JPWO2018021416A1 - Methotrexate-containing film-coated tablets - Google Patents
Methotrexate-containing film-coated tablets Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018021416A1 JPWO2018021416A1 JP2018530358A JP2018530358A JPWO2018021416A1 JP WO2018021416 A1 JPWO2018021416 A1 JP WO2018021416A1 JP 2018530358 A JP2018530358 A JP 2018530358A JP 2018530358 A JP2018530358 A JP 2018530358A JP WO2018021416 A1 JPWO2018021416 A1 JP WO2018021416A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- film
- coating layer
- film coating
- content
- coated tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明の目的は、有効成分であるメトトレキサートの光による含量低下及び類縁物質の生成を防止しつつ、含量規格ごとに異なる色となることにより誤認防止可能な錠剤を提供することである。本発明は、フィルムコーティング層及び素錠中に酸化鉄を含有することにより、有効成分であるメトトレキサートの光による含量低下及び類縁物質の生成が抑制されたメトトレキサート錠を提供するものである。該メトトレキサート錠は、淡色でも光安定性を担保できるため、含量規格ごとに異なる色とすることが可能であることから、医療現場の薬剤管理や患者宅での薬剤保管等において有用性が高いものである。An object of the present invention is to provide a tablet that can be prevented from being misidentified by having different colors according to each content standard while preventing light content reduction and formation of a related substance of methotrexate which is an active ingredient. The present invention provides a methotrexate tablet in which the content reduction due to light of the active ingredient methotrexate and the formation of related substances are suppressed by containing iron oxide in the film coating layer and the core tablet. Since the methotrexate tablet can secure light stability even in light color, and can be made different colors according to content standards, it is highly useful for drug management in medical fields and drug storage in patient homes, etc. It is.
Description
本発明はメトトレキサートを含有する光安定性の向上したフィルムコーティング錠に関する。 The present invention relates to a light-stable film-coated tablet comprising methotrexate.
抗リウマチ剤であるメトトレキサートは、充分な関節炎及び関節破壊抑制作用を持ちながらも重大な副作用が起こることが少ない性質から、リウマチ治療の第一選択薬となっている。しかし、メトトレキサートは曝光量が多い場合には分解を受け、有害な類縁物質が増加し、活性物質としての効力が低下することがある。このようなメトトレキサートの光不安定性のため、メトトレキサートを含有する経口固形製剤には、光に対する安定性を確保するための製剤化技術を施すか、又は遮光保存することが必要とされてきた。 Methotrexate, which is an anti-rheumatic agent, is the first choice drug for treating rheumatism because it has sufficient arthritis and joint destruction-suppressing properties but is less likely to cause serious side effects. However, methotrexate may be degraded at high light exposure, resulting in an increase in harmful analogues and a decrease in efficacy as an active substance. Because of the photostability of such methotrexate, oral solid preparations containing methotrexate have been required to be subjected to formulation techniques for light stability or to be kept out of light.
従来、光に対して不安定な薬物の製剤化に関しては、薬物の安定性向上のための種々の方法が知られている。例えば、特許文献１には、タール系色素やベンガラ等を含有する硬カプセルにより、活性型ビタミンＤ３類を安定化したカプセル製剤が開示されている。また、本邦で販売されているメトトレキサート含有カプセル剤も特に遮光保存を必要としないものである。そのために用いられている製剤化技術は、光に不安定な薬物を覆うカプセル皮膜中に着色剤を含有させるというものである。しかしながら、この技術の錠剤への適用は困難である。そのため、日本国内で販売されているメトトレキサートを有効成分とする錠剤には全て遮光保存が義務付けられている。このようなことから、服用のし易さと、医療現場や患者宅での保管のし易さの観点から、遮光保存を必要としない錠剤の開発が求められている。 Heretofore, various methods for improving the stability of drugs have been known as to the formulation of drugs unstable to light. For example, Patent Document 1 discloses a capsule preparation in which active vitamin D3s are stabilized by a hard capsule containing a tar pigment, bengara and the like. In addition, the methotrexate-containing capsule marketed in Japan does not particularly need to be protected from light. The formulation technology used for that purpose is that a coloring agent is contained in the capsule coat which covers a drug unstable to light. However, the application of this technology to tablets is difficult. Therefore, all tablets protected with methotrexate as the active ingredient sold in Japan are obligated to be protected against light. From such a point of view, there is a demand for development of a tablet which does not require shading storage from the viewpoint of ease of taking and storage at medical sites and patient homes.
錠剤の光安定性技術として、特許文献２にはジヒドロピリジン誘導体を含有する錠剤に酸化鉄を配合したフィルムをコーティングすることにより、また、特許文献３にはアラニジピンを含有する錠剤に酸化チタン、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄を配合したフィルムをコーティングすることにより、光に対して安定化された錠剤が、それぞれ開示されている。しかしながら、メトトレキサートについては、こういったフィルムコーティング技術のみで遮光保存が不要となるほど十分な光安定性を確保した錠剤を開示する先行技術文献は見当たらない。また、光安定性を担保できるようにフィルムコーティングの量を多くした場合は実生産で作業性が悪くなる。また、コーティング剤として効果の高い酸化鉄の配合量を増やしすぎると錠剤の色が黒色に近くなるため、外見上好ましくないという問題が生じる。従って、開発する上では、実生産での作業性も良好で、かつ淡色系であっても光安定性を担保した錠剤であることが望まれている。 As a light stability technique for tablets, Patent Document 2 discloses that tablets containing a dihydropyridine derivative are coated with a film containing iron oxide, and Patent Document 3 discloses that tablets containing alanidipine are titanium oxide and trioxide dioxide. A light stabilized tablet is disclosed by coating a film incorporating iron and yellow ferric oxide, respectively. However, with respect to methotrexate, there is no prior art document disclosing a tablet having sufficient light stability enough to make light-shielding storage unnecessary by such film coating technology alone. In addition, when the amount of film coating is increased to ensure light stability, the workability in actual production is deteriorated. In addition, if the compounding amount of the highly effective iron oxide as a coating agent is increased too much, the color of the tablet becomes close to black, which causes a problem that it is undesirable in appearance. Therefore, from the viewpoint of development, it is desirable that the tablet has good workability in actual production, and that it is a light color stabilized tablet.
ところで、日本における関節リウマチ治療のためのメトトレキサート製剤の服用方法は、週６ｍｇを１回又は２〜３回に分けて服用することになっており、服用量は週１６ｍｇまでの増量が認められている。一方、欧米、アジアの国々では、必要があれば週２５ｍｇまで使用可能とされている。日本では２ｍｇ製剤１規格のみが販売されており、剤型はカプセルとカプレットである。カプセルは遮光保存の必要性はないが、嵩張るため服用しにくい欠点があり、特に１日の服用量が増えた場合はカプセル数が増えて患者の負担となる。一方、カプレットはカプセルより服用しやすい利点があるが、遮光保存しなければならない欠点がある。そこで、服用しやすい錠剤であり、且つ、遮光保存が必要でない製剤の開発が望まれている。さらに、服用負担軽減の観点から高含量の錠剤の開発ニーズも高いと考えられる。 By the way, the dosage method of the methotrexate preparation for the treatment of rheumatoid arthritis in Japan is to take 6 mg once a week or divided into 2 or 3 times, and the dose is increased up to 16 mg per week There is. On the other hand, in Western countries and Asian countries, it is possible to use up to 25 mg per week if necessary. In Japan, only the 2 mg formulation 1 standard is sold, and the formulations are capsules and caplets. Capsules do not need to be protected from light, but they are bulky and difficult to take, especially when the daily dose is increased, the number of capsules is increased, which causes the burden on the patient. On the other hand, couplets have the advantage of being easier to take than capsules, but have the disadvantage of having to be kept out of light. Therefore, there is a demand for development of a preparation that is easy to take and that does not require light shielding storage. Furthermore, the development needs of high-content tablets are considered to be high from the viewpoint of reducing the burden on medication.
従来の含量（以下、適宜「含有量」ともいうが、意味は同じ）より低含量又は高含量の錠剤を開発する場合、医療現場での取り違えを防止し、さらに患者が服用量を間違えないようにするべく、含量規格ごとに異なる色の錠剤にすることがひとつの対策となる。その際、日本国内にて販売されているメトトレキサート製剤はいずれも黄色系の２ｍｇカプセル又はカプレットである。そのため、新たに上市される２ｍｇの規格の錠剤については、黄色又はこれに近い色であることが誤処方防止の観点から好ましい。しかしながら、前記の通り、メトトレキサート製剤は通常のフィルムコーティングのみでは光安定性の担保が難しい。かといって、フィルム層に遮光性の高い酸化鉄を多く配合すれば黒色系の外観となって見た目が悪くなるばかりでなく、それぞれの含量規格の錠剤ごとに明確に異なる色味にすることが困難になる。そのため、淡色系の錠剤であっても光安定性を担保できる技術も必要である。 When developing a tablet with lower or higher content than the conventional content (hereinafter referred to as “content” as appropriate, but the meaning is the same), it prevents misunderstanding in the medical field and furthermore, the patient does not make a mistake in dose In order to achieve this, it is one measure to make tablets of different colors for each content standard. At that time, all methotrexate preparations sold in Japan are yellowish 2 mg capsules or caplets. Therefore, it is preferable from the viewpoint of misprescription prevention that the color of the tablet of 2 mg standard to be newly marketed is yellow or similar color. However, as described above, it is difficult to secure light stability of a methotrexate preparation by ordinary film coating alone. However, if a large amount of light-shielding iron oxide is added to the film layer, the appearance will be blackish and it will not only look bad, but it may be distinctly different for each tablet of each content standard It will be difficult. Therefore, there is also a need for a technology that can ensure light stability even with light colored tablets.
その他の光安定化方法としては、特許文献４に光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物が開示されているが、メトトレキサートを含有する光安定な錠剤に関しての記載はない。 As another light stabilization method, Patent Document 4 discloses a composition with improved light stability, which comprises a light labile oil-soluble drug and one or more substances selected from yellow and red coloring agents. Although disclosed, there is no mention of light stable tablets containing methotrexate.
本発明が解決しようとする課題は、有効成分であるメトトレキサートの光による含量低下及び類縁物質の生成を防止した錠剤を提供することである。また、含量規格ごとに異なる色となることにより誤認防止可能な錠剤を提供することである。 The problem to be solved by the present invention is to provide a tablet in which the light content reduction of the active ingredient methotrexate and the formation of related substances are prevented. Another object of the present invention is to provide a pill which can be prevented from being misidentified by having a different color according to each content specification.
メトトレキサートの化学名は、Ｎ−［４［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸である。メトトレキサートは黄褐色の結晶性の粉末であり、光によって徐々に変化するため、保存する際は遮光して保存すべきことが定められている（第十七改正日本薬局方）。 The chemical name of methotrexate is N- [4 [(2,4-diaminopteridin-6-ylmethyl) (methyl) amino] benzoyl] -L-glutamic acid. Methotrexate is a yellow-brown crystalline powder, and changes gradually with light. Therefore, it is defined that it should be protected from light when it is stored (17th revised Japanese Pharmacopoeia).
本発明者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇのメトトレキサートを含有するフィルムコーティング錠を用いた光安定性試験において、フィルムコーティング層に酸化鉄を配合した場合、１２０万ｌｘ・ｈｒ以上の曝光量で、無包装状態での含量低下が「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験」（日本病院薬剤師会答申）の「変化なし」の基準である３％未満（以下「日本病院薬剤師会の基準値」という）を満たすことを確認した。しかし、フィルムコーティング層に酸化鉄を配合せず、酸化チタンのみを配合した場合は、４ｍｇ錠でのメトトレキサートの含量低下が上記基準を上回るという結果であった。そのため、コーティング層中の酸化チタンを増量した４ｍｇ錠と、１ｍｇ錠及び２ｍｇ錠で最も遮光効果が認められた酸化鉄（三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）をコーティング層に配合した４ｍｇ錠を再度、光安定性試験に供した。その結果、コーティング層中の酸化チタンを増量した製剤においては遮光効果の改善が認められなかった。一方、コーティング層中に酸化鉄を配合した製剤においては、含量低下が０．７％と良好な結果を示した。これらのことから、メトトレキサートの光分解抑制に酸化チタンは効果がなく、酸化鉄は効果があることが示唆された。 In the light stability test using a film-coated tablet containing 1 mg, 2 mg and 4 mg of methotrexate, the present inventors have found that when iron oxide is compounded in the film coating layer, no light is emitted at a light intensity of at least 1.2 million lx · hr. Less than 3% of the criteria for "no change" in the stability test of tablets and capsules in the non-packing state (reported by the Japan Hospital Pharmacist Association). We confirmed that we met "value". However, when iron oxide was not mix | blended with the film coating layer, and only titanium oxide was mix | blended, it was a result that the content reduction of the methotrexate in 4 mg tablet exceeded the said reference | standard. Therefore, 4 mg tablets with increased amount of titanium oxide in the coating layer, and 4 mg tablets containing iron oxide (ferri ferric oxide, yellow ferric oxide) which is most recognized as a light shielding effect with 1 mg and 2 mg tablets in the coating layer again , And subjected to a light stability test. As a result, in the preparation in which the amount of titanium oxide in the coating layer was increased, no improvement in the light shielding effect was observed. On the other hand, in the preparation in which iron oxide was blended in the coating layer, the content reduction was as good as 0.7%. From these facts, it was suggested that titanium oxide was ineffective in suppressing the photodegradation of methotrexate, and iron oxide was effective.
１２０万ｌｘ・ｈｒ以上の曝光量で、無包装（裸錠）状態での含量低下が３％未満の基準を満たした上記の１ｍｇ錠、２ｍｇ錠及び４ｍｇ錠について、純度試験を行った。その結果、４ｍｇ錠については類縁物質の生成が抑制されていたが、１ｍｇ錠及び２ｍｇ錠では、ＵＳＰの原薬の基準である０．３％（以下「ＵＳＰの基準値」という）を超える類縁物質の増加が認められた。また、２ｍｇ錠では不純物ガイドラインに示される構造決定が必要な閾値である０．２％（以下「不純物ガイドラインの基準値」という）を超える未知ピークも認めた。そのため、３つの含量規格の錠剤全てで類縁物質の増加が抑えられるよう、製剤検討を行った。 Purity tests were carried out on the above 1 mg, 2 mg and 4 mg tablets that satisfied the criteria of less than 3% content reduction in the unwrapped (naked tablets) state with an exposure of 1.2 million lx · hr or more. As a result, although the formation of related substances was suppressed for the 4 mg tablet, the 1 mg tablet and the 2 mg tablet had an affinity exceeding 0.3% (hereinafter referred to as "USP standard value") which is the USP drug substance standard. An increase in substance was observed. In addition, in the 2 mg tablet, an unknown peak exceeding 0.2% (hereinafter referred to as “reference value of impurity guideline”), which is a threshold value required to determine the structure shown in the impurity guideline, was also recognized. Therefore, formulation studies were conducted so that the increase in related substances was suppressed in all three content specification tablets.
それまでの検討で、コーティング層中に酸化鉄を含有させるとメトトレキサートの光分解を抑制する効果があることが分かった。しかし、メトトレキサートの類縁物質の生成を抑制するためには、通常のコーティング量では不十分であり、コーティング層の酸化鉄の量を通常より多く配合し、錠剤の色を濃くして効果を高める必要があると考えられた。しかしながら、コーティング量を増量すると実生産では作業性が悪くなり、またコーティング剤中の酸化鉄の量が多くなると錠剤の色が黒色に近づくことから外観上好ましくないという問題が生じた。加えて、医療現場での取り違えを防止すべく３つの含量規格で全て異なる色とするためには、錠剤の色が黒色に近い色にならなくとも、光安定性を担保できるようにする必要があった。特に、先発医薬品と同じ規格である２ｍｇ錠においては、それと同系色である黄色から大きく外れないことが好ましいと考えられた。 Previous studies have shown that the inclusion of iron oxide in the coating layer has the effect of suppressing the photodegradation of methotrexate. However, in order to suppress the formation of methotrexate analogues, the usual coating amount is insufficient, and it is necessary to blend more the amount of iron oxide of the coating layer than usual to make the color of the tablet darker and enhance the effect Was considered to be. However, when the amount of coating is increased, the workability in actual production is deteriorated, and when the amount of iron oxide in the coating agent is increased, the color of the tablet approaches black, which causes the problem of being undesirable in appearance. In addition, it is necessary to ensure light stability even if the color of the tablet does not become close to black, in order to make the three content standards all different colors in order to prevent confusion in the medical field. there were. In particular, in a 2 mg tablet, which is the same standard as the original drug, it was considered preferable not to largely deviate from the yellow which is the same color as that.
そこで、フィルムコーティング層中の酸化鉄の量は増量せずに、素錠中にも酸化鉄を含有するフィルムコーティング錠を作製し、光安定性試験に供した。その結果、驚くべきことに、淡色でありながら、実生産での作業効率に影響しない通常のコーティング量のままで、光曝露による類縁物質の発生を基準以下に抑えることができた。さらに、３つの含量規格の錠剤全てを異なる色彩のものにすることができ、２ｍｇ錠については先発と同様の淡黄色とすることもできた。上述の通り、本発明者は上記課題の解決のため鋭意研究を行った結果、本発明を完成させた。 Therefore, without increasing the amount of iron oxide in the film coating layer, a film-coated tablet containing iron oxide in the core tablet was prepared and subjected to a light stability test. As a result, it was surprisingly possible to suppress the generation of related substances by exposure to light below the standard while maintaining a normal coating amount that does not affect work efficiency in actual production while being pale. In addition, all three content grade tablets could be of a different color, and 2 mg tablets could be light yellow as in the original. As described above, the present inventor completed the present invention as a result of earnestly researching to solve the above-mentioned problems.
即ち、本発明は、次のような態様からなるものである。
（１）有効成分としてメトトレキサートを含有し、素錠中及びフィルムコーティング層中に酸化鉄を含有したフィルムコーティング錠。
（２）素錠中に含まれる酸化鉄が三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び黒酸化鉄から選ばれる１種以上である上記（１）に記載のフィルムコーティング錠。
（３）素錠中に含まれる酸化鉄が三二酸化鉄である上記（２）に記載のフィルムコーティング錠。
（４）素錠中に含まれる酸化鉄の量が素錠全量に対して０．０５乃至１・５重量％である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（５）素錠中に含まれる酸化鉄の量が素錠全量に対して０．０７５乃至１重量％である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（６）素錠中に含まれる酸化鉄の量が素錠全量に対して０．１乃至０．３重量％である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（７）フィルムコーティング層中の酸化鉄が三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び黒酸化鉄から選ばれる１種以上である上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（８）フィルムコーティング層中の酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１乃至２０重量％である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（９）フィルムコーティング層中の酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．５乃至１５重量％である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（１０）フィルムコーティング層中の酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して１乃至１０重量％である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（１１）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．００５乃至１０重量％である上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（１２）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１乃至５重量％である上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（１３）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１乃至４重量％である上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（１４）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１乃至２０重量％である上記（１１）〜（１３）のいずれかにに記載のフィルムコーティング錠。
（１５）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０５乃至１０重量％である上記（１１）〜（１３）のいずれかにに記載のフィルムコーティング錠。
（１６）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１乃至７重量％である上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（１７）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１乃至５重量％である上記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（１８）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０５乃至３重量％である上記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（１９）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１乃至１重量％である上記（１１）〜（１６）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（２０）フィルムコーティング層中の酸化鉄が黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄である上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（２１）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１〜１０重量％である上記（２０）に記載のフィルムコーティング錠。
（２２）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．３〜５重量％である上記（２０）に記載のフィルムコーティング錠。
（２３）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．５〜３重量％である上記（２０）に記載のフィルムコーティング錠。
（２４）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１〜１０重量％である上記（２０）〜（２３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（２５）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０５〜５重量％である上記（２０）〜（２３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（２６）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１〜１重量％である上記（２０）〜（２３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（２７）フィルムコーティング層中の酸化鉄が黄色三二酸化鉄のみである上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（２８）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１〜１０重量％である上記（２７）に記載のフィルムコーティング錠。
（２９）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．５〜５重量％である上記（２７）に記載のフィルムコーティング錠。
（３０）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して１〜４重量％である上記（２７）に記載のフィルムコーティング錠。
（３１）フィルムコーティング層中の酸化鉄が黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄である上記（７）に記載のフィルムコーティング錠。
（３２）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．００５〜１重量％である上記（３１）に記載のフィルムコーティング錠。
（３３）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１〜０．５重量％である上記（３１）に記載のフィルムコーティング錠。
（３４）フィルムコーティング層中の黄色三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１〜０．１重量％である上記（３１）に記載のフィルムコーティング錠。
（３５）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１〜２０重量％である上記（３１）〜（３４）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（３６）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して１〜１０重量％である上記（３１）〜（３４）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（３７）フィルムコーティング層中の三二酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して２〜７重量％である上記（３１）〜（３４）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（３８）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０１〜５重量％である上記（３１）〜（３７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（３９）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．０５〜３重量％である上記（３１）〜（３７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４０）フィルムコーティング層中の黒酸化鉄の含有量がフィルムコーティング層全量に対して０．１〜１重量％である上記（３１）〜（３７）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４１）メトトレキサートの含有量が素錠１００重量％中０．３乃至５重量％である上記（１）〜（４０）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４２）さらに賦形剤を含有してなる上記（１）〜（４１）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４３）フィルムコーティング層の重量がフィルムコーティング錠の全重量に対して１乃至２０重量％である上記（１）〜（４２）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４４）フィルムコーティング層の重量がフィルムコーティング錠の全重量に対して２乃至１０重量％である上記（１）〜（４２）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４５）フィルムコーティング層の重量がフィルムコーティング錠の全重量に対して４乃至８重量％である上記（１）〜（４２）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４６）１錠中にメトトレキサートを１ｍｇ含有する上記（１）〜（４５）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４７）１錠中にメトトレキサートを２ｍｇ含有する上記（１）〜（４５）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４８）１錠中にメトトレキサートを４ｍｇ含有する上記（１）〜（４５）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（４９）直径が６．５ｍｍ〜７．５ｍｍ及び厚さが３．０ｍｍ〜４．０ｍｍである上記（１）〜（４８）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
（５０）重量が１３０〜１７０ｍｇである上記（１）〜（４９）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。That is, the present invention consists of the following aspects.
(1) A film-coated tablet containing methotrexate as an active ingredient and containing iron oxide in an uncoated tablet and in a film coating layer.
(2) The film-coated tablet according to the above (1), wherein the iron oxide contained in the uncoated tablet is one or more selected from ferric oxide, yellow ferric oxide and black iron oxide.
(3) The film-coated tablet according to the above (2), wherein the iron oxide contained in the uncoated tablet is ferric oxide.
(4) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (3), wherein the amount of iron oxide contained in the core tablet is 0.05 to 1.5% by weight based on the total core tablet.
(5) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (3), wherein the amount of iron oxide contained in the uncoated tablet is 0.075 to 1% by weight with respect to the total uncoated tablet.
(6) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (3), wherein the amount of iron oxide contained in the uncoated tablet is 0.1 to 0.3% by weight based on the total uncoated tablet.
(7) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (6), wherein the iron oxide in the film coating layer is one or more selected from ferric oxide, yellow ferric oxide and black iron oxide.
(8) The film coated tablet according to any one of the above (1) to (7), wherein the content of iron oxide in the film coating layer is 0.1 to 20% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(9) The film coated tablet according to any one of the above (1) to (7), wherein the content of iron oxide in the film coating layer is 0.5 to 15% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(10) The film coated tablet according to any one of the above (1) to (7), wherein the content of iron oxide in the film coating layer is 1 to 10% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(11) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.005 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(12) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the content of yellow ferric oxide in the film-coating layer is 0.01 to 5% by weight based on the total amount of the film-coating layer.
(13) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.01 to 4% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(14) The film coated tablet according to any one of the above (11) to (13), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.01 to 20% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(15) The film-coated tablet according to any one of the above (11) to (13), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.05 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(16) The film coated tablet according to any one of the above (11) to (13), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.1 to 7% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(17) The film coated tablet according to any one of the above (11) to (16), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.01 to 5% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(18) The film coated tablet according to any one of the above (11) to (16), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.05 to 3% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(19) The film coated tablet according to any one of the above (11) to (16), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.1 to 1% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(20) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the iron oxide in the film coating layer is yellow ferric oxide and ferric oxide.
(21) The film-coated tablet according to the above (20), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.1 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(22) The film coated tablet according to the above (20), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.3 to 5% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(23) The film-coated tablet according to the above (20), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.5 to 3% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(24) The film-coated tablet according to any one of the above (20) to (23), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.01 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(25) The film-coated tablet according to any one of the above (20) to (23), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.05 to 5% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(26) The film coated tablet according to any one of the above (20) to (23), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.1 to 1% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(27) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the iron oxide in the film coating layer is only yellow ferric oxide.
(28) The film-coated tablet according to the above (27), wherein the content of yellow ferric oxide in the film-coating layer is 0.1 to 10% by weight based on the total amount of the film-coating layer.
(29) The film-coated tablet according to the above (27), wherein the content of yellow ferric oxide in the film-coating layer is 0.5 to 5% by weight based on the total amount of the film-coating layer.
(30) The film-coated tablet according to the above (27), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 1 to 4% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(31) The film-coated tablet according to the above (7), wherein the iron oxide in the film coating layer is yellow ferric oxide, ferric oxide and black iron oxide.
(32) The film-coated tablet according to the above (31), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.005 to 1% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(33) The film coated tablet according to the above (31), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.01 to 0.5% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(34) The film-coated tablet according to the above (31), wherein the content of yellow ferric oxide in the film coating layer is 0.01 to 0.1% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(35) The film coated tablet according to any of (31) to (34) above, wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 0.1 to 20% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(36) The film-coated tablet according to any one of the above (31) to (34), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 1 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer.
(37) The film coated tablet according to any one of the above (31) to (34), wherein the content of ferric oxide in the film coating layer is 2 to 7% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(38) The film coated tablet according to any one of the above (31) to (37), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.01 to 5% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(39) The film coated tablet according to any one of the above (31) to (37), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.05 to 3% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(40) The film coated tablet according to any one of the above (31) to (37), wherein the content of black iron oxide in the film coating layer is 0.1 to 1% by weight with respect to the total amount of the film coating layer.
(41) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (40), wherein the content of methotrexate is 0.3 to 5% by weight in 100% by weight of the uncoated tablet.
(42) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (41), which further comprises an excipient.
(43) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (42), wherein the weight of the film-coating layer is 1 to 20% by weight based on the total weight of the film-coated tablet.
(44) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (42), wherein the weight of the film-coating layer is 2 to 10% by weight based on the total weight of the film-coated tablet.
(45) The film coated tablet according to any one of the above (1) to (42), wherein the weight of the film coating layer is 4 to 8% by weight based on the total weight of the film coated tablet.
(46) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (45), which contains 1 mg of methotrexate in one tablet.
(47) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (45), wherein 2 mg of methotrexate is contained in one tablet.
(48) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (45), wherein 4 mg of methotrexate is contained in one tablet.
(49) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (48), which has a diameter of 6.5 mm to 7.5 mm and a thickness of 3.0 mm to 4.0 mm.
(50) The film-coated tablet according to any one of the above (1) to (49), which has a weight of 130 to 170 mg.
本発明によれば、光の曝露を受けてもメトトレキサート含量の低下がほとんど起こらず、類縁物質の生成が少ないため、遮光保存の必要のないメトトレキサート含有フィルムコーティング錠を提供することが可能である。また、外観上好ましい淡色系の色彩にすることもでき、メトトレキサート含量の異なる錠剤を誤って処方あるいは服用するのを防止できるように、含量規格ごとに色彩の異なる錠剤とすることも可能である。 According to the present invention, it is possible to provide a methotrexate-containing film-coated tablet which does not require the preservation of light, since the reduction of the methotrexate content hardly occurs even when exposed to light and the generation of related substances is small. In addition, it is possible to use a light color which is preferable in appearance, and it is also possible to make tablets different in color according to content standards so that tablets with different contents of methotrexate can be prevented from being erroneously formulated or taken.
本発明のメトトレキサート含有フィルムコーティング錠（ 以下、単に「本錠剤」と称する場合がある。） は、有効成分であるメトトレキサートと、酸化鉄を素錠部分に含み、さらに酸化鉄をフィルムコーティング層中に含むことを特徴とする。 The methotrexate-containing film-coated tablet (hereinafter simply referred to as "the tablet") of the present invention contains the active ingredients methotrexate and iron oxide in the uncoated tablet part, and further contains iron oxide in the film coating layer. It is characterized by including.
本錠剤の素錠部分に含有される酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等が使用できる。これらの酸化鉄は組み合わせることもできるが、特に好ましいのは三二酸化鉄である。三二酸化鉄とは示性式Ｆｅ2Ｏ3 によって表される化合物である。すなわち、本明細書において用語「三二酸化鉄」は、黄色三二酸化鉄（ Ｆｅ2Ｏ3 ・Ｈ2Ｏ ） を含まない。As the iron oxide contained in the uncoated tablet portion of the present tablet, ferric oxide, yellow ferric oxide, black iron oxide and the like can be used. Although these iron oxides can be combined, particularly preferable is ferric oxide. The ferric oxide is a compound represented by the symbolic formula Fe 2 O 3 . That is, as used herein, the term "iron trioxide" does not include yellow iron trioxide (Fe 2 O 3 .H 2 O).
素錠中の酸化鉄の含有量は特に制限されないが、素錠全量に対して、通常０．０５〜１．５重量％ 、好ましくは０．０７５〜１重量％ 、特に好ましくは０．１〜０．３ 重量％ の範囲とすることができる。素錠中の酸化鉄の含有量が上記範囲未満であると、メトトレキサートの光安定性が十分に得られない場合があり好ましくない。また、酸化鉄の含有量が上記範囲を超えると、錠剤の色が服用者に好ましくなくなる場合がある。 Although the content of iron oxide in the uncoated tablet is not particularly limited, it is usually 0.05 to 1.5 wt%, preferably 0.075 to 1 wt%, particularly preferably 0.1 to 5 wt% relative to the total uncoated tablet. It can be in the range of 0.3% by weight. If the content of iron oxide in the core tablet is less than the above range, light stability of methotrexate may not be sufficiently obtained, which is not preferable. In addition, when the content of iron oxide exceeds the above range, the color of the tablet may not be preferable to the user.
フィルムコーティング層のフィルムコーティング錠全量に対する重量比は特に限定されないが、通常１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは４〜８重量％の範囲とすることができる。フィルムコーティング層の重量が上記範囲未満であると、メトトレキサートの光安定性改善効果が十分に得られない場合がある。また、フィルムコーティング層の重量が上記範囲を超えると、コーティング時間が長くなり、実生産では作業性が悪い。また、錠剤の色が服用者に好ましくなくなる場合がある。 The weight ratio of the film-coating layer to the total weight of the film-coated tablet is not particularly limited, but can be in the range of usually 1 to 20 wt%, preferably 2 to 10 wt%, particularly preferably 4 to 8 wt%. When the weight of the film coating layer is less than the above range, the light stability improving effect of methotrexate may not be sufficiently obtained. Moreover, when the weight of a film coating layer exceeds the said range, coating time will become long and workability | operativity will be bad in real production. Also, the color of the tablet may be undesirable to the user.
本錠剤のフィルムコーティング層中に含まれる酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等が使用でき、目的とする色彩に応じて単独で、あるいは組み合わせて使用することも可能である。酸化鉄を配合したプレミックスのフィルムコーティング剤等も市販品として用いることができる。 As iron oxide contained in the film coating layer of the tablet, ferric oxide, yellow ferric oxide, black iron oxide, etc. can be used, and it can be used alone or in combination depending on the intended color. It is. A film coating agent of premix containing iron oxide can also be used as a commercial product.
フィルムコーティング層中の酸化鉄の含有量は特に制限されないが、フィルムコーティング層全量に対して、通常０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、特に好ましくは１〜１０重量％の範囲とすることができる。酸化鉄として黄色三二酸化鉄を単独あるいは他の酸化鉄と組み合わせて用いる場合の含有量は特に制限されないが、通常０．００５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜４重量％の範囲とすることができる。酸化鉄として三二酸化鉄を単独あるいは他の酸化鉄と組み合わせて用いる場合の含有量は特に制限されないが、通常０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜７重量％の範囲とすることができる。酸化鉄として黒酸化鉄を単独あるいは他の酸化鉄と組み合わせて用いる場合の含有量は特に制限されないが、通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％の範囲とすることができる。 Although the content of iron oxide in the film coating layer is not particularly limited, it is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, particularly preferably 1 to 10% by weight based on the total amount of the film coating layer. It can be in the range of%. The content in the case of using yellow ferric oxide alone or in combination with other iron oxides as iron oxide is not particularly limited, but usually 0.005 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, particularly preferably It can be in the range of 0.01 to 4% by weight. The content in the case of using ferric oxide alone or in combination with other iron oxides as iron oxide is not particularly limited, but generally 0.01 to 20% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight, particularly preferably 0. It can be in the range of 1 to 7% by weight. When black iron oxide is used alone or in combination with other iron oxides as iron oxide, the content is not particularly limited, but usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0. It can be in the range of 1 to 1% by weight.
フィルムコーティング層に黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄を組み合わせて用いた場合の含有量は特に制限されないが、フィルムコーティング層全量に対して、黄色三二酸化鉄は通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．３〜５重量％、特に好ましくは０．５〜３重量％の範囲に、三二酸化鉄は、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５量％、特に好ましくは０．１〜１重量％の範囲にそれぞれすることができる。 The content in the case of using yellow ferric oxide and ferric oxide in combination in the film coating layer is not particularly limited, but the yellow ferric oxide is usually 0.1 to 10% by weight, preferably to the total amount of the film coating layer. The iron trioxide is generally 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight, particularly preferably 0.3 to 5% by weight, particularly preferably 0.5 to 3% by weight. It can be in the range of 0.1 to 1% by weight, respectively.
フィルムコーティング層に黄色三二酸化鉄のみを用いた場合の含有量は特に制限されないが、フィルムコーティング層全量に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、特に好ましくは１〜４重量％の範囲とすることができる。 The content in the case of using only yellow ferric oxide in the film coating layer is not particularly limited, but it is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, particularly with respect to the total amount of the film coating layer. Preferably, it can be in the range of 1 to 4% by weight.
フィルムコーティング層に黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄を組み合わせて用いた場合の含有量は特に制限されないが、フィルムコーティング層全量に対して、黄色三二酸化鉄は通常０．００５〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、特に好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲に、三二酸化鉄は、通常０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは２〜７重量％の範囲に、黒酸化鉄は通常０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜１重量％の範囲にそれぞれすることができる。 The content of yellow ferric oxide, ferric oxide and black iron oxide in combination when used in the film coating layer is not particularly limited, but yellow ferric oxide is usually 0.005 to 1% of the total amount of the film coating layer. The amount of ferric oxide is usually in the range of 0.1 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, preferably 0.01 to 0.5% by weight, particularly preferably 0.01 to 0.1% by weight. The content of black iron oxide is usually in the range of 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0.1 to 1% by weight, in the range of 2% to 7% by weight. Each can be.
メトトレキサートは光曝露に起因して分解し類縁物質を生じる。その結果、薬物組成物中のメトトレキサート含量が低下する。しかしながら、メトトレキサートを含有するフィルムコーティング錠の素錠中及びフィルムコーティング層中の両方に酸化鉄が存在すると、光曝露に起因する類縁物質の生成が顕著に抑制される。特に、三二酸化鉄は、酸化鉄の中でもその効果が最も高い。フィルムコーティング層と素錠の両方に三二酸化鉄を含有させることで、メトトレキサートの十分な光安定性の向上効果が発揮される。 Methotrexate degrades due to light exposure to yield related substances. As a result, the methotrexate content in the drug composition is reduced. However, the presence of iron oxide both in the uncoated tablet of the film-coated tablet containing methotrexate and in the film-coating layer significantly suppresses the formation of analogues due to light exposure. In particular, ferric oxide is the most effective among iron oxides. By incorporating ferric oxide in both the film coating layer and the plain tablet, the sufficient light stability improvement effect of methotrexate is exhibited.
本発明のフィルムコーティング錠は、本発明の効果を損なわない限り、素錠中に慣用の担体成分又は添加剤を含んでいてもよい。担体成分又は添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤、溶解補助剤、界面活性剤、流動化剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。これらの担体成分又は添加剤は、単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。 The film-coated tablet of the present invention may contain conventional carrier components or additives in the uncoated tablet, as long as the effects of the present invention are not impaired. As a carrier component or additive, excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, preservatives, solubilizers, surfactants, fluidizers, plasticizers, pH adjusters, colorants And flavoring agents, sweetening agents, flavoring agents, adsorbents, preservatives, wetting agents and the like. These carrier components or additives may be used alone or in combination of two or more.
賦形剤としては、例えば、糖アルコール（Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴など）、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）及びその水和物、結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプンなど）、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。 Excipients include, for example, sugar alcohol (D-sorbitol, erythritol, xylitol, powdered reduced maltose starch syrup, etc.), saccharides (lactose, glucose, fructose, sucrose, etc.) and their hydrates, crystalline cellulose, powdered cellulose, starch Dextrin, β-cyclodextrin, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, Examples thereof include titanium oxide, calcium lactate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, talc, kaolin and the like.
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなど）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（トウモロコシでん粉など）、アルギン酸、ベントナイトなどが例示できる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウムが例示できる。より好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムが例示できる。これらの崩壊剤は、一種を単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。 Disintegrants include, for example, carboxymethylcelluloses (eg, carmellose sodium, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, carmellose sodium etc.), carboxymethyl starches (eg, carboxymethyl starch sodium etc.) And crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, low substituted hydroxymethyl starch sodium, starches (such as corn starch), alginic acid, bentonite and the like. Preferably, croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, carmellose, crystalline cellulose carmellose sodium, low substituted hydroxymethyl starch sodium can be exemplified. . More preferably, low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium can be exemplified. These disintegrants may be used alone or in any combination of two or more.
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウなどが例示できる。これらの滑沢剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩が汎用される。 Examples of lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, polyethylene glycol, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, sodium lauryl sulfate, beeswax and white beeswax etc. it can. These lubricants can be used alone or in combination of two or more. Among these lubricants, stearates such as magnesium stearate are widely used.
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素などが例示できる。 As the fluidizing agent, light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like can be exemplified.
以下に本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。 The present invention will be specifically described below, but the present invention is not limited thereto.
フィルムコーティング層中の酸化鉄の種類及び含有量と、得られた錠剤を光曝露した際の類縁物質の生成との関係を調べた。結果は表２〜９の通りであった。以下、説明する。
表２に示した処方Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３に従い、２ｍｇ錠については、メトトレキサート０．２ｋｇ、結晶セルロース３．５８ｋｇ、トウモロコシデンプン２．００ｋｇ、乳糖水和物７．４７ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．８７ｋｇ及び三二酸化鉄０．０３ｋｇを量り取った。量り取った粉末を、高速撹拌造粒機（FG-GS-50、深江パウテック）に投入し、予備混合した。混合末に精製水２．００ｋｇを加え、撹拌造粒し、流動層乾燥機（2011-141、Jeil Machine）を用いて乾燥した。オシレーター整粒機を用いて整粒し、１４．１５ｋｇの顆粒を得た。得られた顆粒をダブルコーンミキサー（SY-M、BOSEONG machine）に投入し、軽質無水ケイ酸０．１０ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｋｇを加えて混合を行い、顆粒を得た。１ｍｇ錠については、上記２ｍｇ錠の製造法のうち、メトトレキサートの配合量を０．１ｋｇ、乳糖水和物の配合量を７．５７ｋｇとして同様に顆粒を得た。４ｍｇ錠については、上記２ｍｇ錠の製造法のうち、メトトレキサートの配合量を０．４ｋｇ、乳糖水和物の配合量を７．２７ｋｇとして同様に顆粒を得た。The relationship between the type and content of iron oxide in the film coating layer and the formation of related substances when the obtained tablet was exposed to light was examined. The results are as shown in Tables 2-9. This will be described below.
The prescription No. shown in Table 2 1 to No. According to 3, for 2 mg tablets, weigh 0.2 kg of methotrexate, 3.58 kg of microcrystalline cellulose, 2.00 kg of corn starch, 7.47 kg of lactose hydrate, 0.87 kg of croscarmellose sodium and 0.03 kg of ferric oxide The The weighed powder was charged into a high-speed stirring granulator (FG-GS-50, Fukae Pautec Co., Ltd.) and premixed. 2.00 kg of purified water was added to the mixed powder, the mixture was stirred and granulated, and dried using a fluid bed dryer (2011-141, Jeil Machine). The resultant was sized using an oscillator sizer to obtain 14.15 kg of granules. The obtained granules were charged into a double cone mixer (SY-M, BOSEON G), 0.10 kg of light anhydrous silicic acid and 0.25 kg of magnesium stearate were added and mixed to obtain granules. With regard to a 1 mg tablet, granules were obtained similarly by setting the compounding amount of methotrexate as 0.1 kg and the compounding amount of lactose hydrate as 7.57 kg in the above-mentioned 2 mg tablet manufacturing method. With regard to a 4 mg tablet, granules were obtained similarly by setting the compounding amount of methotrexate as 0.4 kg and the compounding amount of lactose hydrate as 7.27 kg in the above-mentioned 2 mg tablet manufacturing method.
１ｍｇ錠、２ｍｇ錠及び４ｍｇ錠の素錠は径７．０ｍｍの臼（ウス）・杵（キネ）を用いて、ロータリー打錠機（HT-P22-A-3、畑鉄工所）で１４．５０ｋｇの素錠を製造した。 The uncoated tablets of 1 mg tablet, 2 mg tablet and 4 mg tablet are prepared by using a rotary tableting machine (HT-P22-A-3, Hata Iron Works Co., Ltd.) using a 7.0 mm diameter mortar (base) and a tablet (Kine). A 50 kg uncoated tablet was produced.
表２の実施例の処方Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３に示す通り、フィルムコーティング液として、１ｍｇ錠には黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄を配合したものを、２ｍｇ錠には黄色三二酸化鉄のみを配合したものを、４ｍｇ錠には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄を配合したものをそれぞれ用いた。素錠１４．５０ｋｇをコーティング装置に投入し、処方量までコーティングした。乾燥後、１錠中メトトレキサートを１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ含有するフィルムコーティング錠（重量１５５ｍｇ、直径７．０ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ）を得た。 The prescription No. of the Example of Table 2 1 to No. As shown in 3, as a film coating solution, 1 mg tablets containing yellow ferric oxide and ferric oxide, 2 mg tablets containing yellow ferric oxide alone, and 4 mg tablets containing yellow ferric oxide A mixture of iron, ferric oxide and black iron oxide was used respectively. 14.50 kg of uncoated tablets were loaded into a coating apparatus and coated to a prescribed amount. After drying, a film-coated tablet (weight 155 mg, diameter 7.0 mm, thickness 3.5 mm) containing 1 mg, 2 mg, 4 mg of methotrexate in 1 tablet was obtained.
（比較例１〜３）
表４、６及び８の比較例１〜３（処方Ｎｏ．４〜Ｎｏ．１８）に示す通り、素錠部分に三二酸化鉄を配合せず、フィルムコーティング層中の酸化鉄の種類及び量をいろいろに変化させ、その他の添加物の配合量を微調整した以外は実施例と同様の操作を行い、メトトレキサートを含有したフィルムコーティング錠を得た。(Comparative Examples 1 to 3)
As shown in Comparative Examples 1 to 3 (formulations No. 4 to No. 18) in Tables 4, 6 and 8, the type and amount of iron oxide in the film coating layer are not compounded with ferric oxide in the uncoated tablet portion. The procedure was carried out in the same manner as in the example except changing variously and finely adjusting the blending amounts of other additives to obtain a film-coated tablet containing methotrexate.
（光安定性試験）
実施例及び比較例で得られたフィルムコーティング錠の光安定性試験を以下の条件で行った。各フィルムコーティング錠をシャーレ上に均一に配置し、２５℃、６０％ＲＨに保たれた恒温恒湿槽内で、３５００ｌｘで１５日間、又は４０００ｌｘで１３日間、積算照度が１２５万ｌｘ・ｈｒ以上となるように照射した。(Light stability test)
The light stability test of the film-coated tablet obtained in Examples and Comparative Examples was conducted under the following conditions. The film-coated tablets are uniformly disposed on a petri dish, and the integrated illuminance is at least 12.5 million lx · hr for 15 days at 3500 lx or 13 days at 4000 lx in a constant temperature and humidity chamber maintained at 25 ° C. and 60% RH. It irradiated so that it might become.
（定量試験）
上記光曝露後、日局の方法に準じて試料溶液を調製し、液体クロマトグラフィーにより、メトトレキサートのピーク面積を測定することにより、その含量を測定した。結果を表３、５、７及び９に示す。比較例１において、フィルムコーティング層中に酸化鉄を含有せず、酸化チタンのみを含有した処方Ｎｏ．６及び７においては、メトトレキサートの含量低下が日本病院薬剤師会の基準値である３％を上回った。一方、フィルムコーティング中に酸化鉄を配合したその他の処方（Ｎｏ．４、５、８〜９及び１１〜１８）については、含量低下が同基準値以下であった。試験条件は下記のとおりである。
〔試験条件〕
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：３０２ｎｍ)
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（例えば、和光純薬製Wakopak（登録商標）Wakosil-II5C18HG）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：無水リン酸二水素ナトリウム６．００ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとした液に、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ６．０に調整する。この液８９０ｍＬにアセトニトリル１１０ｍＬを加える。
流量：毎分１．０ｍＬ(Quantitative test)
After the exposure to light, a sample solution was prepared according to the method of Japan, and the content was measured by measuring the peak area of methotrexate by liquid chromatography. The results are shown in Tables 3, 5, 7 and 9. In Comparative Example 1, Formulation No. 1 in which the film coating layer did not contain iron oxide but contained only titanium oxide. In 6 and 7, the reduction in the content of methotrexate exceeded the 3% standard value of the Japan Hospital Pharmacist Association. On the other hand, about the other prescriptions (No. 4, 5, 8-9 and 11-18) which mix | blended iron oxide in film coating, the content fall was below the same standard value. The test conditions are as follows.
〔Test conditions〕
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 302 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography (eg, Wakopak® Wakosil® II 5 C 18 HG manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Column temperature: constant temperature around 25 ° C. Mobile phase: 6.00 g of anhydrous sodium dihydrogen phosphate is dissolved in water to make 1000 mL, and the sodium hydroxide TS is added to adjust to pH 6.0. Add 110 mL of acetonitrile to 890 mL of this solution.
Flow rate: 1.0 mL per minute
（純度試験）
光曝露後、日局の方法に準じて、定量試験の試料原液を孔径０．４５ μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液１ｍＬ以上を除き、次のろ液に、表示量に従い、１ｍＬ中にメトトレキサートを約０．２ｍｇを含む液となるように定量法の移動相を加えて試料溶液とした。液体クロマトグラフィーにより、類縁物質Ｂ、Ｃ及びＥの生成量を測定した。
類縁物質Ｂは、化学名（Ｓ）−２−〔４−〔（２、４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチルアミノ〕ベンズアミド〕ペンタンジオン酸であり、生殖毒性があり、発がん性も疑われる物質である。
類縁物質Ｃは、化学名（Ｓ）−２−（４−〔〔（２−アミノ−４−オキソ−１、４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル〕（メチル）アミノ〕ベンズアミド）ペンタンジオン酸である。
類縁物質Ｅは、化学名４−〔〔（２、４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル〕（メチル）アミノ〕安息香酸であり、アレルギー性皮膚反応を引き起こす可能性がある物質である。
測定結果を表３、５、７及び９に示す。試験条件は後述のとおりである。
比較例１の処方Ｎｏ．４〜６及び８においては、いずれかの類縁物質がＵＳＰの基準値０．３％以上であるか、不純物ガイドラインの基準値の０．２％以上の未知ピークが１個以上見られた。
比較例２の処方Ｎｏ．９及び１０においても同様に、いずれかの類縁物質がＵＳＰの基準値０．３％以上であるか、不純物ガイドラインの基準値の０．２％以上の未知ピークが１個以上見られた。また、処方Ｎｏ．１１においては、素錠中に酸化鉄を含有せずに光安定性を担保できたが、コーティング層が厚く、実生産での作業性が悪いと評価された。また比較例２においては、２ｍｇ錠及び４ｍｇ錠の２規格（処方Ｎｏ．１２〜１５）で光安定性を担保でき、異なる色とすることができたが、１ｍｇ錠が基準を満たさなかった。
比較例３の処方Ｎｏ．１６〜１８についても素錠中に酸化鉄を含有せずに光安定性を担保できたが、いずれも橙色系の似通った外観となり、規格ごとに異なる色味とすることができなかった。
〔試験条件〕
検出器：紫外吸光光度計(測定波長２８０ｎｍ)
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（例えば、和光純薬製Wakopak（登録商標）Wakosil-II5C18HG）。
カラム温度：25℃付近の一定温度
ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液：無水リン酸二水素ナトリウム３．４０ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとした液に、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ６．０に調整する。
移動相Ａ：アセトニトリル／ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液混液（１：１９）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液混液（１：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。(Purity test)
After exposure to light, the sample stock solution of the quantitative test is filtered with a membrane filter with a pore size of 0.45 μm or less according to the method of JBIC, except for the first filtrate of 1 mL or more, according to the indicated amount in the next filtrate. The mobile phase of the quantification method was added so as to be a solution containing about 0.2 mg of methotrexate in 1 mL to obtain a sample solution. The amounts of analogues B, C and E were determined by liquid chromatography.
The related substance B is the chemical name (S) -2- [4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl) methylamino] benzamide] pentanedioic acid, which has reproductive toxicity and is also suspected of having carcinogenicity It is a substance.
Analogue C has the chemical name (S) -2- (4-[[(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl) methyl] (methyl) amino] benzamide) pentanedioic acid It is.
The related substance E is a substance having a chemical name 4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl) methyl] (methyl) amino] benzoic acid, which is a substance that may cause an allergic skin reaction.
The measurement results are shown in Tables 3, 5, 7 and 9. Test conditions are as described later.
Prescription No. 1 of Comparative Example 1 In 4 to 6 and 8, one or more unknown peaks of 0.2% or more of the reference value of the impurity guideline were observed, or either of the related substances was the USP reference value of 0.3% or more.
Prescription No. 1 of Comparative Example 2 Similarly, in 9 and 10, one or more unknown peaks of 0.2% or more of the reference value of the impurity guidelines or that of any of the related substances at the USP reference value of 0.3% or more were observed. Moreover, prescription No. In No. 11, although light stability was able to be ensured without containing iron oxide in the core tablet, the coating layer was thick and it was evaluated that the workability in actual production was bad. In addition, in Comparative Example 2, the light stability could be secured by two standards of 2 mg tablets and 4 mg tablets (prescription No. 12 to 15), and different colors could be obtained, but 1 mg tablets did not meet the standard.
Prescription No. 1 of Comparative Example 3 Although light stability was able to be ensured without containing iron oxide in a core tablet also about 16-18, all became an orange type similar appearance, and it was not able to be set as a different color for every specification.
〔Test conditions〕
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength 280 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography (eg, Wakopak® Wakosil® II 5 C 18 HG manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Column temperature: 25 ° C constant temperature pH 6.0 phosphate buffer: Anhydrous sodium dihydrogen phosphate 3.40 g dissolved in water to make 1000 mL, add sodium hydroxide TS to pH 6.0 adjust.
Mobile phase A: acetonitrile / pH 6.0 phosphate buffer mixture (1: 19)
Mobile phase B: acetonitrile / pH 6.0 phosphate buffer mixture (1: 1)
Transfer of mobile phase: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B is changed as shown in Table 1 to control concentration gradient.
素錠中の酸化鉄の種類及び量と、得られた素錠を光曝露した際の類縁物質との関係については表１０の通りであった。
酸化鉄を一切用いないもの[１]に比べ、いずれかの酸化鉄を用いた[２]〜[４]では類縁物質の増加を抑えることができた。
酸化鉄としては三二酸化鉄を単独で用いたもの[２]が、黄色三二酸化鉄を単独で用いたもの[３]、三二酸化鉄と黄色三二酸化鉄の組み合わせたもの[４]と比べて類縁物質の増加の割合が低い結果が得られた。また、０．２％以上及び０．５％以上の未知ピークの個数についても、三二酸化鉄を単独で用いた[２]が最も少なかった。このことから、素錠中に三二酸化鉄を単独で用いることで、メトトレキサートの光安定性を向上させることができることが分かった。また、配合する三二酸化鉄の量にはついては、０．２〜０．４ｍｇ（素錠全体に対して０．１〜０．３重量％）程度が必要であることが示された。Table 10 shows the relationship between the type and amount of iron oxide in the core tablet and the related substances when the core tablet obtained was exposed to light.
Compared with the thing [1] which does not use iron oxide at all, the increase in a related substance was able to be suppressed in [2]-[4] which used any iron oxide.
The use of ferric oxide alone as iron oxide [2] is compared with the use of yellow ferric oxide alone [3] or the combination of ferric oxide and yellow ferric oxide [4]. The results showed that the rate of increase in related substances was low. In addition, with regard to the number of unknown peaks of 0.2% or more and 0.5% or more, ferric oxide alone was used as the smallest [2]. From this, it was found that the light stability of methotrexate can be improved by using ferric oxide alone in the core tablet. In addition, it was shown that about 0.2 to 0.4 mg (0.1 to 0.3% by weight with respect to the whole tablet) is required as the amount of ferric oxide to be blended.
以上の結果より、実施例で製造したメトトレキサート含有フィルムコーティング錠は、フィルムコーティング層中に酸化鉄を配合することにより、光曝露によるメトトレキサート含量の低下を基準値以下に抑えることができた。また、フィルムコーティング層中の酸化鉄の選択や含有量により淡色系の外観にした場合でも、酸化鉄を素錠中に配合することにより、メトトレキサート含量の低下を抑え、類縁物質の生成を基準値以下にでき、未知ピークの個数も抑えることができた。さらに、１ｍｇ錠、２ｍｇ錠、４ｍｇ錠をそれぞれ異なる色味の外観とすることができた。 From the above results, in the methotrexate-containing film-coated tablet produced in the example, the reduction of the methotrexate content due to light exposure could be suppressed to the standard value or less by blending iron oxide in the film coating layer. In addition, even when the appearance of a light color system is obtained by the selection and the content of iron oxide in the film coating layer, the reduction of the methotrexate content is suppressed by blending the iron oxide in the plain tablet, and the generation of the related substance is a standard value. The number of unknown peaks could be reduced as well. In addition, 1 mg tablets, 2 mg tablets and 4 mg tablets could be made to have different color appearance respectively.
本発明に係るメトトレキサート含有フィルムコーティング錠は、光曝露後も有効成分の含量低下や類縁物質の増加が基準値以下に抑えられるため、遮光保存を必要としないものである。また、含量規格ごとに異なる色を付すこともできるため、患者や医療関係者に識別性を確保でき、利便性が高いものである。 The methotrexate-containing film-coated tablet according to the present invention does not need to be protected from light because the content reduction of the active ingredient and the increase of the related substances are suppressed to the reference value or less after exposure to light. In addition, since different colors can be added to each content standard, it is possible to ensure the identifiability to patients and medical personnel, and the convenience is high.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016147700 | 2016-07-27 | ||
| JP2016147700 | 2016-07-27 | ||
| PCT/JP2017/027066 WO2018021416A1 (en) | 2016-07-27 | 2017-07-26 | Methotrexate-containing film coated tablet |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2018021416A1 true JPWO2018021416A1 (en) | 2019-05-23 |
| JP7060878B2 JP7060878B2 (en) | 2022-04-27 |
Family
ID=61016221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018530358A Active JP7060878B2 (en) | 2016-07-27 | 2017-07-26 | Film-coated tablets containing methotrexate |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7060878B2 (en) |
| CN (1) | CN109475557B (en) |
| TW (1) | TWI728156B (en) |
| WO (1) | WO2018021416A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021008444A (en) * | 2019-06-28 | 2021-01-28 | 日本ジェネリック株式会社 | Film-coated tablet containing methotrexate |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11147819A (en) * | 1997-09-10 | 1999-06-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Stabilized medicinal preparation |
| JP2003300872A (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-21 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Coated solid hypnotic preparation |
| WO2013021660A1 (en) * | 2011-08-08 | 2013-02-14 | 株式会社 三和化学研究所 | Coated preparation containing azosemide as active ingredient |
| JP2013035797A (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-21 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | Tablet containing pitavastatin |
| WO2013054872A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 大塚製薬株式会社 | TABLET INCLUDING 7-[4-(4-BENZO[ｂ]THIOPHEN-4-YL-PIPERAZIN-1-YL) BUTOXY]-1H-QUINOLIN-2-ONE OR SALT THEREOF |
| JP2015013857A (en) * | 2013-06-06 | 2015-01-22 | 武田薬品工業株式会社 | Coated formulation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE241341T1 (en) * | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| CN1320887C (en) * | 2004-09-28 | 2007-06-13 | 马晶 | Methotrexate oral disintegrating tablet and its preparation method |
| EP2343078A4 (en) * | 2008-09-30 | 2012-05-16 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Light-stabilized pharmaceutical composition |
| JP2016155777A (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | 日本ジェネリック株式会社 | Composition comprising montelukast or salt thereof |
-
2017
- 2017-07-26 JP JP2018530358A patent/JP7060878B2/en active Active
- 2017-07-26 CN CN201780046464.8A patent/CN109475557B/en active Active
- 2017-07-26 WO PCT/JP2017/027066 patent/WO2018021416A1/en active Application Filing
- 2017-07-26 TW TW106125106A patent/TWI728156B/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11147819A (en) * | 1997-09-10 | 1999-06-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Stabilized medicinal preparation |
| JP2003300872A (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-21 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Coated solid hypnotic preparation |
| WO2013021660A1 (en) * | 2011-08-08 | 2013-02-14 | 株式会社 三和化学研究所 | Coated preparation containing azosemide as active ingredient |
| JP2013035797A (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-21 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | Tablet containing pitavastatin |
| WO2013054872A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 大塚製薬株式会社 | TABLET INCLUDING 7-[4-(4-BENZO[ｂ]THIOPHEN-4-YL-PIPERAZIN-1-YL) BUTOXY]-1H-QUINOLIN-2-ONE OR SALT THEREOF |
| JP2015013857A (en) * | 2013-06-06 | 2015-01-22 | 武田薬品工業株式会社 | Coated formulation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 抗リウマチ剤 日本薬局方 メトトレキサートカプセル リウマトレックスカプセル2MG 添付文書, vol. 第19版, JPN6017033243, February 2016 (2016-02-01), pages 1 - 6, ISSN: 0004553722 * |
| 葉酸代謝拮抗剤 メソトレキセート錠2.5MG 添付文書, vol. 第13版, JPN6017033240, February 2016 (2016-02-01), pages 1 - 3, ISSN: 0004553721 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109475557B (en) | 2022-01-07 |
| JP7060878B2 (en) | 2022-04-27 |
| CN109475557A (en) | 2019-03-15 |
| TW201808296A (en) | 2018-03-16 |
| TWI728156B (en) | 2021-05-21 |
| WO2018021416A1 (en) | 2018-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2013122134A1 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| CA2630704C (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR20170083071A (en) | Multi-layered tablet containing drug unstable to light | |
| JP2024045760A (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| KR101640958B1 (en) | Pharmaceutical solid preparation having active ingredients separated by boundary therein | |
| WO2019004447A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPWO2018021416A1 (en) | Methotrexate-containing film-coated tablets | |
| JP2015054851A (en) | Coated oral solid preparation | |
| JP7102200B2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing solifenacin succinate | |
| JP2020147529A (en) | Preparation containing dabigatran etexilate and stabilization method | |
| JP2016155777A (en) | Composition comprising montelukast or salt thereof | |
| JP2020121950A (en) | Solid preparation | |
| ES2622585T3 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration with improved elution and / or absorbency | |
| JP2023051897A (en) | Tablet containing eltrombopag olamine with increased leachability and reduced discoloration | |
| KR20180003340A (en) | Solid formulation for oral administration containing amorphous solifenacin and a process for the preparation thereof | |
| JP2024067030A (en) | Mirabegron-containing controlled release pharmaceutical composition and its manufacturing method | |
| US20220370365A1 (en) | Solid preparation containing tafamidis and method for producing the same | |
| JP2013103924A (en) | Method for producing tablet containing crystalline atorvastatin calcium | |
| JP2023090597A (en) | Tablet comprising vildagliptin and metformin hydrochloride | |
| JP2007284394A (en) | Coated solid preparation | |
| JP2006265183A (en) | Method for producing pergolide tablet | |
| CA2831548A1 (en) | Solid preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200917 |
|
| A917 | Reason for reinstatement of right to file examination request |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A917 Effective date: 20200917 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210719 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210909 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220404 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220408 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7060878 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |