JP2023051897A - Tablet containing eltrombopag olamine with increased leachability and reduced discoloration - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a tablet containing eltrombopaguolamine that has excellent dissolution properties and prevents discoloration, and a method for producing the same.
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンは、化学名３’－｛（２Ｚ）－２－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾール－４－イリデン］ヒドラジノ｝－２’－ヒドロキシビフェニル－３－カルボン酸ビス（２－アミノエタノール）であり、エルトロンボパグオラミンを有効成分とする錠剤は、経口造血刺激薬であることが知られており、レボレード（登録商標）錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。 Eltrombopaguolamine used in the present invention has the chemical name 3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro- 4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino}-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid bis(2-aminoethanol), tablet with eltrombopaguolamine as active ingredient, is an oral hematopoietic stimulant is known, and is marketed as Revolade (registered trademark) tablets 12.5 mg/25 mg (Non-Patent Document 1).
効能・効果は「慢性特発性血小板減少性紫斑病」及び「再生不良性貧血」であり、用法・用量は、慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、「通常、成人には、エルトロンボパグとして初回投与量１２．５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は５０ｍｇとする。」であり、再生不良性貧血の場合、「抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の場合、抗胸腺細胞免疫グロブリンとの併用において、通常、成人には、エルトロンボパグとして７５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。既存治療で効果不十分な場合、通常、成人には、エルトロンボパグとして初回投与量２５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は１００ｍｇとする。」という薬剤である。 The indications are "chronic idiopathic thrombocytopenic purpura" and "aplastic anemia". The initial dose is 12.5 mg once a day, 2 hours before or after meals, and administered orally on an empty stomach.It should be adjusted according to the platelet count and symptoms.The maximum daily dose is 50 mg. In the case of aplastic anemia, "if untreated with anti-thymocyte immunoglobulin, the usual adult dosage is 75 mg of eltrombopag once daily in combination with anti-thymocyte immunoglobulin. The dose should be reduced according to the patient's condition.When existing treatments are inadequate, the initial dose of eltrombopag for adults is usually given as the initial dose. Administer 25 mg orally once daily on an empty stomach, avoiding 2 hours before and after meals.It should be adjusted according to the patient's condition.The maximum daily dose is 100 mg." .
特許文献１には、エルトロンボパグの望ましい薬物動態的な特性を有する、固体経口医薬剤形中の粒子の９０％が１０ミクロンより大きいが、９０ミクロンより小さい粒子径を有するエルトロンボパグオラミンの提供に関する発明が記載されている。 US Pat. No. 5,300,002 discloses eltrombopaguolamine in which 90% of the particles in a solid oral pharmaceutical dosage form having the desirable pharmacokinetic properties of eltrombopag have a particle size greater than 10 microns but less than 90 microns. An invention relating to the provision of
しかしながら、特許文献１には、粒子径の小さいエルトロンボパグオラミンを使用し、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法に関する発明の記載はなされていない。 However,
本発明の目的は、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a tablet containing eltrombopaguolamine that has excellent dissolution properties and prevents discoloration, and a method for producing the same.
本発明の発明者らは、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造を目的とし、エルトロンボパグオラミンの粒子径及び製剤の構成を検討した結果、特定の粒子径であるエルトロンボパグオラミン及び特定の添加剤を使用することで、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の溶出性が良好であること、苛酷条件下における変色を防止することを見出し、本発明を完成させるに至った。 The inventors of the present invention have investigated the particle size of eltrombopaguolamine and the composition of the formulation for the purpose of producing tablets containing eltrombopaguolamine that are excellent in dissolution and prevent discoloration. By using eltrombopaguolamine, which has a particle size, and specific additives, it was found that tablets containing eltrombopaguolamine have good dissolution properties and prevent discoloration under severe conditions. I have completed my invention.
すなわち、本発明は、
（１）エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤、
（２）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含む、前記（１）に記載の錠剤、
（４）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、かつ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（５）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、前記（３）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）崩壊剤の含量が１錠剤あたり４％未満である、前記（３）に記載の錠剤、
（７）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（１）に記載の錠剤、
（８）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（２）に記載の錠剤、
（９）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（３）に記載の錠剤、
（１０）フィルムコーティング層が少なくとも２層からなる、前記（６）に記載の錠剤、
（１１）フィルムコーティング層が、１層目のコーティング剤による被覆が施され、さらに２層目のコーティング剤による被覆が施されてなる、前記（９）に記載の錠剤、
（１２）コーティング剤がヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、プロピレングリコール、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（６）～（８）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）１層目のコーティング剤がヒプロメロース及びタルクを含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１４）２層目のコーティング剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン及びプロピレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１５）１錠剤あたりの全重量に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が２～５０重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１６）１錠剤あたりの素錠部に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が６～２５重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１７）Ｄ９０が１０μｍ以下のエルトロンボパグオラミン、並びに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を混合し、圧縮造粒する工程及び打錠する工程を含む、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造方法、
に関するものである。That is, the present invention
(1) a tablet containing eltrombopaguolamine, wherein D90 of eltrombopaguolamine is 10 μm or less;
(2) further comprising one or more excipients selected from the group consisting of D-mannitol, trehalose, erythritol, isomalt, hydrous silicon dioxide and crystalline cellulose, and the amount of excipients is 1 tablet The tablet according to (1) above, which is 70 to 90% by weight with respect to the total weight per
(3) In addition, one or more degraded starches selected from the group consisting of sodium starch glycolate, carmellose, carmellose calcium, hydroxypropyl starch, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone and pregelatinized starch The tablet according to (1) above, comprising an agent,
(4) further comprising one or more excipients selected from the group consisting of D-mannitol, trehalose, erythritol, isomalt, hydrous silicon dioxide and crystalline cellulose, and sodium starch glycolate, carmellose, Contains one or more disintegrants selected from the group consisting of carmellose calcium, hydroxypropyl starch, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone and pregelatinized starch, and an excipient content of 1 The tablet according to (1) above, which is 70 to 90% by weight based on the total weight of the tablet,
(5) the tablet according to any one of (3) to (4) above, wherein the disintegrant is croscarmellose sodium;
(6) The tablet according to (3) above, wherein the disintegrant content is less than 4% per tablet;
(7) The tablet according to (1) above, which is further coated with a film coating layer with a coating agent,
(8) The tablet according to (2) above, which is further coated with a film coating layer with a coating agent,
(9) The tablet according to (3) above, which is further coated with a film coating layer with a coating agent,
(10) The tablet according to (6), wherein the film coating layer consists of at least two layers,
(11) The tablet according to (9) above, wherein the film coating layer is coated with a first coating agent and further coated with a second coating agent,
(12) Any of the above (6) to (8), wherein the coating agent contains one or more selected from the group consisting of hypromellose, polyethylene glycol, hydroxypropylcellulose, copolyvidone, propylene glycol, titanium oxide and talc. Crab tablets,
(13) The tablet according to (11), wherein the coating agent of the first layer contains hypromellose and talc,
(14) The tablet according to (11), wherein the second layer coating agent contains one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose, copolyvidone and propylene glycol,
(15) The tablet according to any one of (1) to (4) and (6) to (9), wherein the content of eltrombopaguolamine is 2 to 50% by weight with respect to the total weight of one tablet. tablet,
(16) Any one of (1) to (4) and (6) to (9) above, wherein the content of eltrombopaguolamine is 6 to 25% by weight with respect to the uncoated tablet portion per tablet. tablets of
(17) Eltrombopaguolamine having a D90 of 10 μm or less, and one or more excipients selected from the group consisting of D-mannitol, trehalose, erythritol, isomalt, hydrous silicon dioxide and crystalline cellulose A method of manufacturing a tablet comprising eltrombopaguolamine, comprising the steps of mixing, compression granulation and tableting;
It is about.
本発明によれば、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a tablet containing eltrombopaguolamine that has excellent dissolution properties and prevents discoloration, and a method for producing the same.
本明細書における「良好な溶出性」とは、市販製剤と同等もしくはそれ以上の溶出率を担保することを意味する。本明細書の医薬組成物からのエルトロンボパグの溶出性は、例えば、日本薬局方に記載されている溶出試験法により評価することができる。具体的には、例えば、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行うとき、界面活性剤を含有する溶出試験第２液の溶出試験液中におけるエルトロンボパグの溶出率が、ある様態として溶出試験開始後３０分で８５％以上と規定し、ある様態として溶出試験開始後１５分で８５％以上と規定する。 As used herein, "favorable dissolution properties" means ensuring a dissolution rate equal to or higher than that of commercially available preparations. The dissolution of eltrombopag from the pharmaceutical composition of the present specification can be evaluated, for example, by the dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia. Specifically, for example, when the dissolution test is performed by the paddle method at 50 revolutions per minute, the dissolution rate of eltrombopag in the
本明細書における「変色防止」とは、安定性試験を実施した際に、試験開始時の検体の性状と試験後の性状の変化が小さいことを意味する。性状の評価には、例えば、苛酷条件（６０℃または６０℃７５％ＲＨ条件下）に一定期間保管した検体について、性状を目視で確認し、開始時と比較する方法が挙げられる。 As used herein, the term "prevention of discoloration" means that when a stability test is performed, the change in the properties of the sample at the start of the test and after the test is small. Evaluation of properties includes, for example, a method of visually checking the properties of specimens stored for a certain period of time under severe conditions (60° C. or 60° C. and 75% RH conditions) and comparing them with those at the start.
本明細書におけるＤ９０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいい、原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。 In this specification, D90 refers to a volume-based particle diameter measured by a laser diffraction method. In principle, particles of a certain volume are sieved in order from the smallest, and particles corresponding to 90% of the volume are separated. means the particle size at the point in time.
本明細書におけるＤ５０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいい、原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。 In this specification, D50 refers to a volume-based particle diameter measured by a laser diffraction method. In principle, particles of a certain volume are sieved in order from the smallest, and particles corresponding to 50% of the volume are separated. means the particle size at the point in time.
以下に、本発明のエルトロンボパグオラミンを含む錠剤に関して説明する。 The tablets containing eltrombopaguolamine of the present invention are described below.
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンは、例えば、国際公開第２００１／０８９４５７号に記載された方法に従って製造され得る。エルトロンボパグオラミンの形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。 Eltrombopaguolamine used in the present invention can be produced, for example, according to the method described in WO2001/089457. Forms of eltrombopaguolamine can be used in either the crystalline or amorphous state.
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する錠剤中のエルトロンボパグオラミン量であれば、特に制限されない。例えば、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として２～５０重量％であり、ある態様として３～３０重量％であり、ある態様として４～１５重量％である。また、例えば、１錠あたりの素錠部に対し、ある態様として６～２５重量％であり、ある態様として１０～２０重量％である。 The amount of eltrombopaguolamine used in the present invention is not particularly limited as long as it is the amount of eltrombopaguolamine in the tablet that constitutes the dose of the pharmaceutical preparation. For example, one embodiment is 2 to 50% by weight, one embodiment is 3 to 30% by weight, and one embodiment is 4 to 15% by weight, relative to the total weight per tablet. Further, for example, it is 6 to 25% by weight in one embodiment, and 10 to 20% by weight in another embodiment, relative to the uncoated tablet portion per tablet.
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンのＤ９０は、溶出性の観点から、ある態様として１～１０μｍ以下であり、ある態様として２～９μｍ以下であり、ある態様として３～８μｍ以下である。 The D90 of eltrombopaguolamine used in the present invention is 1 to 10 μm or less in one embodiment, 2 to 9 μm or less in one embodiment, and 3 to 8 μm or less in one embodiment, from the viewpoint of dissolution.
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンのＤ５０は、溶出性の観点から、ある態様として０．１～８μｍ以下であり、ある態様として０．５～７μｍ以下であり、ある態様として１～６μｍ以下である。 The D50 of eltrombopaguolamine used in the present invention is 0.1 to 8 μm or less in one embodiment, 0.5 to 7 μm or less in one embodiment, or 1 to 6 μm in one embodiment, from the viewpoint of dissolution. It is below.
本発明に用いられる添加剤は、賦形剤、崩壊剤及びコーティング剤を含む。 Additives used in the present invention include excipients, disintegrants and coating agents.
本発明に用いられる賦形剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、イソマルト、エリスリトール、マルチトール、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン及びプルランからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トレハロース、イソマルト、エリスリトール及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である。 Excipients used in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable. Specifically, for example, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, trehalose, isomalt, erythritol, maltitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, D-sorbitol, lactose, sucrose, starch, pregelatinized starch, low-substituted hydroxy One or more additives selected from the group consisting of propylcellulose, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate, gum arabic, dextrin and pullulan contain. One embodiment is one or more additives selected from the group consisting of D-mannitol, crystalline cellulose, trehalose, isomalt, erythritol and hydrous silicon dioxide.
本発明に用いられる賦形剤の配合量は、溶出性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として５０～９５重量％であり、ある態様として５５～９０重量％であり、ある態様として７０～９０重量％である。 The amount of excipients used in the present invention is 50 to 95% by weight in one embodiment, and 55 to 90% by weight in one embodiment, relative to the total weight of one tablet, from the viewpoint of dissolution. As one aspect, it is 70 to 90% by weight.
本発明に賦形剤として用いられるＤ－マンニトールには、篩過又は粉砕されたものを用いてもよく、造粒されたものを用いてもよい。篩過又は粉砕されたＤ－マンニトールとして、具体的には、例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ（ロケットジャパン製）、マンニットＰ、マンニットＣ（三菱商事ライフサイエンス製）、などが挙げられる。造粒されたＤ－マンニトールとして、具体的には、例えば、グラニュトール（登録商標）Ｒ、グラニュトール（登録商標）Ｓ、グラニュトール（登録商標）Ｆ（フロイント産業製）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（メルク製）などが挙げられる。 D-mannitol used as an excipient in the present invention may be sieved or pulverized, or may be granulated. Specific examples of the sieved or pulverized D-mannitol include, for example, PEARLITOL (registered trademark) 25C, PEARLITOL (registered trademark) 50C (manufactured by Rocket Japan), mannitol P, mannitol C (manufactured by Mitsubishi Corporation Life Science ), and the like. Specific examples of granulated D-mannitol include Granutol (registered trademark) R, Granutol (registered trademark) S, Granutol (registered trademark) F (manufactured by Freund Corporation), and PARTECK (registered trademark). M100, PARTECK (registered trademark) M200 (manufactured by Merck), and the like.
本発明に用いられる崩壊剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、クロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである。 The disintegrant used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specifically, for example, one or more selected from the group consisting of sodium starch glycolate, carmellose, carmellose calcium, hydroxypropyl starch, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone and pregelatinized starch. of additives. In one embodiment, crospovidone and/or croscarmellose sodium.
本発明に用いられる崩壊剤の配合量は、溶出性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として０．５重量％以上であり、ある態様として１重量％以上であり、ある態様として１．５重量％以上である。また、製造性の観点、例えば、成形性低下の防止の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として１８重量％未満であり、ある態様として１０重量％未満であり、ある態様として４重量％未満である。 The amount of the disintegrant used in the present invention, from the viewpoint of dissolution, is 0.5% by weight or more in one embodiment, and 1% by weight or more in one embodiment, relative to the total weight per tablet. As a mode, it is 1.5% by weight or more. In addition, from the viewpoint of manufacturability, for example, from the viewpoint of prevention of deterioration of moldability, the total weight per tablet is less than 18% by weight as one embodiment, less than 10% by weight as one embodiment, and less than 10% by weight as one embodiment. Less than 4% by weight.
本発明に用いられるコーティング剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、コポリビドン、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、コポリビドン、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である。 The coating agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specifically, for example, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, propylene glycol, glyceryl monostearate. , copolyvidone, titanium oxide and talc. In one embodiment, one or more additives selected from the group consisting of hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol, copolyvidone, titanium oxide and talc.
本発明に用いられるコーティング剤の配合量は、変色防止の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として０．５～１０重量％であり、ある態様として２～８重量％であり、ある態様として３～６重量％である。 From the viewpoint of preventing discoloration, the amount of the coating agent used in the present invention is 0.5 to 10% by weight in one embodiment, and 2 to 8% by weight in one embodiment, relative to the total weight per tablet. , in one embodiment from 3 to 6% by weight.
本発明の錠剤には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、結合剤、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。賦形剤、崩壊剤、コーティング剤については、特定の添加剤の他、任意の添加剤を追加して使用することもできる。 The tablet of the present invention may further contain pharmaceutical excipients, if necessary. Specific examples include binders, surfactants, flow agents, lubricants, acidulants, foaming agents, sweeteners, flavors, colorants, buffers, antioxidants and the like. As for excipients, disintegrants, and coating agents, in addition to specific additives, optional additives may be added.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。 Examples of binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, gum arabic, and hydroxyethyl cellulose. .
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。 Examples of surfactants include
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。 Fluidizing agents include, for example, light anhydrous silicic acid and talc.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。 Lubricants include, for example, stearic acid, magnesium stearate, sodium stearate, calcium stearate, talc, sodium stearyl fumarate and the like.
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。 Acidulants include, for example, citric acid, tartaric acid, and malic acid.
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。 Examples of foaming agents include sodium bicarbonate.
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。 Sweetening agents include, for example, sucralose, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。 Perfumes include, for example, lemon, lemon-lime, orange, and menthol.
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。 Examples of coloring agents include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, titanium oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food red No. 3, food red No. 102, and food blue No. 3. be done.
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。 Examples of buffering agents include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, Phosphoric acid, boric acid, salts thereof, and the like can be mentioned.
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。 Examples of antioxidants include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。 The blending amount is not particularly limited as long as it does not affect the achievement of the desired effect of the present invention.
本発明のエルトロンボパグオラミンを含む錠剤には口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠のいずれであってもよい。ある態様として、フィルムコーティング錠である。 Tablets containing eltrombopaguolamine of the present invention include orally disintegrating tablets, and may be either uncoated tablets or film-coated tablets. One embodiment is a film-coated tablet.
本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。錠剤の製造方法として、例えば、乾式プロセスによる製造方法が挙げられる。より具体的には、例えば、直接打錠法として、エルトロンボパグオラミン、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合し、滑沢剤を添加してさらに混合することで、打錠用末を得る。 The tablet of the present invention can be manufactured by a normal tablet manufacturing method. Methods for producing tablets include, for example, a production method using a dry process. More specifically, for example, as a direct compression method, eltrombopaguolamine, an excipient, a binder and a disintegrant are mixed, a lubricant is added and further mixed to obtain powder for tableting. get
またある様態では、乾式造粒法として、エルトロンボパグオラミン、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、乾式造粒機により圧縮造粒し、得られた造粒品を整粒する。得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。 In another embodiment, as a dry granulation method, eltrombopaguolamine, an excipient, a disintegrant and a fluidizing agent are mixed, compressed and granulated by a dry granulator, and the resulting granulated product is sized. do. A powder for tableting is obtained by adding a disintegrant and a lubricant to the obtained granulated product and mixing.
得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティング層による被覆を行い、フィルムコーティング錠を得る。フィルムコーティング層は、１層からなる層であっても、２層以上からなる層であってもよい。 The obtained powder for tableting is tableted with a tableting machine to obtain uncoated tablets. During tableting, tableting may be performed while spraying a lubricant using an external lubricating device. If necessary, the uncoated tablet is sprayed with a film-coating liquid and coated with a film-coating layer to obtain a film-coated tablet. The film coating layer may be a layer consisting of one layer or a layer consisting of two or more layers.
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to the following examples.
≪試験例１：配合変化試験≫
エルトロンボパグオラミン原薬約０．２ｇ及び表１に示した添加剤約０．２ｇを量り取り、メノウ乳鉢で混合した。得られた混合物を、約０．０４ｇずつ褐色スクリュー管瓶に量り取った。なお、光苛酷試験検体は透明スクリュー管瓶とした。各検体を熱苛酷条件下として６０℃１４日（密栓）、熱湿度苛酷条件下として６０℃７５％ＲＨ１４日（開放）、光苛酷条件下として１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。なお、対照としてエルトロンボパグオラミン原薬約０．０４ｇを透明スクリュー管瓶に量り取り、同様の条件で保存した。
保存した検体について、総類縁物質の量を液体クロマトグラフィーにより、性状を目視により確認した。<<Test Example 1: Formulation change test>>
About 0.2 g of eltrombopaguolamine drug substance and about 0.2 g of the additives shown in Table 1 were weighed and mixed in an agate mortar. About 0.04 g of the resulting mixture was weighed into a brown screw vial. The light stress test specimen was a transparent screw tube bottle. Each specimen was stored at 60° C. for 14 days (sealed) under heat-severe conditions, at 60° C. and 75% RH for 14 days (open) under heat-humidity-severe conditions, and up to 1,200,000 Lux·hr under light-severe conditions. As a control, about 0.04 g of the drug substance of eltrombopaguolamine was weighed into a transparent screw vial and stored under the same conditions.
The properties of the preserved specimens were visually confirmed by liquid chromatography for the total amount of related substances.
＜純度試験（類縁物質）＞
有効成分約１０ｍｇに相当する量の粉末を精密に量り、移動相Ｂを５ｍＬ加え、振とう速度約２００ｒｐｍで１５分間振とうし、その後時々振り混ぜながら１５分間超音波処理する。移動相Ｂを加えて正確に１０ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
ＡＴ：試料溶液から得たエルトロンボパグ以外の各々のピーク面積
ＡＳ：標準溶液から得たエルトロンボパグのピーク面積
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 ＸＢｒｉｇｄｅ ＢＥＨ（充填剤：Ｃ１８）（内径４．６ｍｍ×長さ１００ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
サンプル温度：２０℃
リン酸カリウム緩衝液：リン酸二水素カリウム２．７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ａ：リン酸カリウム緩衝液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：リン酸カリウム緩衝液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
面積測定範囲：注入後２８分まで
システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとする。こ の液２０μＬから得たエルトロンボパグのピーク面積が、標準溶液のエルトロンボパ グのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、エルトロンボパ グのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２００００段以上、２．０ 以下である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、エ ルトロンボパグのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。<Purity test (related substances)>
Accurately weigh an amount of powder corresponding to about 10 mg of active ingredient, add 5 mL of mobile phase B, shake at a shaking speed of about 200 rpm for 15 minutes, then sonicate for 15 minutes with occasional shaking. Add mobile phase B to make exactly 10 mL. This liquid is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm or less. Remove the first 5 mL of the filtrate and use the next filtrate as the sample solution. Accurately measure 1 mL of this solution, add mobile phase B to make exactly 100 mL, and use it as a standard solution. Accurately take 20 μL each of the sample solution and the standard solution, and perform the test by liquid chromatography under the following conditions. Each peak area of each liquid is measured by an automatic integration method.
Amount of related substances (%) = A T / A S
A T : Each peak area other than eltrombopag obtained from the sample solution A S : Peak area of eltrombopag obtained from the standard solution Test conditions Detector: Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 260 nm)
Column: Waters XBrigde BEH (filler: C18) (inner diameter 4.6 mm ×
Column temperature: Constant temperature around 30°C Sample temperature: 20°C
Potassium phosphate buffer: Dissolve 2.7 g of potassium dihydrogen phosphate in 1000 mL of water and add phosphoric acid to adjust to pH 3.0.
Mobile Phase A: Add 500 mL of acetonitrile to 500 mL of potassium phosphate buffer.
Mobile Phase B: Add 700 mL of acetonitrile to 300 mL of potassium phosphate buffer.
Transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.
Planimetric range: up to 28 minutes after injection Confirmation of system suitability detection: Accurately weigh 2 mL of standard solution and add mobile phase B to make exactly 20 mL. Confirm that the peak area of eltrombopag obtained from 20 μL of this solution is 7 to 13% of the peak area of eltrombopag of the standard solution.
Performance of the system: The theoretical plate number and symmetry coefficient of the peak of eltrombopag are 20000 plates or more and 2.0 or less, respectively, per 20 μL of the standard solution when operated under the above conditions.
System reproducibility: The relative standard deviation of the peak area of eltrombopag is 2.0% or less when the test is repeated 6 times per 20 μL of the standard solution under the above conditions.
＜性状の評価＞
各検体について保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表２に示す。<Evaluation of properties>
The properties of each sample at the start of storage and after storage were visually evaluated. Table 2 shows the evaluation criteria for properties.
類縁物質量の結果及び性状の結果を表３及び表４に示す。総類縁物質量が開始時より増えた検体は、性状の変化も認められる傾向にあった。 Tables 3 and 4 show the results of the amounts of related substances and the results of properties. Changes in properties tended to be observed in specimens in which the total amount of related substances increased from the beginning.
≪試験例２：錠剤の製造及び評価≫
実施例１
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層の１層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２９ｇ及びタルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）１０ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１層目の質量が１錠あたり３．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。次いでコーティング層の２層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）３０ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）６ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）９ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）４ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、２層目の質量が１錠あたり４．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。<<Test Example 2: Production and evaluation of tablets>>
Example 1
3.19 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 4.24 μm, 22.14 g of trehalose (manufactured by Hayashibara; trehalose G), 6.8 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711), hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda) ;HPC-SSL-SFP) and 1.02 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan; Kollidon CL-F) were mixed to obtain a mixture. 0.51 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was further mixed with the mixture, and the prepared powder for tableting was pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). The mixture was tableted to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 170 mg and a diameter of 7.5 mm. In the obtained uncoated tablet, 29 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; TC-5R) and 10 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; Crown Talc Pharmacopoeia PP) were dissolved and dispersed in 400 g of purified water as the first coating layer. The film coating solution prepared above was sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of the first layer was 3.9 mg per tablet, and dried. Next, as the second layer of the coating layer, hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R) 30 g, macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries; macrogol 6000SP) 6 g, titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61) 9 g, talc ( A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 4 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 400 g of purified water is coated with a coating machine (Powrex; DRC-300), and the mass of the second layer is 1. Spray to 4.9 mg per tablet and dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例２
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）１８．０６ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、含水二酸化ケイ素（富士化学工業製；ＦｕｊｉＳｉｌ）４．０８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 2
Eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 4.24 μm 3.19 g, trehalose (manufactured by Hayashibara; trehalose G) 18.06 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711) 6.8 g, hydrated silicon dioxide (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) FujiSil) 4.08 g, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SSL-SFP) 0.34 g and crospovidone (manufactured by BASF Japan; Kollidon CL-F) 1.02 g were mixed to obtain a mixture. . 0.51 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was further mixed with the mixture, and the prepared powder for tableting was pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). The mixture was tableted to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 170 mg and a diameter of 7.5 mm. The resulting uncoated tablet was coated with 53 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.; TC-5R), 11 g of macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries; macrogol 6000SP), 16 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 8 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 860 g of purified water was coated with a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) to determine the mass of the coating layer. Spray to 8.8 mg per tablet and dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例３
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 3
3.19 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 4.24 μm, 22.14 g of trehalose (manufactured by Hayashibara; trehalose G), 6.8 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711), hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda) ;HPC-SSL-SFP) and 1.02 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan; Kollidon CL-F) were mixed to obtain a mixture. 0.51 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was further mixed with the mixture, and the prepared powder for tableting was pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). The mixture was tableted to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 170 mg and a diameter of 7.5 mm. The resulting uncoated tablet was coated with 53 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.; TC-5R), 11 g of macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries; macrogol 6000SP), 16 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 8 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 860 g of purified water was coated with a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) to determine the mass of the coating layer. Spray to 8.8 mg per tablet and dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例４
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ製；日本薬局方プロピレングリコール）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 4
3.19 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 4.24 μm, 22.14 g of trehalose (manufactured by Hayashibara; trehalose G), 6.8 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711), hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda) ;HPC-SSL-SFP) and 1.02 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan; Kollidon CL-F) were mixed to obtain a mixture. 0.51 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was further mixed with the mixture, and the prepared powder for tableting was pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). The mixture was tableted to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 170 mg and a diameter of 7.5 mm. The resulting uncoated tablet was coated with hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; TC-5R) 53 g, propylene glycol (manufactured by ADEKA; Japanese Pharmacopoeia propylene glycol) 11 g, titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61) 16 g, and talc. A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 8 g of (manufactured by Matsumura Sangyo; crown talc pharmacopoeia PP) in 860 g of purified water is coated with a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300), and the mass of the coating layer is 1. Spray to 8.8 mg per tablet and dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例５
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 5
3.19 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 4.24 μm, 22.14 g of trehalose (manufactured by Hayashibara; trehalose G), 6.8 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711), hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda) ;HPC-SSL-SFP) and 1.02 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan; Kollidon CL-F) were mixed to obtain a mixture. 0.51 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was further mixed with the mixture, and the prepared powder for tableting was pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). The mixture was tableted to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 170 mg and a diameter of 7.5 mm. The resulting uncoated tablet was coated with 53 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 11 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 16 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and talc. A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 8 g of (manufactured by Matsumura Sangyo; crown talc pharmacopoeia PP) in 860 g of purified water is coated with a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300), and the mass of the coating layer is 1. Spray to 8.8 mg per tablet and dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
＜溶出試験＞
実施例１～５の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から１２０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。<Elution test>
The tablets of Examples 1 to 5 were subjected to a dissolution test according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The dissolution of the tablets was carried out in a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo) at 50 rpm by the paddle method in 900 mL of a pH 6.8 buffer (dissolution test liquid 2) in which 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Sanyo Chemical Industries) was dissolved. gone. A sample of 15 mL was withdrawn over time until 120 minutes after the start of the test, filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm, and the elution rate of the filtrate was calculated by liquid chromatography. The UV absorbance of eltrombopag was measured at 260 nm.
＜性状の評価＞
実施例１～５の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表７に示す。<Evaluation of properties>
The properties of the tablets of Examples 1 to 5 at the start of storage and after storage were visually evaluated. Table 7 shows the evaluation criteria for properties.
溶出試験の測定結果を表８及び図１に、性状の評価結果を表９に示す。実施例１～５は１５分時点で８５％以上の速やかな溶出性を示し、コーティング層が２層からなる実施例１は、コーティング層が１層からなる実施例２及び３よりも、性状の変化が少なく、変色が防止されていた。また、コーティング層が１層からなる実施例３～５のうち、コーティング層にプロピレングリコールを含む実施例４及びコーティング層にヒドロキシプロピルセルロースを含む実施例５は、コーティング層にマクロゴール６０００を含む実施例３よりも性状の変化が少なく、変色が防止されていた。さらに、実施例４及び実施例５は、６０℃７５％ＲＨ保存条件においては、コーティング層が２層からなる実施例１よりも性状の変化が少なく、変色防止において顕著な効果が確認された。 Table 8 and FIG. 1 show the measurement results of the dissolution test, and Table 9 shows the property evaluation results. Examples 1 to 5 show a rapid dissolution of 85% or more at 15 minutes, and Example 1 with two coating layers has better properties than Examples 2 and 3 with one coating layer. There was little change, and discoloration was prevented. Further, among Examples 3 to 5 in which the coating layer consists of one layer, Example 4 containing propylene glycol in the coating layer and Example 5 containing hydroxypropyl cellulose in the coating layer are implemented containing macrogol 6000 in the coating layer. The change in properties was less than in Example 3, and discoloration was prevented. Further, in Examples 4 and 5, under storage conditions of 60° C. and 75% RH, changes in properties were less than those of Example 1 having two coating layers, and a remarkable effect in preventing discoloration was confirmed.
≪試験例３：錠剤の製造及び評価２≫
実施例６
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．３ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）４６．１ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１４．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）２．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．３５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．３５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３６０ｍｇ、φ１０．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５（登録商標）Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。<<Test Example 3: Tablet production and
Example 6
6.3 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 3.60 μm, 46.1 g of D-mannitol (Freund Corporation; Granutol (registered trademark) R), and 14.1 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei; UF-711) , hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SSL-SFP) 0.7 g, croscarmellose sodium (manufactured by Nichirin Chemical Industry; ND-2HS) 2.1 g and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry; magnesium stearate ( 0.7 g of vegetable) was mixed and compacted into a plate with a roller compactor (TF-Labo, manufactured by Freund Corporation), and the resulting compacted body was placed in a grain sizer (TF-Labo Oscillator, manufactured by Freund Corporation). The mixture was crushed (using a 18M screen) to obtain granules. The obtained granules were mixed with 0.35 g of light anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Corporation; Adsolider (registered trademark) 101) and 0.35 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)). , The prepared powder for tableting was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 360 mg and a diameter of 10.0 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; TC-5 (registered trademark) R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), A film coating liquid prepared by dissolving and dispersing 71 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water was coated with a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) to give a tablet mass of 18 mg. Spray until dry. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例７
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２１．４ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）１２８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）４０．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）６．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．０ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３００ｍｇ、φ９．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 7
21.4 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 3.60 μm, 128.4 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation; Granutol (registered trademark) R), and 40.2 g of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei; UF-711) , hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SSL-SFP) 2.0 g, croscarmellose sodium (manufactured by Nichirin Chemical Industry; ND-2HS) 6.0 g and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry; magnesium stearate ( 2.0 g of vegetable) is mixed, compacted into a plate shape with a roller compactor (TF-Labo manufactured by Freund), and the resulting compacted body is placed in a grain sizer (TF-Labo Oscillator manufactured by Freund). The mixture was crushed (using a 18M screen) to obtain granules. 1.0 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)) was mixed with the obtained granulated granules, and the prepared powder for tableting was pressed by a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5). to give round uncoated tablets with a tablet weight of 300 mg and a diameter of 9.0 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and 75 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo). A film coating solution prepared by dissolving and dispersing 71 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water is sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of one tablet is 15 mg, Dried. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例８
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．７ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）３０．７ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１０．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 8
6.7 g of eltrombopaguolamine drug substance with a D90 of 3.60 μm, 30.7 g of D-mannitol (Freund; Granutol (registered trademark) R), 10.1 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei; UF-711) , hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SSL-SFP) 0.5 g, croscarmellose sodium (manufactured by Nichirin Chemical Industry; ND-2HS) 1.5 g and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry; magnesium stearate ( 0.5 g of vegetable) is mixed, compacted into a plate shape with a roller compactor (TF-Labo manufactured by Freund), and the resulting compacted body is placed in a grain sizer (TF-Labo Oscillator manufactured by Freund). The mixture was crushed (using a 18M screen) to obtain granules. The resulting granules were mixed with 0.25 g of light anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Corporation; Adsolider (registered trademark) 101) and 0.25 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)). , The prepared powder for tableting was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 240 mg and a diameter of 8.5 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and 75 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo). A film coating solution prepared by dissolving and dispersing 71 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water is sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of one tablet is 12 mg, Dried. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例９
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２０．１ｇとＤ－マンニトール（ロケットジャパン製；ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）９２．０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）３０．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）１．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７５ｇを混合し、調製した打錠用末をロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 9
20.1 g of eltrombopaguolamine drug substance having a D90 of 3.60 μm, 92.0 g of D-mannitol (Rocket Japan; PEARLITOL® 25C), 30.3 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei; UF-711), Hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SSL-SFP) 1.5 g, croscarmellose sodium (manufactured by Nichirin Chemical Industry; ND-2HS) 4.5 g and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry; magnesium stearate (plant (Performance)) 1.5 g was mixed, compacted into a plate shape with a roller compactor (TF-Labo manufactured by Freund), and the resulting compacted body was subjected to a grain sizer (TF-Labo Oscillator manufactured by Freund). Granulated granules were obtained by crushing (using a 18M screen).
The obtained granules were mixed with 0.75 g of light anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Corporation; Adsolider (registered trademark) 101) and 0.75 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)). , The prepared powder for tableting was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 240 mg and a diameter of 8.5 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and 75 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo). A film coating solution prepared by dissolving and dispersing 71 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water is sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of one tablet is 12 mg, Dried. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例１０
実施例７と同様にして得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量７．５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 10
Granulated granules obtained in the same manner as in Example 7 were mixed with 1.0 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo; magnesium stearate (vegetable)). (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 150 mg and a diameter of 7.5 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and 75 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo). A film coating solution prepared by dissolving and dispersing 71 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water is sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of one tablet is 7.5 mg. and dried. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
実施例１１
実施例８と同様にして得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１２０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量６ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。Example 11
Granulated granules obtained in the same manner as in Example 8 were added with 0.25 g of light anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Corporation; Adsolider (registered trademark) 101), magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry; magnesium stearate (vegetable) ) were mixed, and the prepared powder for tableting was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 120 mg and a diameter of 7.0 mm.
The resulting uncoated tablet contains 250 g of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical; TC-5R), 21 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-SL), 75 g of titanium oxide (manufactured by Toho Titanium; NA61), and 75 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo). A film coating solution prepared by dissolving and dispersing 71 g of Crown Talc Pharmacopoeia PP) in 3192 g of purified water is sprayed using a coating machine (manufactured by Powrex; DRC-300) until the mass of one tablet is 6 mg, Dried. Further, it was polished with a small amount of carnauba wax (manufactured by Freund Corporation: Polishing Wax-105) to obtain tablets of the present invention.
＜溶出試験＞
実施例６～９の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から６０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。<Elution test>
The tablets of Examples 6 to 9 were subjected to a dissolution test according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The dissolution of the tablets was carried out in a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo) at 50 rpm by the paddle method in 900 mL of a pH 6.8 buffer (dissolution test liquid 2) in which 0.5% polysorbate 80 (manufactured by Sanyo Chemical Industries) was dissolved. gone. A 15 mL sample was withdrawn over time from the start of the test until 60 minutes later, filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm, and the elution rate of the filtrate was calculated by liquid chromatography. The UV absorbance of eltrombopag was measured at 260 nm.
＜性状の評価＞
実施例１０及び１１の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準は表７と同一である。<Evaluation of properties>
The properties of the tablets of Examples 10 and 11 at the start of storage and after storage were visually evaluated. The evaluation criteria for properties are the same as in Table 7.
溶出試験の測定結果を表１２、図２及び図３に、性状の評価結果を表１３に示す。実施例６～８は、錠剤質量に関わらず１５分時点で８５％以上の速やかな溶出性を示した。また、実施例８は造粒したＤ－マンニトールを含有し、実施例９は篩過又は粉砕したＤ－マンニトールを含有するが、いずれの実施例においても、３０分時点で８５％以上の良好な溶出性を示した。実施例１０及び１１は、苛酷条件下において、開始時から性状の変化が認められず、変色が防止されていた。 Table 12, FIGS. 2 and 3 show the measurement results of the dissolution test, and Table 13 shows the property evaluation results. Examples 6 to 8 showed rapid dissolution of 85% or more at 15 minutes regardless of tablet mass. Also, Example 8 contains granulated D-mannitol and Example 9 contains sieved or pulverized D-mannitol, but in both examples, 85% or more of good at 30 minutes showed dissolution. In Examples 10 and 11, no change in properties was observed from the beginning under severe conditions, and discoloration was prevented.
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