JPWO2018181294A1 - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的には例えば、以下の構造式:
そのため、これらのイソキノリン−6−アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
そこで、本発明者は、イソキノリン−6−アミノ誘導体の、水性組成物中での含量低下を抑制するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物に、さらに酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール、及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上の成分を含有せしめ、これをポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、含量低下が抑制され、安定性の改善された医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。
(A)下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
本明細書において、「一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式(1)で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
また、一般式(1)で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式(1)で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式(1)で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
本明細書において、「C6〜C10アリール基」とは、炭素数6〜10のアリール基を意味する。「C6〜C10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいC6〜C10アリール基」としては、4−クロロフェニル基、4−(2,4−ジメチルフェニルカルボキシメチル)フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基」としては、3−チエニル基が好ましい。
R3がヒドロキシ基である場合、R3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の1位が好ましい。
また、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(5)又は(5'):
また、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル2メシル酸塩(式(4)で表される化合物)や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの1塩酸塩(式(3)で表される化合物の1塩酸塩)、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル(式(6)で表される化合物のフリー体)などが挙げられる。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して0.0001〜1w/v%含有するのが好ましく、0.001〜0.5w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜0.1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.04w/v%含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して0.01〜3.5w/v%含有するのが好ましく、0.1〜2.5w/v%含有するのがより好ましく、0.2〜1.5w/v%含有するのがさらに好ましく、0.3〜0.8w/v%含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式(8)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001〜3w/v%含有するのが好ましく、0.001〜2w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.5w/v%含有するのが特に好ましい。
本発明で用いる水性組成物は、上記成分(A)に加えて、(B)酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含むものである。
後記試験例1〜6に具体的に示される通り、成分(A)を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下での保存により、樹脂への吸着に起因すると推察される、一般式(1)で表される化合物の含量低下が生じ得る。しかるところ、水性組成物に、さらに成分(B)を含有せしめることにより、含量低下が抑制されることが明らかとなった。
ホウ酸類としては、具体的には例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられる。本明細書において、「ホウ酸類」としては、ホウ酸及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ホウ酸が特に好ましい。
なお、これらのホウ酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
このようなリン酸類としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典2016(株式会社薬事日報社発行)に収載の、以下の成分:リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素ナトリウム・七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、無水リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの中では、一般式(1)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上が好ましい。
なお、これらのリン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、リン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いても良い。
なお、「脂肪族カルボン酸類」としては、置換基としてアミノ基を有するカルボン酸(アミノ酸)、置換基としてヒドロキシ基を有するカルボン酸(オキシカルボン酸)であっても良い。この場合、置換基の置換数は特に限定されないが、一般式(1)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、1〜3個であるのが好ましく、1〜2個であるのが特に好ましい。
なお、これらの脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを使用しても良い。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ホウ酸類を0.001〜5質量部含有するのが好ましく、0.01〜1質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.5質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ホウ酸類を0.01〜80質量部含有するのが好ましく、0.05〜40質量部含有するのがより好ましく、0.1〜20質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を0.01〜30質量部含有するのが好ましく、0.03〜20質量部含有するのがより好ましく、0.5〜10質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を0.1〜180質量部含有するのが好ましく、1〜130質量部含有するのがより好ましく、3〜80質量部含有するのが特に好ましい。
なお、第4級アンモニウム型界面活性剤は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を用いても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.05〜5質量部含有するのが好ましく、0.1〜4質量部含有するのがより好ましく、0.5〜3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.001〜1質量部含有するのが好ましく、0.005〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.01〜0.3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を0.05〜5質量部含有するのが好ましく、0.1〜4質量部含有するのがより好ましく、0.5〜3質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を0.003〜0.8質量部含有するのが好ましく、0.007〜0.4質量部含有するのがより好ましく、0.01〜0.1質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、第4級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を0.07〜5質量部含有するのが好ましく、0.2〜4質量部含有するのがより好ましく、0.4〜3質量部含有するのが特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを0.1〜200質量部含有するのが好ましく、0.5〜100質量部含有するのがより好ましく、1〜50質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを0.1〜40質量部含有するのが好ましく、0.5〜30質量部含有するのがより好ましく、1〜20質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを10〜900質量部含有するのが好ましく、30〜600質量部含有するのがより好ましく、50〜300質量部含有するのが特に好ましい。
プロスタグランジン類としては、一般式(1)で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ラタノプロストが特に好ましい。
なお、これらのプロスタグランジン類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.005〜5質量部含有するのが好ましく、0.025〜2.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.5質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.005〜1質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.005〜2.5質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として1〜30質量部含有するのが好ましく、5〜25質量部含有するのがより好ましく、10〜20質量部含有するのが特に好ましい。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、5質量%以上が好ましく、20質量%以上がより好ましく、50質量%以上がさらに好ましく、90質量%以上がさらにより好ましく、90〜99.99質量%が特に好ましい。
これら添加物の中では、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ポビドン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノエタノールアミン、l−メントール等が好ましい。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
また、本発明で用いる水性組成物の一つの態様としては、例えば、以下の<A−1>〜<A−10>以外のものが挙げられる。
<A−1> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−2> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールRH40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−3> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−4> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−5> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−6> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−7> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−8> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、及び精製水を含む組成物。
<A−9> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−10> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
容器としては、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン(より詳細には例えば低密度ポリエチレン(直鎖状低密度ポリエチレンを含む)、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど)、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ(4−メチルペンテン)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物の、高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
具体的には例えば、一般式(1)で表される化合物の有するRhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
[1] 次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
[2] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
[3] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3)又は(6):
[5] ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[1]〜[4]のいずれか記載の医薬製剤。
[6] 酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[5]のいずれか記載の医薬製剤。
[7] 第4級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[6]のいずれか記載の医薬製剤。
[8] 多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[7]のいずれか記載の医薬製剤。
[9] プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[8]のいずれか記載の医薬製剤。
なお、斯かる態様の実施形態において、前記水性組成物に、酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめる工程と、前記水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程との先後は問わない。
[11] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(2)、(5)、(5')又は(8)で表される化合物である、[10]記載の方法。
[12] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(3)又は(6)で表される化合物である、[10]記載の方法。
[13] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(4)又は(7)で表される化合物である、[10]記載の方法。
[14] ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[10]〜[13]のいずれか記載の方法。
[15] 酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[10]〜[14]のいずれか記載の方法。
[16] 第4級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる1種以上である、[10]〜[15]のいずれか記載の方法。
[17] 多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる1種以上である、[10]〜[16]のいずれか記載の方法。
[18] プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[10]〜[17]のいずれか記載の方法。
また、以下の試験例において、HPLCを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてODSカラムを、移動相として0.01モル/L リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計(波長:254nm)をそれぞれ用いて行った。
ネタースジルのポリオレフィン系樹脂製容器への吸着の有無、及び吸着の抑制手段の検討のため、ネタースジルを含有する水性組成物にポリオレフィン系樹脂製の切片を共存させて一定期間保存した後の、水性組成物中のネタースジルの含量低下の有無を確認した。
すなわち、表1に示す各種の水性組成物を常法により調製した後、そのうち5mLをガラス容器に収容し、さらに、水性組成物にポリプロピレン(PP)製の樹脂切片3枚(それぞれ、1cm×2cmの大きさ)を浸漬させて、例1又は例2の医薬製剤を得た。また、別途、ポリプロピレン製の樹脂切片を浸漬させない以外は例2と同様にして、例3の医薬製剤を得た。
得られた各医薬製剤を、60℃で1週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、HPLCを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
結果を表1に示す。
しかるところ、例1と例2との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにホウ酸を含有せしめることにより、ネタースジルの含量低下が抑制されることが明らかとなった。
水性組成物の処方を表2に示す通りに変更したほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表2に示す。
水性組成物の処方を表3に示す通りに変更したほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表3に示す。
水性組成物の処方を表4に示す通りに変更したほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表4に示す。
水性組成物の処方を表5に示す通りに変更したほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表5に示す。
水性組成物の処方を表6に示す通りに変更したほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表6に示す。
ネタースジルの水性組成物中での熱に対する安定性を、高温条件下で一定期間保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表7に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、低密度ポリエチレン(LDPE)製、高密度ポリエチレン(HDPE)製、又はポリプロピレン(PP)製の容器に入れて、医薬製剤を製した。また、別途、同一の水性組成物をガラス製の容器に入れて、比較例の医薬製剤を製した。
得られた各医薬製剤を、80℃で1週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例1と同様の方法により、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
結果を表8に示す。
表9〜表17に記載の成分及び分量(水性組成物100mL当たりの量(g))を含有する水性組成物を常法により調製し、これを高密度ポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して、製造例1〜36の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、高密度ポリエチレン製の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例37〜72の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、高密度ポリエチレン製の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用容器を用いて、製造例73〜108の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜36において、高密度ポリエチレン製の代わりに低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例109〜144の医薬製剤を製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.5gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例145〜288の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.7gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例289〜432の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例1〜144において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、0.02gの式(8)で表される化合物を用いたものを、製造例433〜576の医薬製剤として、常法により製造できる。
Claims (16)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。 - 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記第4級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 次の成分(A):
(A)下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
を含有する水性組成物に、次の成分(B);
(B)酸類、第4級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有せしめる工程と、前記水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程とを含む、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の前記水性組成物中での含量低下を抑制する方法。 - 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、請求項9〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項9〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記第4級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項9〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項9〜14のいずれか1項記載の方法。
- 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項9〜15のいずれか1項記載の方法。
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