外眼角から下顎角を結んだ直線上で、皮膚側の筋膜から深部は下顎枝外側面骨膜に至るまで行い、切断面は電気メスにて凝固止血を行った(図1参照)。
(1)実験方法
術前、術後1週間目および術後2週間目に、ラットの摂食行動および体重を測定した。具体的には、ラットを縦30cm×横30cm×高さ30cmの透明プラスチックケージに収容し、ラットの活動時間である18時から22時の行動をビデオカメラで記録した。摂食量および咀嚼時間を測定し、咀嚼時間当たりの摂食量(摂食効率)を算出した。この実験には、両側咬筋切断後、両側咬筋にSVペプチドを投与した筋損傷モデル(SV群)と、両側咬筋にPBSを投与した筋損傷モデル(PBS群)を用いた。
結果を図2に示した。(A)は摂食効率、(B)は体重変化率である。(A)および(B)とも術前の測定値を1として表示した。SV群の摂食効率は、術後1週間目には低下したが、2週間目には術前と同等程度に回復した。それに対してPBS群の摂食効率は、術後1週間目に著しく低下し、2週間目には回復傾向が認められたが、SV群より低値であった。体重の変化率については、SV群とPBS群の間に差がなく、両者の摂食量は同程度と考えられた。
(1)実験方法
この実験には、両側咬筋切断後、左側咬筋にSVペプチド、右側咬筋にPBSを投与したラットを用いた。両側咬筋内に双極針電極を留置し、頭頂部頭蓋骨に固定したコネクターより筋電位信号を観測した。筋電図データは術前および術後1週間目に取得した。摂食時の咬筋筋電図に関しては、咀嚼運動時の裁断相および臼磨相で、異なる筋電図波形を示し、裁断相は電位変化の少ない波形で、臼磨相は電位変化が大きな波形となる。
筋電図データより、右側咬筋(コントロール側)の筋電位を縦軸、左側咬筋(SVペプチド側)の筋電位を横軸に、0.02秒ごとの電位をグラフ上にプロットし、リサージュパターングラフを作成した(図3)。臼磨相において、下顎は片側に偏ったグラインド運動を行うことが知られており、筋電図においても同様に開閉口運動時に片側に振幅の高い波形がみられる。リサージュパターンにて傾き1以上のものを右咬み、1より小さいものを左咬みとし、その割合を計測した結果、術前には右咬み傾向であったが、術後に左咬みの割合が多くなっていた。また左咬み時の左側咬筋の筋電位平均値は術後には低下するものの、右側咬筋より低下率は少なかった。
(1)実験方法
この実験には、両側咬筋切断後、左側咬筋にSVペプチドを投与し、右側咬筋(コントロール)には何も投与しないラットを用いた。術後1週間目にラットを安楽死させ、両側の咬筋を採取した。定法に従い組織切片を作製し、各種染色を施した。HE染色標本にて血管数および修復筋線維である中心核をもった幼若な筋線維数をカウントした。咬筋を冠状断面にて上下中央で分割し、上下2スライスにてそれぞれ5視野でカウントを行った。シリウスレッド染色標本(I型およびIII型コラーゲンを染色)にて、切断面に形成された肉芽組織の領域を、画像解析ソフトを用いて計測した。さらに、筋管細胞のマーカーであるMyogeninの免疫染色を行い、画像解析ソフトを用いてMyogenin陽性細胞をカウントした。
(2-1)血管数
1視野あたりの血管数の結果を図4に示した。血管数は、SVペプチド側がコントロール側より有意に多かった(P<0.05、t検定)。
結果を図5に示した。(A)はHE染色像であり、矢印は中心核を有する幼若筋線維を示す。(B)は各群の中心核を有する筋線維数を示すグラフである。中心核を持つ筋線維は、SVペプチド側がコントロール側より有意に多かった(P<0.05、t検定)。
結果を図6に示した。(A)はSVペプチド側のシリウスレッド染色像、(B)はコントロール側のシリウスレッド染色像、(C)は各群の肉芽組織の面積を示すグラフである。SVペプチド側はコントロール側より肉芽組織の面積が有意に小さかった(P<0.05、t検定)。
結果を図7に示した。(A)はMyogeninの免疫染色像であり、矢印は濃染された核を持つ筋線維(筋管細胞)を示す。(B)は各群の1視野あたりのMyogenin陽性核数を示すグラフである。Myogenin陽性核数は、SVペプチド側がコントロール側より有意に多かった(P<0.05、t検定)。
2−1 使用ペプチド
実施例1と同じ合成装置を用いて合成したSVペプチドを使用した。
2−2 筋損傷モデルの作製
実施例1と同様に、Jcl:SD系ラット(10週齢)の両側咬筋を麻酔下で切断した。切断直後にSVペプチド(20ng/ml)1mlまたはPBS1mlを、切断面周囲の複数箇所に筋肉内投与した。切断は外眼角から下顎角を結んだ直線上で、皮膚側の筋膜から深部は下顎枝外側面骨膜に至るまで行い、切断面は電気メスにて凝固止血を行った(図1参照)。実施例2では、両側咬筋切断後左側咬筋にSVペプチド、右側咬筋には何も投与していないラットをSV群、両側咬筋切断後左側咬筋にPBS、右側咬筋には何も投与していないラットをPBS群として実験を行った。
(1)実験方法
術後1、2、4、6および8週間目に、実施例1と同様に、ラットを縦30cm×横30cm×高さ30cmの透明プラスチックケージに収容し、ラットの活動時間である18時から22時の行動をビデオカメラで記録した。摂食量および咀嚼時間を測定し、咀嚼時間あたりの摂食量(摂食効率)を算出した。
結果を図8に示した。摂食効率は術後1週間目の測定値を1として表示した。PBS群では術後4週間目以降は摂食効率の大きな改善が見られなかったが、SV群では経時的に摂食効率が向上した。術後8週間目においてSV群がPBS群より有意に高値を示した。
(1)実験方法
実施例1と同様に、両側咬筋内に双極針電極を留置し、頭頂部頭蓋骨に固定したコネクターより筋電位信号を観測した。筋電図データは術後1、2、4、6および8週間目に取得した。
筋活動量の指標としてSV群およびPBS群の左側(投与側)咬筋のバースト積分値を算出し、術後1週間目のバースト積分値を1としてその変化率を図9に示した。4、6および8週間目においてSV群はPBS群より有意に高値を示した。
筋電図データより、右側咬筋(コントロール側:切断のみ)の筋電位を縦軸、左側咬筋(SV側またはPBS側)の筋電位を横軸に、0.02秒ごとの電位をグラフ上にプロットしたリサージュパターングラフを作成し、図10に示した。リサージュパターンにて傾き1以上のものを右咬み、1より小さいものを左咬みとし、その割合を計測した結果、SV群は術後の時間経過に伴い左咬みの割合が多くなっていたが、PBS群ではそのような傾向は認められなかった。
(1)実験方法
実験動物用マイクロCT(Rigaku、管電圧:90kV、管電流:160μA、ボクセルサイズ:118μm)を用いて術後8週間目に撮影を行い、得られたDICOMデータより、前鼻棘先端・両側下顎頭上縁を通る平面を基準平面としたMPR像を作製した。咬筋切断部を含む咬合平面の高さでの筋横断面積(CSA)、平均CT値、%CSA(関心領域における筋CT値を有する面積割合)を算出して比較検討した。
CSAの結果を図11に示した。SV群はPBS群と比較して、筋切断部を含む領域でのCSAは有意に高かった。
%CSAの結果を図12に示した。(A)がSV群の結果、(B)がPBS群の結果である。SV群では、SVを投与した左側(SV側)の%CSAが非投与の右側(コントロール側)と比較して有意に高かった。一方、PBS群では左側(PBS側)と右側(コントロール側)の間に差がなかった。
(1)実験方法
術後8週間目にラットを安楽死させ、両側の咬筋を採取した。定法に従い、パラフィン包埋後、筋横断組織切片を作製し、HE染色およびシリウスレッド染色を施した。HE染色により筋損傷部位の再生筋線維の組織学的性状を評価し、シリウスレッド染色により組織の線維化量および筋線維径を計測し、群間で比較検討した。
HE染色標本の観察により、SVペプチドを投与していない筋損傷部位においても横紋構造を有する成熟した筋線維形成が確認された。
図13に筋損傷部位における痕跡形成量を評価した結果を示した。(A)はSV群およびPBS群のシリウスレッド染色像、(B)は切断面(図中の破線)に形成された瘢痕組織の領域を、画像解析ソフトを用いて計測した結果である。SV群のSVペプチド投与側の痕跡形成量は、PBS群のPBS投与側の痕跡形成量より顕著に少なかった。
3−1 使用ペプチド
SVペプチドおよびSVペプチドを構成するアミノ酸をランダムに配列して機能を失わせた非機能性SVペプチド(以下、「ランダムSV」と称する)を、実施例1と同じ合成装置を用いて合成し、使用した。ランダムSVのアミノ酸配列は、GYRVLSV(配列番号6)である。
3−2 細胞
ヒト筋衛生細胞(Human Skeletal Muscle Satellite Cells:HskMSC)を購入し(ScienCell Research Laboratories社)、使用した。培地には、同社製の推奨培地(5%FBS、Skeletal Muscle Cell Growth Supplementおよびpenicillin/streptomycin solutionを含有するSkeletal Muscle Cell Medium)を使用した。
ヒト骨格筋筋芽細胞(Human Skeletal Muscle Myoblasts:HSMM)を購入し(Lonza社)、使用した。培地には、同社製の推奨培地(SingleQuots Kitを添加したSkeletal Muscle Growth Media-2)を使用した。
(1)実験方法
非処理ポリスチレン96穴細胞培養プレート(Falcon)の各ウェルにヒト筋衛生細胞およびヒト骨格筋筋芽細胞を各1.0×104個/mlで播種し、SVペプチド(20ng/ml、SV群)、ランダムSV(20ng/ml、ランダムSV群)またはPBS(PBS群)を培地に添加して37℃、5%CO2気層下で培養した。0、12、24、48、72時間後の細胞増殖をPremix WST−1 Cell Proliferation Assay System(Takara Bio, Japan)を用いて測定した。
結果を図16に示した。(A)がヒト筋衛生細胞の結果、(B)がヒト骨格筋筋芽細胞の結果である。ヒト筋衛生細胞では、SVペプチドによる細胞増殖能の活性化は認められなかった。ヒト骨格筋筋芽細胞では、SVペプチド添加後24時間で細胞増殖能が有意に上昇し、その後プラトーに達した。12時間目以降、SV群はPBS群およびランダムSV群より細胞増殖能が有意に高かった。
(1)実験方法
ポアサイズ8μmのポリカーボネートメンブレン(Chemotaxicell:クラボウ)を10μg/mlフィブロネクチン溶液に室温で30分間浸漬し、コーティングを行った。ケモアトラクタントとしてSVペプチド(20ng/ml、SV群)、ランダムSV(20ng/ml、ランダムSV群)またはPBS(PBS群)を添加した培地をチャンバーの下層に加えた。チャンバーの上層には0.1%BSA含有DMEMで2.0×104個/mlに調整したヒト筋衛生細胞およびヒト骨格筋筋芽細胞をそれぞれ播種した。チャンバーを37℃で12時間インキュベートした後、メンブレンの上面の細胞を綿棒で剥がし、メンブレンを10%中性緩衝ホルマリン溶液(和光純薬工業)で固定してヘマトキシリン染色し、メンブレンの下面へ遊走した細胞数を光学顕微鏡で計測した。
結果を図17に示した。(A)がヒト筋衛生細胞の結果、(B)がヒト骨格筋筋芽細胞の結果である。ヒト筋衛生細胞では、SV群はPBS群およびランダムSV群より遊走能が高い傾向を示したが、有意差は認められなかった。ヒト骨格筋筋芽細胞では、SV群はPBS群およびランダムSV群より遊走能が有意に高かった。
(1)実験方法
Φ60mmシャーレ(Iwaki)上でヒト筋衛生細胞およびヒト骨格筋筋芽細胞をそれぞれ100%コンフルエント状態まで培養した。細胞を2mm幅で剥離し、SVペプチド(20ng/ml、SV群)、ランダムSV(20ng/ml、ランダムSV群)またはPBS(PBS群)を添加した培地に交換して培養を続けた。12時間毎に位相差顕微鏡デジタルカメラにて撮影し、剥離部分の面積を画像解析ソフトImage J(NIH,USA)を用いて測定した。剥離直後の剥離部分面積を基準として、剥離部分面積の減少率に基づいて細胞移動率を算出した。
ヒト骨格筋筋芽細胞の結果を図18に示した。SV群は、24時間目以降PBS群およびランダムSV群より細胞移動能が高くなり、36および48時間目では、PBS群およびランダムSV群に対して有意差が認められた。SVペプチドはヒト筋衛生細胞の細胞移動能に影響を及ぼさなかった。
筋芽細胞が筋管細胞へ分化する際にMyogeninを発現することが知られている。そこで、Myogeninの発現を指標に、SVペプチドがヒト骨格筋筋芽細胞の分化に及ぼす影響を検討した。
ヒト骨格筋筋芽細胞をSVペプチド(20ng/ml、SV群)、ランダムSV(20ng/ml、ランダムSV群)またはPBS(PBS群)を添加した培地で48時間または72時間培養した。陽性対照として、筋芽細胞を筋管細胞へ分化させることが知られている2%馬血清含有F−12/DMEM培地(Moira A. Lawson et.al: Cells Tissues Organs 2000;167:130-137)でヒト骨格筋筋芽細胞を培養した(HS群)。48時間または72時間培養後、定法に従い抗ヒトMyogenin抗体を用いて免疫染色を行い、蛍光顕微鏡で観察した。
48時間目の結果を図19に、72時間目の結果を図20に示した。いずれの図においても(A)は蛍光顕微鏡観察像、(B)はMyogenin陽性細胞率である。(A)の左列はDAPI染色(核染色)、右列はMyogenin免疫染色である。培養48時間目(図19)では、SV群のMyogenin陽性細胞率はPBS群およびランダムSV群と比較して有意に高かったが、HS群より有意に低かった。培養72時間目(図20)では、SV群のMyogenin陽性細胞率はPBS群およびランダムSV群と比較して有意に高く、HS群と同等の陽性細胞率が認められた。
(1)実験方法
実施例2と同様に、Jcl:SD系ラット(10週齢)の両側咬筋を麻酔下で切断し、切断直後に左側咬筋にSVペプチド(20ng/ml)1mlまたはPBS1mlを投与し、右側咬筋には何も投与していないラットを、それぞれSV群およびPBS群として用いた。術後1週間目にラットを安楽死させ、両側の咬筋を採取した。定法に従い、パラフィン包埋後、筋横断組織切片を作製し、HE染色、抗MyoD抗体を用いた免疫染色および抗Myogenin抗体を用いた免疫染色を施した。抗MyoD抗体として、抗マウスMyoD抗体(abcam)を、抗Myogenin抗体として抗マウスMyogenin抗体(abcam)を使用した。二次抗体には、ビオチン標識抗ウサギIgG抗体(DAKO)を用いた。
HE染色標本を用いて、切断面に形成された肉芽組織の面積を画像解析ソフトImage J(NIH,USA)を用いて解析した。SV群およびPBS群の肉芽組織形成面積比は、それぞれ次式を用いて算出した。
肉芽組織形成面積比=投与側肉芽組織面積(pixel)/非投与側肉芽組織面積(pixel)
結果を図21に示した。SV群では有意な肉芽組織形成の縮小が観察されたが、PBS群では肉芽組織面積は縮小しなかった。
MyoD陽性比=投与側MyoD陽性核数/非投与側MyoD陽性核数
結果を図22に示した。SV群はPBS群と比較して有意にMyoD陽性細胞が増加していることが示された。
Myogenin陽性比=投与側Myogenin陽性核数/非投与側Myogenin陽性核数
結果を図23に示した。SV群はPBS群と比較して有意にMyogenin陽性細胞が増加していることが示された。
Claims (7)
- 以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷修復促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。 - 筋衛星細胞の活性化および/または分化を促進する作用を有する請求項1に記載の修復促進剤。
- 骨格筋の損傷が、筋断裂、筋委縮または筋変性である請求項1または2に記載の修復促進剤。
- 骨格筋の損傷部位における瘢痕形成を抑制する作用を有する請求項1〜3のいずれかに記載の修復促進剤。
- 以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞活性化促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。 - 以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における筋衛星細胞分化促進剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。 - 以下の(1)〜(4)から選択される少なくとも一種のペプチドまたはその塩を有効成分として含有する骨格筋の損傷部位における瘢痕形成抑制剤:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
(4)ヒトオステオポンチンのフラグメントであって、C末端のアミノ酸配列が配列番号1,2または3に示されるアミノ酸配列であるペプチド。
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