JPWO2018159768A1 - 線維軟骨組織損傷治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、アルギン酸ナトリウムを含有する組成物を軟骨損傷部の硝子軟骨の再生に用いる試みがなされている(特許文献3)。
本発明のまた別の課題は、入手や取扱いが煩雑な細胞や組織を用いなくても比較的簡便な手技で治療が可能でありながら、損傷前の線維軟骨組織の組成や機械的強度に近い線維軟骨組織を再生することが可能な組成物、および、その治療方法を提供することである。
[0] 対象の線維軟骨組織損傷部に適用される、アルギン酸の1価金属塩を含有する、線維軟骨組織損傷治療用組成物。
[1] 対象の線維軟骨組織損傷部に適用される、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する、線維軟骨組織損傷治療用組成物。
[1−1] 前記組成物が、線維軟骨組織損傷部への適用時に、流動性を有する、またはフレーク状もしくは粉末状である、[0]〜[1]のいずれかに記載の組成物。
[2] 前記流動性を有する組成物が、適用後に少なくとも一部分を硬化するように用いられ、線維軟骨組織損傷部への適用時に流動性を有する、[0]〜[1−1]のいずれかに記載の組成物。
[2−1] 前記組成物の線維軟骨組織損傷部への適用時が、組成物の線維軟骨組織損傷部への接触時である、[1−1]〜[2]のいずれかに記載の組成物。
[2−2] 前記流動性を有する組成物が、線維軟骨組織への適用後に少なくとも一部分を硬化するように用いられる、[0]〜[2−1]のいずれかに記載の組成物。
[3] 前記流動性を有する組成物の硬化を、前記組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで行う、[1−1] 〜[2−2]のいずれかに記載の組成物。
[3−1] 対象の線維軟骨組織損傷部に適用される線維軟骨組織損傷治療用組成物であって、該組成物はアルギン酸の1価金属塩を含有し、対象の線維軟骨組織損傷部への接触時に流動性を有し、該組成物の硬化を、該組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで行う線維軟骨組織損傷治療用組成物。
[4] 前記流動性を有する組成物の見掛け粘度が、コーンプレート型粘度計を用いた20℃の条件での測定により、100mPa・s〜30000mPa・sである、[1−1] 〜[3]に記載の組成物。
[5−0] 前記アルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が3万以上である、[0]〜[4] のいずれかに記載の組成物。
[5] 前記低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が3万以上である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組成物。
[6−0] 前記流動性を有する組成物中の、アルギン酸の1価金属塩の濃度が0.1w/w%〜5w/w%である、[1−1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[6] 前記流動性を有する組成物中の、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩の濃度が0.1w/w%〜5w/w%である、[1−1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[7] 前記流動性を有する組成物は、前記対象の線維軟骨組織損傷部に適用する前に、前記組成物を硬化させる量の架橋剤を含有しない、[1−1]〜[6]のいずれかに記載の組成物。
[7−1] 前記流動性を有する組成物は、前記対象の線維軟骨組織損傷部への接触時に、前記組成物を硬化させる量の架橋剤を含有しない、[2−1]〜[6]のいずれかに記載の組成物。
[8] 前記架橋剤との接触が、前記組成物の前記対象の線維軟骨組織損傷部への適用の後に行われる、[3]〜[7]のいずれかに記載の組成物。
[8−1] 前記流動性を有する組成物を硬化させるための、該組成物と架橋剤との接触が、該組成物の、対象の線維軟骨組織損傷部への接触の後に行われる、[3]〜[7−1]のいずれかに記載の組成物。
[9] 前記流動性を有する組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する、[1−1]〜[8−1]のいずれかに記載の組成物。
[10] 前記組成物は、細胞を含有しない、[0]〜[9]のいずれかに記載の組成物。
[11] 前記架橋剤が、2価以上の金属イオン化合物である、[3]〜[10]のいずれかに記載の組成物。
[12] 前記線維軟骨組織損傷部が、線維軟骨組織の少なくとも一部に生じている、[0]〜[11]のいずれかに記載の組成物。
[13] 前記線維軟骨組織が、半月板、三角線維軟骨、関節円板、および、椎間板の線維輪からなる群から選択される少なくとも1種である、[0]〜[12]のいずれかに記載の組成物。
[14] 前記線維軟骨組織損傷が、半月板損傷、外傷性半月板損傷、変性半月、円板状半月板、離断性骨軟骨炎、軟骨変性、関節内靱帯損傷、スポーツ外傷、変形性関節症、並びに、三角線維軟骨複合体損傷及び/又は変性からなる群から選択される少なくとも1種の状態または疾患である、[0]〜[13]のいずれかに記載の組成物。
[15]前記線維軟骨組織損傷部が、縫合された線維軟骨組織損傷部である、[0]〜[14]のいずれかに記載の組成物。
[15−1]前記組成物が、縫合術と併用して、線維軟骨組織損傷部に適用される、[0]〜[15]のいずれかに記載の組成物。
[16] 前記組成物が、線維軟骨組織損傷部への適用前に乾燥状態または溶液状態である、[0]〜[15−1]のいずれかに記載の組成物。
[17] 乾燥状態の前記組成物が、凍結乾燥体である、[16]に記載の組成物。
[18] 以下の工程を含む線維軟骨組織損傷部の治療方法で用いられることを特徴とする、[0]〜[17]のいずれかに記載の組成物。
(a)切開、関節鏡、または内視鏡により、前記線維軟骨組織損傷部を視認可能な状態にする工程、
(b)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部およびその辺縁部の不要な組織を除去する工程、
(c)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部を縫合する工程、
(d)前記線維軟骨組織損傷部に、アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を適用する工程、
(e)必要に応じて、適用した前記組成物の表面に架橋剤を添加し、一定時間静置して前記組成物と前記架橋剤とを接触させる工程、
(f) 必要に応じて、前記架橋剤を添加した部位を洗浄する工程、および
(g) 必要に応じて、切開、または、関節鏡、内視鏡、若しくはその他の器具の挿入により生じた開口部を閉じる工程
[19−0] [0]〜[18]のいずれかに記載の組成物を少なくとも含む、線維軟骨組織損傷部治療用キット。
[19] [2]〜[18]のいずれかに記載の組成物、および架橋剤を少なくとも含む、線維軟骨組織損傷部治療用キット。
[20−0] 対象の線維軟骨組織損傷部に、アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を適用する工程を少なくとも含む、線維軟骨組織損傷の治療方法。
[20]
以下の工程を含む、線維軟骨組織損傷部の治療方法。
(a)切開、関節鏡、または内視鏡により、前記線維軟骨組織損傷部を視認可能な状態にする工程、
(b)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部およびその辺縁部の不要な組織を除去する工程、
(c)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部を縫合する工程、
(d)前記線維軟骨組織損傷部に、アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を適用する工程、
(e)必要に応じて、適用した前記組成物の表面に架橋剤を添加し、一定時間静置して前記組成物と前記架橋剤とを接触させる工程、
(f) 必要に応じて、前記架橋剤を添加した部位を洗浄する工程、および
(g) 必要に応じて、切開、または、関節鏡、内視鏡、若しくはその他の器具の挿入により生じた開口部を閉じる工程
[21] アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を対象の線維軟骨組織損傷部に適用する線維軟骨組織損傷の治療において使用されるための、アルギン酸の1価金属塩。
[22] 前記アルギン酸の1価金属塩が、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩である、[0]〜[21]のいずれかに記載の組成物。
1.本発明の組成物
本発明は、線維軟骨組織の損傷部、より好ましくは半月板損傷部の治療に好ましく用いられる組成物に関する。
本発明の組成物は、対象の線維軟骨組織の損傷部、より好ましくは半月板損傷部に適用される、アルギン酸の1価金属塩を含有する、線維軟骨組織損傷治療用組成物である(本明細書において、「本発明の組成物」という場合がある)。本発明の組成物は、さらに好ましくは、低エンドトキシンアルギン酸1価金属塩を含有する、線維軟骨組織損傷治療用組成物である。
「半月板」は、膝関節部にある線維性軟骨で、内側半月板と外側半月板とに分かれ、脛骨と大腿骨との間の圧力を分散させ、膝関節のすべりをよくする働きをしている。半月板は、さらに外縁部と内縁部に分けられる。また内側半月板は、前角、前節、中節、後節、および後角に分けることができ、外側半月板は、前節、体部、および後節に分けることができる。半月板は小数の細胞、コラーゲンやプロテオグリカンを含む細胞外マトリックス、および水からなり、内縁部にはほとんど血管が分布していない。半月板は、タイプIコラーゲンおよびタイプIIコラーゲンに富み、抗タイプIコラーゲン抗体および抗タイプIIコラーゲン抗体により染色される、プロテオグリカンを染色するサフラニン−O染色で赤色に染色される、などの特徴を有する。半月板は、「関節半月」「関節半月板」などともいわれる。
「外傷性半月板損傷」とは、「半月板損傷」のひとつであり、スポーツでの接触や事故など外からの強い衝撃により、半月板の少なくとも一部が損傷を受ける疾患である。
「変性半月」とは、加齢などにより半月板の細胞数、水分含有量、細胞外マトリックス(タイプIおよびIIコラーゲン、アグリカン等)等が低下して形態的な変化が生じ、機能低下をきたす疾患をいい、進行すると半月板のショック吸収体としての機能が果たせなくなる。
半月板は、通常三日月形をしているが、「円板状半月板」とは、半月板が先天性に半月型であり、軟骨と軟骨との間に半月板が介在している状態をいう。本明細書において「円板状半月板」とは、円板状半月に伴う半月板の損傷や痛み、ロッキングなどの症状も含む。
「離断性骨軟骨炎」とは、関節の中に軟骨が剥がれ落ちる障害であり、円板状半月を合併する場合もある。
「軟骨変性」とは、加齢などの原因により、軟骨が変性をきたす疾患である。
「関節内靱帯損傷」とは、スポーツ外傷や事故などで関節に大きな力が加わった時に、その外力の方向に応じて、靭帯の損傷が生じる疾患である。
「スポーツ外傷」とは、スポーツなどの活動中、転倒や衝突など身体に急激な大きな力が加わり組織が損傷した疾患である。
「変形性関節症」とは、加齢や関節の酷使によって関節軟骨が磨耗減少する退行性疾患であり、半月板損傷などを原因とする場合もある。
「三角線維軟骨複合体損傷及び/又は変性」とは、手関節部(手首)の小指側(尺骨と手根骨の間)に存在する軟部組織の損傷及び/又は変性である。三角線維軟骨複合体(TFCC:Triangular Fibrocartilage Complex)は、関節円板およびいくつかの靭帯から構成される。
「アルギン酸の1価金属塩」は、アルギン酸の6位のカルボン酸の水素原子を、Na+やK+などの1価金属イオンとイオン交換することでつくられる水溶性の塩である。アルギン酸の1価金属塩としては、具体的には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムなどを挙げることができるが、特には、市販品により入手可能なアルギン酸ナトリウムが好ましい。アルギン酸の1価金属塩の溶液は、架橋剤と混合したときにゲルを形成する。
分子量測定にゲル浸透クロマトグラフィーを用いる場合の代表的な条件は、本明細書の実施例に記載のとおりである。カラムは、例えば、GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm)を用いることができ、溶離液は、例えば、200mM硝酸ナトリウム水溶液とすることができ、分子量標準としてプルランを用いることができる。
本発明で用いるアルギン酸の1価金属塩は、好ましくは、低エンドトキシンのアルギン酸の1価金属塩である。低エンドトキシンとは、実質的に炎症、または発熱を惹起しない程度にまでエンドトキシンレベルが低いことをいう。より好ましくは、低エンドトキシン処理されたアルギン酸の1価金属塩であることが望ましい。
本発明の組成物は、アルギン酸の1価金属塩の溶液を用いて調製してもよい。アルギン酸の1価金属塩の溶液は、公知の方法またはそれに準じる方法により調製することができる。すなわち、本発明で用いられるアルギン酸の1価金属塩は、前述の褐藻類を用いて、酸法、カルシウム法など公知の方法により製造することができる。具体的には、例えば、これらの褐藻類から、炭酸ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて抽出した後、酸(例えば、塩酸、硫酸など)を添加することによってアルギン酸を得ることができ、アルギン酸のイオン交換によりアルギン酸の塩を得ることができる。前述のとおり、低エンドトキシン処理を行う。アルギン酸の1価金属塩の溶媒は、生体へ適用可能な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、精製水、蒸留水、イオン交換水、ミリQ水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などが挙げられる。これらは、滅菌されていることが好ましく、低エンドトキシン処理されたものが好ましい。例えば、ミリQ水をろ過滅菌して用いることができる。
また、本発明の組成物を得るための操作は全てエンドトキシンレベル、および、細菌レベルの低い環境下で行うことが望ましい。例えば、操作はクリーンベンチで、滅菌器具を使用して行うことが好ましく、使用する器具を市販のエンドトキシン除去剤で処理してもよい。
本発明のいくつかの態様の組成物は、流動性のある液体状、すなわち、溶液状である。本発明の好ましい態様の組成物は、線維軟骨組織損傷部位への適用時に流動性を有する。より好ましい態様では、本発明の組成物は、線維軟骨組織損傷部への接触時に流動性を有する。本発明の態様の1つでは、好ましくは、本発明の組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する。この態様の本発明の組成物の見掛け粘度は、本発明の効果が得られれば、特に限定されないが、粘度が低すぎると適用した部位の周辺組織への密着性が弱くなる恐れがあるため、好ましくは10mPa・s以上、より好ましくは100mPa・s以上、さらに好ましくは200mPa・s以上、とりわけ好ましくは400mPa・s以上である。見掛け粘度が高すぎると取扱性が悪くなる恐れがあるため、好ましくは50000mPa・s以下、より好ましくは20000mPa・s以下であり、さらに好ましくは10000mPa・s以下である。見掛け粘度が20000mPa・s以下のときシリンジ等での適用がより容易に行える。しかし、見掛け粘度が20000mPa・s以上であっても加圧型や電動型の充填器具やその他の手段を用いて適用可能である。本発明の組成物の好ましい範囲は、10mPa・s〜50000mPa・s、より好ましくは、100mPa・s〜30000mPa・s、さらに好ましくは200mPa・s〜20000mPa・s、またさらに好ましくは400mPa・s〜20000mPa・s、とりわけ好ましくは700mPa・s〜20000mPa・sである。別の好ましい態様では、500mPa・s〜10000mPa・s、あるいは2000mPa・s〜10000mPa・sであってもよい。本発明のいくつかの態様の組成物は、シリンジ等で対象に適用することもできる粘度である。
本発明の組成物は、アルギン酸の1価金属塩を含有することを特徴とし、より好ましくは、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有することを特徴とする。本発明者らは、低エンドトキシンアルギン酸1価金属塩を対象の半月板損傷部に充填した場合に、アルギン酸の1価金属塩自体が半月板損傷部の再生および/または治療効果を発揮することを初めて見出した。低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する組成物は、患部に適用された際に、線維軟骨組織損傷部の再生および/または治療効果を発揮できる量で、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩が含有されていればよい。本発明の組成物は、例えば、溶液状、フレーク状、粉末状などであり得る。
また、本発明の粉末状の組成物は、特に限定されないが、例えば、前記の低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する乾燥体を微細に粉砕するなどの処理により調製することができる。これらの調製は、常法に従って調製することができる。
細胞としては、半月板などの線維軟骨組織再生のために有用な細胞であれば特に限定されないが、例えば、半月板細胞、半月板前駆細胞、線維軟骨細胞、線維軟骨様細胞、軟骨細胞、軟骨様細胞、軟骨前駆細胞、滑膜細胞、滑膜幹細胞、幹細胞、間質細胞、間葉系幹細胞、骨髄間質細胞、間葉系細胞、ES細胞、iPS細胞などを挙げることができる。より好ましくは、骨髄間葉系幹細胞、骨髄間質細胞、半月板細胞、半月板前駆細胞、線維軟骨細胞、線維軟骨様細胞、軟骨細胞、軟骨様細胞、軟骨前駆細胞、滑膜細胞および滑膜幹細胞から選ばれる少なくとも1種の細胞である。なお、これらの細胞は、自家、他家、同種、異種を問わない。また、これらの細胞は、後述するような細胞の成長を促進する因子の遺伝子等を導入した細胞であってもよい。
また、本発明の別の一態様では、本発明の組成物は、アルギン酸1価金属塩以外に、高分子成分を含まない。
本発明の一態様において、本発明の溶液状の、あるいは流動性を有する組成物は、線維軟骨組織損傷部への適用後に少なくとも一部分を硬化するように用いられる。
「少なくとも一部分を硬化する」とは、流動性を有する本発明の組成物の少なくとも一部分に架橋剤を接触させて、架橋剤と接触した組成物の少なくとも一部分をゲル化し、固めることをいう。好ましくは、流動性を有する本発明の組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで本発明の組成物の少なくとも一部分を硬化する。本発明の一態様において、「少なくとも一部分を硬化する」とは、組成物の全体はゲル化されておらず、組成物全体の少なくとも1割、または少なくとも3割はゲル化していない態様であってもよい。ゲル化していない組成物の割合は、例えば「少なくとも1割はゲル化していない態様」の場合、半月板損傷部への充填の場合と同様の架橋剤の使用方法および使用比率を用いて、in vitroで、所定の容器に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムおよび架橋剤を充填して所定時間静置後に、当該容器内の組成物の容量の少なくとも1割はゲル化しておらず、ゲル化していない部分は、当該容器内の組成物の容量の少なくとも5割が21Gの注射針をつけたシリンジで吸引できることで示されてもよい。「組成物の表面の少なくとも一部分」は、例えば、線維軟骨組織損傷部表面の開口部であり、好ましくは、線維軟骨組織損傷部に適用された本発明の組成物の表面部分である。組成物の表面の少なくとも一部分をゲル化して固めることで、線維軟骨組織損傷部から組成物が漏れ出すのを効果的に防ぐことができる。
本発明の組成物は、ヒト、またはヒト以外の生物、例えば、トリおよび非ヒト哺乳動物(例えば、ウシ、サル、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ブタ、イヌ、ウサギ、ヒツジ、ヤギおよびウマ)の線維軟骨組織損傷部に適用される。
本発明は、前記本発明の組成物を用いる、線維軟骨組織損傷部、特に、半月板損傷部の治療、予防または再発抑制のための方法を提供する。より好ましくは、本発明の治療方法は、線維軟骨組織変性および/または線維軟骨組織損傷の治療、予防または再発抑制のための方法であって、アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を、より好ましくは低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を、前記治療、予防または再発抑制を必要とする対象の線維軟骨組織損傷部に適用することを含む。
(a)切開、関節鏡、または内視鏡により、前記線維軟骨組織損傷部を視認可能な状態にする工程、
(b)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部およびその辺縁部の不要な組織を除去する工程、
(c)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部を縫合する工程、
(d)前記線維軟骨組織損傷部に、本発明の組成物を適用する工程、
(e)必要に応じて、適用した前記組成物の表面に架橋剤を添加し、一定時間以上静置して前記組成物と前記架橋剤とを接触させる工程、
(f) 必要に応じて、前記架橋剤を添加した部位を洗浄する工程、および
(g) 必要に応じて、切開、または、関節鏡、内視鏡、若しくは、その他の器具の挿入等により生じた開口部を閉じる工程
Grade 1:関節面に達しない点状・斑状信号
Grade 2:関節面に達しない線状信号
Grade 3:関節面に達する信号
本発明の一態様では、本発明の半月板損傷に対する治療方法においては、Mink分類のGrade 3の患者を治療対象とすることも望ましい。
本発明は、線維軟骨組織損傷部治療用キットを提供する。
本発明のキットには、本発明の組成物を含めることができる。本発明のキットに含める本発明の組成物は、溶液状態または乾燥状態であるが、好ましくは、乾燥状態であり、より好ましくは、凍結乾燥体であり、特に好ましくは、凍結乾燥粉体である。また、本発明の組成物が凍結乾燥体のときは溶解用の溶媒(例えば、注射用水)を含むことが望ましい。
本発明のキットは、さらに、架橋剤を含んでいてよい。
本発明のキットは、さらに、架橋剤、シリンジ、注射針、ゲル用ピペット、専用充填器、取り扱い説明書等を含めることができる。
アルギン酸ナトリウム(持田製薬(株))を用いて低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を調製した。エンドトキシン含量は、50g/EU未満であった。低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムの見掛け粘度及び重量平均分子量は表1のとおりである。アルギン酸ナトリウムの見掛け粘度測定は、日本薬局方(第16版)の粘度測定法に従い、回転粘度計法(コーンプレート型回転粘度計)を用いて測定した。具体的な測定条件は以下のとおりである。試料溶液の調製は、MilliQ水を用いて行った。測定機器は、コーンプレート型回転粘度計(粘度粘弾性測定装置レオストレスRS600(Thermo Haake GmbH)センサー:35/1)を用いた。回転数は、0.5rpmとした。読み取り時間は、2.5分間測定し、開始0.5分から2.5分までの平均値とした。3回の測定の平均値を測定値とした。測定温度は20℃とした。
試料に溶離液を加え溶解後、0.45μmメンブランフィルターろ過したものを測定溶液とした。
(A)ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)測定
[測定条件(相対分子量分布測定)]
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器
カラム温度:40℃
注入量:200μL
分子量標準:標準プルラン、グルコース
[屈折率増分(dn/dc)測定(測定条件)]
示唆屈折率計:Optilab T−rEX
測定波長:658nm
測定温度:40℃
溶媒:200mM硝酸ナトリウム水溶液
試料濃度:0.5〜2.5mg/mL(5濃度)
カラム:TSKgel GMPW−XL×2+G2500PW−XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器、光散乱検出器(MALS)
カラム温度:40℃
注入量:200μL
体重3.5±0.2kgの日本白色ウサギ30羽の両膝の内側半月板の前角に、バイオプシーパンチで、直径2mm円柱状の半月板を貫通する欠損を作成し、半月板欠損モデルとした。
ウサギ左膝の半月板欠損には処置を施さず、無治療のコントロールとした(グループI:コントロール群)。
上記1−(1)で調製した2w/w%低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を、ウサギ右膝の半月板欠損に充填した。充填した低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液の上部と下部に100mMの塩化カルシウム溶液を約10秒ほど添加し、表面をゲル化させた。その後、塩化カルシウム溶液をかけた部位を生理食塩水で洗い流した(グループII:治療群)。塩化カルシウム溶液との接触により、アルギン酸ナトリウム溶液は欠損部から外れることはなかった。
施術から3、6、および12週時に、ウサギ10羽ずつ安楽死させて半月板を回収し、肉眼観察、組織学的評価、及び、機械的強度の測定を行った。
回収した半月板を肉眼的に観察した。また、“The American Journal of Sports Medicine,(2010) Vol.38 No.4 p.740-748”に記載の、Table1 ”Criteria to Quantitatively Evaluate the Volume and Quality of Regenerated Tissues in Gross Observation”を用いてスコア化し評価した。具体的には、「軸平面における再生した組織の幅(width of the regenerated tissue in the axial plane)」、「再生した組織の自由縁の鮮明さ(sharpness of the free edge of the regenerated tissue)」、「再生した組織の色(color of the regenerated tissue)」、「再生した組織表面の滑らかさ(smoothness of the regenerated tissue surface)」、および「再生した組織の剛性(stiffness of the regenerated tissue)」の5項目について、それぞれ0、1、2の三段階のスコアで評価し、その合計値で比較した。なお、スコア2が最も良い結果である。スコアの具体的な評価基準を下表に示す。
その結果、グループI(対照群)においては、施術後12週時にも、半月板欠損部は薄い線維様組織で不完全に覆われていて、線維軟骨組織は、ごくまれに再生していたのみであった。
一方、グループII(治療群)では、術後3週時及び6週時には、1検体を除き全ての欠損が、厚い線維軟骨様組織で被覆されていた。その線維軟骨様組織は、軟骨様細胞と線維芽細胞が多数観察され、サフラニン−Oとトルイジンブルー染色で濃染された。手術後12週時には、欠損部は、ほとんど線維軟骨様組織で充填され、多数の軟骨様細胞が観察された。
グループIIの肉眼観察スコアは、図2に示すとおり、グループIと比較して、施術後3週時、6週時、および12週時において、有意に高かった(それぞれ、p=0.010、p=0.026、p=0.020)。検定は、多重比較法に関するFischerのPSLDテストを用いた一元配置分散分析(ANOVA)によって行った。
この表からも分かるとおり、対象群における12週時点での半月板欠損部の破断率は80%にも上るのに対して、治療群では破断率が30%に抑えられた。
組織学的評価は、常法に従い、Hematoxylin and Eosin(H&E)、サフラニン−O、トルイジンブルーを用いて、再生した組織を染色し、評価を行った。また、“The American Journal of Sports Medicine,(2010) Vol.38 No.4 p.740-748”に記載の、Table2 “ Criteria to Quantitatively Evaluate Histological Findings of Regenerated Tissues” を用いてスコア化し評価した。具体的には、「軟骨細胞の数(the number of chondrocytes)」と「断面領域全体において観察された軟骨組織の領域(area of the cartilage tissue observed in the whole cross-sectional area)」の2項目について、それぞれ0、1、2の三段階のスコアで評価し、その合計値で比較した。なお、スコア2が最も良い結果である。スコアの具体的な評価基準を下表に示す。
その結果、グループI(対照群)では、施術後3週時に、円形の核をもつ多数の細胞を伴って、滑膜様組織が再生した。施術後6週時、および12週時には、線維組織はわずかに減少し、細胞数はしだいに減少した(図3)。グループIでは、線維軟骨様細胞や、サフラニン−Oやトルイジンブルーで染色されるマトリックスは観察されなかった。
一方、グループII(治療群)では、施術後3週時には、関節腔側の表面は、比較的厚い滑膜様組織で覆われた。欠損部は、内側と外側の正常組織が緩い結合組織で結合していた。施術後3週時には、アルギン酸ゲルが残る線維軟骨細胞が観察された。欠損部のマトリックスは、サフラニン−O陽性であった。施術後6週時には、アルギン酸ゲルは消失しており、半月板の形状の均一な組織が、三角形状の断面を伴って形成された。均一な組織では、プロテオグリカン豊富な組織において、比較的大きい円形の核と細胞質豊富な核をもつ細胞が散在していた。そしてその表面は、薄い滑膜組織で覆われていた。
施術後12週時には、半月板欠損組織の中心部に、細胞質が豊富で、円形または卵形の核をもつ大きな円形の細胞が散在していた。そして、これらの細胞の周囲のマトリックスは、サフラニン−O染色とトルイジンブルー染色に陽性であった。
比較のため正常状態の半月板の組織染色の写真も示す。グループII(治療群)の組織染色の写真は、正常状態の半月板とほとんど差が見られないほどに半月板損傷部が修復したことが示された(図3)。
グループIIの組織学的スコアは、グループIと比較して、施術後3週時および12週時に有意に高かった(それぞれ、p=0.029およびp=0.016) (図3)。検定は、多重比較法に関するFischerのPSLDテストを用いた一元配置分散分析(ANOVA)によって行った。
一方、グループIにおいて、施術後12週時の組織学的スコアは、施術後3週時および6週時と比較して有意に低下していた。
施術後6週時のグループI(コントロール群)、グループII(治療群)、施術後12週時のグループII(治療群)、及び、正常群の4群の半月板について、n=6で、機械的強度の評価を行った。施術後12週時のグループI(コントロール群)は、半月板の破裂例が80%に達したため、評価から除外した。
各群の半月板は、−80℃で1日以上冷凍した。実験には数時間かけて解凍した後の半月板を用いた。解凍中及びその後にも生理食塩水で潤いを維持した。
オートグラフ(Autograph AG-X series、Autograph test machine、AG-20kNX,SHIMADZU)を用いて修復組織の硬さを評価した。オートグラフに半月板を置き、直径0.50mmの圧子チップ(Indenter tip)を修復組織に、0.1mm/sの速度で、0.5mm圧着し、30秒持続した。これを240秒おきに5回反復した。検体1個あたり5回の反復施行中の3、4および5回目を用いて、0.4〜0.5mm圧着時の荷重(Load)(N)と深さ(Depth)(mm)とのスロープ(N/mm)に基づいて硬度(stiffness)を測定した。結果を図4および図5に示す。
6週目の対象群と6週目の治療群との間(P=0.006)、および6週目の対象群と12週目の治療群との間(0.015)において、有意差が認められた。
以上のように、ウサギ半月板欠損に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムを充填し、塩化カルシウム溶液でゲル化することにより、欠損部の線維軟骨の再生をもたらし、機械的強度も高まることが分かった。
これまで、半月板の欠損部治療のためにいくつかの方法が提案されているが、線維軟骨組織の再生をもたらし、かつ、機械的強度を回復することは容易ではないことが知られている。今回、低エンドトキシンアルギン酸ゲルが機械的強度を回復したことは驚くべきことである。
以上の結果から、本発明の組成物は、半月板損傷部、特に、欠損部や断裂部、また、縫合が施された損傷部においても、半月板損傷の修復を促進する可能性が示唆された。また、ウサギの半月板のサイズに対して比較的大きな欠損(直径2mm)において半月板の再生が確認されたことから、本発明の組成物は半月板の無血管野における損傷部の治療にも有効であることが示唆された。すなわち、本発明の組成物は、半月板の血管野、および無血管野のいずれの損傷部においても、必要に応じて縫合術と組み合わせて用いて、半月板損傷の治療に有効であることが示唆された。
対象の半月板に生じた断裂に対して、常法に従い、半月板の縫合術の施術を行う。半月板縫合術は、特に限定されないが、例えば、損傷した半月板の断裂箇所のサイズを測定し、関節鏡下、縫合するための器具などを膝関節内に挿入し、縫合を行う。縫合の後、縫合した部分に、実施例1において用いた2w/w%低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を適用する。その表面に100mMの塩化カルシウム溶液を添加する。数分後に生理食塩水で患部を洗浄する。関節鏡や手術器具などを入れるために生じた開口部を縫合などにより閉じる。
一定期間経過後に、縫合術とアルギン酸ナトリウム溶液との併用による、施術部の修復を評価する。
3−(1)ヒツジ半月板欠損(パンチアウト)モデルの作製
5月〜7月齢ヒツジ(サフォーク種)の左右膝関節部の内側半月板前節の無血管野側に、パンチアウト用器具(BPP−40F プランジャータイプ Lot No.16L08,カイ・インダストリーズ株式会社)を用いて、直径4.0mm円柱状の半月板を貫通する欠損を作製し、半月板欠損モデルとする。
作製した半月板欠損モデル(n=20)を2群に分けて、グループIは無治療群(n=10)として処置を施さず、グループIIは治療群(n=10)として欠損部に低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液の充填を行う。
3−(1)で作製のヒツジ半月板欠損の下面にプラスチック製の薬さじを敷き、実施例1の1−(1)で調製した2w/w%低エンドトキシンアルギン酸ナトリウム溶液を十分満たすように充填する。充填した溶液の表面に100mMの塩化カルシウム溶液2〜5mlを添加、約1分保持し表面をゲル化する。その後、塩化カルシウム溶液をかけた部位を生理食塩水で洗い流す(グループII:治療群)。
肉眼的評価は、肉眼的に形、色、光沢の有無、硬さ、大きさを観察する。
組織学的評価は、常法に従い、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)、サフラニン‐O、トルイジンブルーを用いて染色標本を作製し、評価を行う。肉眼的評価は、前述の実施例1−(4)と同様に“The American Journal of Sports Medicine,(2010) Vol.38 No.4 p.740-748”に記載の、Table1 ”Criteria to Quantitatively Evaluate the Volume and Quality of Regenerated Tissues in Gross Observation”を用いてスコア化し評価を行う。組織学的評価は、前述の実施例1−(5)と同様に、同文献のTable2“ Criteria to Quantitatively Evaluate Histological Findings of Regenerated Tissues” を用いてスコア化し評価を行う。免疫組織学的評価は、常法に従い、抗コラーゲンタイプI染色、抗コラーゲンタイプII染色、抗アルギン酸および抗α‐SMAによる免疫染色を行い、評価を行う。
グループII(治療群)とグループI(無治療群)とを比較し、低エンドトキシンアルギン酸ナトリウムによる半月板の再生効果を評価する。
Claims (20)
- 対象の線維軟骨組織損傷部に適用される、線維軟骨組織損傷部への適用時に、流動性を有する、またはフレーク状もしくは粉末状である、アルギン酸の1価金属塩を含有する、線維軟骨組織損傷治療用組成物。
- 前記アルギン酸の1価金属塩が、低エンドトキシンアルギン酸1価金属塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の線維軟骨組織損傷部への適用時が、前記組成物の線維軟骨組織損傷部への接触時である、請求項1または2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物が、線維軟骨組織損傷部への適用後に少なくとも一部分を硬化するように用いられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物の硬化を、前記組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させることで行う、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物の見掛け粘度が、コーンプレート型粘度計を用いた20℃の条件での測定により、100mPa・s〜30000mPa・sである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アルギン酸の1価金属塩は、GPC−MALS法により測定された重量平均分子量(絶対分子量)が3万以上である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物中の、アルギン酸の1価金属塩の濃度が0.1w/w%〜5w/w%である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物は、前記対象の線維軟骨組織損傷部への接触時に、前記組成物を硬化させる量の架橋剤を含有しない、請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物を硬化させるための、該組成物と架橋剤との接触が、該組成物の、対象の線維軟骨組織損傷部への接触の後に行われる、請求項3〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記流動性を有する組成物は、組成物を20℃で1時間静置した後に、21Gの注射針で注入できる流動性を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記架橋剤が、2価以上の金属イオン化合物である、請求項5〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記線維軟骨組織が、半月板、三角線維軟骨、関節円板、および、椎間板の線維輪からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記線維軟骨組織損傷が、半月板損傷、外傷性半月板損傷、変性半月、円板状半月板、離断性骨軟骨炎、軟骨変性、関節内靱帯損傷、スポーツ外傷、変形性関節症、並びに、三角線維軟骨複合体損傷及び/又は変性からなる群から選択される少なくとも1種の状態または疾患である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記線維軟骨組織損傷部が、縫合された線維軟骨組織損傷部である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、縫合術と併用して、線維軟骨組織損傷部に適用される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、線維軟骨組織損傷部への適用前に乾燥状態または溶液状態である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 乾燥状態の前記組成物が、凍結乾燥体である、請求項17に記載の組成物。
- 以下の工程を含む線維軟骨組織損傷部の治療方法で用いられることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
(a)切開、関節鏡、または内視鏡により、前記線維軟骨組織損傷部を視認可能な状態にする工程、
(b)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部およびその辺縁部の不要な組織を除去する工程、
(c)必要に応じて、前記線維軟骨組織損傷部を縫合する工程、
(d)前記線維軟骨組織損傷部に、アルギン酸の1価金属塩を含有する組成物を適用する工程、
(e)必要に応じて、適用した前記組成物の表面に架橋剤を添加し、一定時間静置して前記組成物と前記架橋剤とを接触させる工程、
(f) 必要に応じて、前記架橋剤を添加した部位を洗浄する工程、および
(g) 必要に応じて、切開、または、関節鏡、内視鏡、若しくはその他の器具の挿入により生じた開口部を閉じる工程 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物を少なくとも含む、線維軟骨組織損傷部治療用キット。
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