JP2013103924A - Method for producing tablet containing crystalline atorvastatin calcium - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、結晶性アトルバスタチンカルシウムを含有することを特徴とする保存安定性に優れた医薬組成物、及び、この医薬組成物を含有する錠剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition excellent in storage stability, characterized by containing crystalline atorvastatin calcium, and a tablet containing the pharmaceutical composition.
アトルバスタチンカルシウムは、HMG−CoA還元酵素阻害作用をもつ医薬成分で、血清総コレステロール、LDL−コレステロールを低下させる作用を示し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症に対して優れた有用性が認められている。 Atorvastatin calcium is a pharmaceutical ingredient having an HMG-CoA reductase inhibitory action, and has the effect of lowering serum total cholesterol and LDL-cholesterol, and has excellent utility for hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia. It recognized.
しかし、アトルバスタチンカルシウムは、熱、湿気、酸性環境及び光に対し不安定であり、特に酸性環境下で、アトルバスタチンカルシウムはラクトン体に変化するなど不安定な薬物である。又、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤を製造する工程に於いて、結合剤、崩壊剤、賦形剤など他の添加剤との接触により、或いは湿式造粒工程などにより不安定化されるため、より安定性を高めるための手段が必要となってくる。 However, atorvastatin calcium is unstable to heat, moisture, acidic environment, and light. In particular, atorvastatin calcium is an unstable drug such as changing to a lactone form under an acidic environment. Also, in the process of producing preparations such as granules, tablets, capsules, etc., it is destabilized by contact with other additives such as binders, disintegrants, excipients, or by wet granulation processes. Therefore, a means for increasing the stability is required.
市販の製剤アトルバスタチンカルシウム含有製剤としては錠剤があり、沈降炭酸カルシウムを安定化剤として添加したものが上市されている。又、特許文献1には、安定化金属塩添加剤を含有し、安定性の改善された医薬組成物が開示されている。 As a commercially available preparation atorvastatin calcium-containing preparation, there are tablets, and those containing precipitated calcium carbonate as a stabilizer are on the market. Patent Document 1 discloses a pharmaceutical composition containing a stabilized metal salt additive and having improved stability.
しかしながら、炭酸カルシウム等の塩基性化合物を多量に用いることは、経口製剤においては特に低胃酸の患者へ投与する場合に、胃での消化機能に障害をきたすおそれがあり、あまり好ましくない。
又、一般にアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩は潮解性及び吸湿性があるため、特に工業生産規模での製剤化の工程に於いて、これらの取り扱いに問題となる場合がある。
However, it is not preferable to use a large amount of a basic compound such as calcium carbonate in oral preparations, particularly when administered to patients with low gastric acid, which may impair the digestive function in the stomach.
In general, alkali metal salts and alkaline earth metal salts have deliquescence and hygroscopicity, and therefore, there is a case where they are problematic in handling in the formulation process especially on an industrial production scale.
又、特許文献2には、アルカリ金属、アルカリ土類金属以外に水酸化アンモニウムを添加することで安定化する方法が記載されている。しかし、水酸化アンモニウムは製剤化工程或いは製剤の保存中に製剤から揮発することが考えられ、長期的な安定性を確保することは難しい。更に、工業生産規模での製造において水酸化アンモニウムは、その揮発性と毒性のため、取り扱いが困難である。 Patent Document 2 describes a method of stabilizing by adding ammonium hydroxide in addition to alkali metals and alkaline earth metals. However, it is considered that ammonium hydroxide volatilizes from the preparation during the preparation process or during storage of the preparation, and it is difficult to ensure long-term stability. Furthermore, ammonium hydroxide is difficult to handle in production on an industrial scale due to its volatility and toxicity.
従って、炭酸カルシウム等の塩基性化合物、金属塩添加剤や水酸化アンモニウムを用いることなく容易に製造が可能な、良好な安定性を示すアトルバスタチンカルシウム含有の医薬組成物を開発することが課題であった。 Therefore, it has been a challenge to develop a pharmaceutical composition containing atorvastatin calcium that exhibits good stability and can be easily produced without using basic compounds such as calcium carbonate, metal salt additives or ammonium hydroxide. It was.
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、結晶性のアトルバスタチンカルシウムを用い、更に有機アミンを添加剤とすることにより、安定性を増大させることができることを見い出し、本発明を完成した。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies and found that the stability can be increased by using crystalline atorvastatin calcium and further using an organic amine as an additive. Completed the invention.
即ち、本発明は、以下の構成により上記課題を解決しようとするものである。 That is, the present invention intends to solve the above problems by the following configuration.
〔1〕少なくとも、活性成分である結晶性アトルバスタチンカルシウム及び有機アミンを含有することを特徴とし、良好な保存安定性を示す医薬組成物。 [1] A pharmaceutical composition which contains at least crystalline atorvastatin calcium and an organic amine as active ingredients and exhibits good storage stability.
〔2〕アトルバスタチンカルシウムの含有量が、組成物100重量部に対して0.1〜30重量部の範囲である〔1〕に記載の医薬組成物。 [2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the content of atorvastatin calcium is in the range of 0.1 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the composition.
〔3〕有機アミンが、メグルミン及び/又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーEである〔1〕又は〔2〕に記載の医薬組成物。 [3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the organic amine is meglumine and / or aminoalkyl methacrylate copolymer E.
〔4〕有機アミンの含有量が、組成物100質量部に対して0.01〜30重量部の範囲である〔1〕乃至〔3〕のいずれかに記載の医薬組成物。 [4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the organic amine content is in the range of 0.01 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the composition.
〔5〕〔1〕乃至〔4〕のいずれかに記載の医薬組成物よりなる製剤用粉体。 [5] A powder for preparation comprising the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4].
〔6〕〔5〕に記載の製剤用粉体を打錠した錠剤。 [6] A tablet obtained by tableting the powder for preparation according to [5].
〔7〕〔6〕に記載の錠剤にフィルムコーティングを施したフィルムコート錠。 [7] A film-coated tablet obtained by film-coating the tablet according to [6].
本発明におけるアトルバスタチンカルシウムを有効成分とする医薬組成物は、保存中の含量低下や不純物増加の問題を防ぐことが可能な、良好な安定性を示す優れた製剤である。 The pharmaceutical composition containing atorvastatin calcium as an active ingredient in the present invention is an excellent preparation exhibiting good stability capable of preventing the problem of content reduction and increase in impurities during storage.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施することができる。 The following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention only to this embodiment. The present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
本発明の医薬組成物の有効成分であるアトルバスタチンカルシウムは、上記のように不安定であり、保存中に類縁物質の増加がみられる。 As described above, atorvastatin calcium, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is unstable and increases in related substances during storage.
本発明の医薬組成物におけるアトルバスタチンカルシウムは、結晶性のものであり、例えば、I、II、IV形結晶(特許第3296564号公報記載)、III形結晶(特許第3296563号公報記載)、VII形結晶(特許第3965155号公報記載)、V形結晶(特願2001-538875公報記載)、D1、D2形結晶(特願2009-552583公報記載)、X、A、B1、B2、C、D、E形結晶(特願2009-127757公報記載)、α形結晶(特願2010-202286公報記載)のものを挙げることができ、又、その他新規な形態の結晶のものでもよい。 Atorvastatin calcium in the pharmaceutical composition of the present invention is crystalline, for example, crystals of type I, II, IV (described in Japanese Patent No. 3296564), type III crystal (described in Japanese Patent No. 3329563), Form VII Crystal (described in Japanese Patent No. 3965155), V-type crystal (described in Japanese Patent Application No. 2001-538875), D1, D2 type crystal (described in Japanese Patent Application No. 2009-552583), X, A, B1, B2, C, D, Examples thereof include E-type crystals (described in Japanese Patent Application No. 2009-127757) and α-type crystals (described in Japanese Patent Application No. 2010-202286), and other novel crystals may also be used.
アトルバスタチンカルシウムの配合量は、医薬品の活性成分としての有効量を投与できるのであれば、特に限定されないが、組成物100重量部中に0.1〜30重量部であり、好ましくは1〜25重量部、より好ましくは5〜20重量部である。 Although the compounding quantity of atorvastatin calcium will not be specifically limited if the effective amount as an active ingredient of a pharmaceutical can be administered, It is 0.1-30 weight part in 100 weight part of compositions, Preferably it is 1-25 weight Parts, more preferably 5 to 20 parts by weight.
本発明の医薬組成物における有機アミンとしては、メグルミン、グルコサミン、アルギニン、リシン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS等を挙げることができ、好ましくはメグルミン、アルギニン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEであり、より好ましくは、経口剤の医薬品添加物として一般的に用いられているメグルミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEである。又、添加する有機アミンは1種あるいは2種以上を混合して用いても良い。 Examples of the organic amine in the pharmaceutical composition of the present invention include meglumine, glucosamine, arginine, lysine, phenylalanine, tyrosine, histidine, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, etc., preferably meglumine, arginine, Aminoalkyl methacrylate copolymer E, more preferably meglumine which is generally used as a pharmaceutical additive for oral preparations, and aminoalkyl methacrylate copolymer E. The organic amine to be added may be used alone or in combination of two or more.
更に、本発明の医薬組成物における有機アミンの含有量は、活性成分の安定化が良好に得られ、活性成分含有錠の好ましい特性を得ることができる限りにおいて、特に限定されないが、通常組成物100重量部に対して有機アミン0.01〜30重量部であり、好ましくは0.1〜10重量部、より好ましくは0.5〜3重量部である。 Further, the content of the organic amine in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as the active ingredient can be stabilized well and the preferable characteristics of the active ingredient-containing tablet can be obtained. It is 0.01-30 weight part of organic amines with respect to 100 weight part, Preferably it is 0.1-10 weight part, More preferably, it is 0.5-3 weight part.
本発明の医薬組成物には、一般に使用される各種の成分、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、滑沢剤及びコーティング剤などを任意に用いることができる。 In the pharmaceutical composition of the present invention, various commonly used components such as excipients, disintegrants, binders, colorants, lubricants and coating agents can be arbitrarily used.
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、乳糖G、ショ糖、白糖等の糖類;D-マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等の糖アルコール類;結晶セルロール、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類;コーンスターチ、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類;リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等を挙げることができ、中でもD-マンニトール、エリスリトール、乳糖水和物、結晶セルロースが好ましい。 Examples of excipients include sugars such as lactose hydrate, anhydrous lactose, lactose G, sucrose, and sucrose; sugar alcohols such as D-mannitol, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, sorbitol, and trehalose; crystal cellulose , Cellulose such as powdered cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, etc .; calcium hydrogen phosphate, precipitated Examples thereof include calcium carbonate, and among them, D-mannitol, erythritol, lactose hydrate, and crystalline cellulose are preferable.
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン等を挙げることができ、中でも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロースが好ましい。 Examples of disintegrants include crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, carmellose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, powder Examples thereof include cellulose, corn starch, and potato starch. Among them, low-substituted hydroxypropyl cellulose and powdered cellulose are preferable.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(置換度タイプ:1828、2208、2906、2910)、ポリビニルアルコール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、アラビアゴム末等を挙げることができ、中でもヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース(置換度タイプ:2910)が好ましい。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hypromellose (substitution type: 1828, 2208, 2906, 2910), polyvinyl alcohol, low-substituted hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, povidone, carmellose sodium. , Carmellose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, dextrin, gum arabic powder, etc. Among them, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, hypromellose (substitution degree type: 2910) are preferable.
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、青色1号アルミニウムレーキ、食用赤色2号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色102号アルミニウムレーキ等を挙げることができ、中でも黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。 Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, edible yellow No. 4 aluminum lake, edible yellow No. 5 aluminum lake, blue No. 1 aluminum lake, edible red No. 2 aluminum lake, edible red No. 3 aluminum lake, Examples include edible red No. 102 aluminum lake, among which yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide are preferable.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができ、中でもステアリン酸マグネシウム、タルクが好ましい。 Examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium metasilicate aluminate Among them, magnesium stearate and talc are preferable.
コーティング剤としては、例えば、アラビアゴム、エチルセルロース、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、クエン酸トリエチル、酸化チタン、酸化マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース等を挙げることができ、これらを単独で用いても、又2種類以上を組み合わせて用いても良く、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、マクロゴールを組み合わせたものが好ましい。 Examples of the coating agent include gum arabic, ethyl cellulose, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, triethyl citrate, titanium oxide, magnesium oxide, talc, magnesium carbonate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, propylene glycol, povidone, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, polyvinyl alcohol, macrogol, methacrylic acid copolymer, methylcellulose and the like can be used, and these may be used alone or in combination of two or more, and hydroxypropyl A combination of methylcellulose, titanium oxide and macrogol is preferred.
又、本発明の医薬組成物を用いて本発明の製剤用粉体、或いは、散剤、細粒剤又は顆粒剤を調製する際に、造粒溶媒を使用することができる。この造粒溶媒としては、特に限定されないが、例えば水や各種有機溶媒等、更に具体的には水;メタノール、エタノール等の低級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;塩化メチレン、或いはそれらの混合液等を挙げることができ、好ましくは、水、エタノール又は水とエタノールの混液である。 Moreover, a granulating solvent can be used when preparing the powder for formulation of this invention, a powder, a fine granule, or a granule using the pharmaceutical composition of this invention. The granulating solvent is not particularly limited. For example, water, various organic solvents, and the like, more specifically water; lower alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methylene chloride, or theirs A liquid mixture etc. can be mentioned, Preferably, it is water, ethanol, or a liquid mixture of water and ethanol.
本発明のアトルバスタチンカルシウム含有錠剤は、活性成分である結晶性アトルバスタチンカルシウム、有機アミン、更には各種任意成分よりなる、上記本発明の医薬組成物を含有するもので、結晶性アトルバスタチンカルシウム、有機アミン、更には各種任意成分を、公知の方法で添加、混合、造粒、乾燥、整粒、後混合してなる上記本発明の製剤用粉体を打錠することにより得ることができる。 The atorvastatin calcium-containing tablet of the present invention comprises a crystalline atorvastatin calcium as an active ingredient, an organic amine, and the pharmaceutical composition of the present invention, further comprising various optional components. Further, various optional components can be obtained by tableting the powder for preparation of the present invention obtained by adding, mixing, granulating, drying, granulating and post-mixing by various known methods.
具体的には、本発明の医薬組成物を、水、アルコール又は水とアルコールの混液にて造粒し、得られた造粒物を乾燥させ、整粒する。次いで得られた整粒物に、必要に応じ賦形剤、崩壊剤、着色剤及び滑沢剤等を添加し混合して、製剤用粉体とし、得られた製剤用粉体を、例えば単発打錠機又はロータリー打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とするのである。 Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention is granulated with water, alcohol or a mixture of water and alcohol, and the resulting granulated product is dried and sized. Next, if necessary, an excipient, a disintegrating agent, a coloring agent, a lubricant and the like are added to and mixed with the obtained sized product to prepare a powder for preparation. It is compressed into tablets using a tableting machine or rotary tableting machine.
造粒方法としては、通常の製剤時に用いられる方法でよく、乾式造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、遠心転動流動層造粒法、押出し造粒法等を例示することができる。 The granulation method may be a method used at the time of normal formulation, dry granulation method, stirring granulation method, fluidized bed granulation method, rolling fluidized bed granulation method, centrifugal rolling fluidized bed granulation method, extrusion A granulation method etc. can be illustrated.
本発明のアトルバスタチンカルシウム含有錠剤の形状は特に制限されないが、丸型、キャブレット型、オブロング型等の形状などであってもよく、又、識別性のためのマーク、文字や分割用の割線を付すこともできる。 The shape of the atorvastatin calcium-containing tablet of the present invention is not particularly limited, but may be a round shape, a cablet shape, an oblong shape, or the like, or a mark for distinguishability, a character or a dividing line for division. Can also be attached.
このようにして得られた本発明のアトルバスタチンカルシウム含有錠剤は、フィルムコーティングを施し、フィルムコート錠として提供することができる。 The atorvastatin calcium-containing tablet of the present invention thus obtained can be provided as a film-coated tablet after film coating.
尚、本発明の医薬組成物或いは製剤用粉体は、このまま細粒剤、顆粒剤、散剤として使用してもよく、或いはカプセルに充填するなどしてもよい。 In addition, the pharmaceutical composition or the powder for preparation of the present invention may be used as it is as a fine granule, granule or powder, or may be filled in a capsule.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1
ポリビニルアルコール0.9g、メグルミン1.8gを水11.1gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース2.7gを水51.3gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム16.26g、D-マンニトール110.34g及び結晶セルロース18gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水10gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後、整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に結晶セルロース18g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.8g及びステアリン酸マグネシウム1.2gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径5.5mmのR杵で、1錠重量60mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 1
Polyvinyl alcohol (0.9 g) and meglumine (1.8 g) were dissolved in water (11.1 g) to obtain a granulation liquid 1. Hydroxypropyl cellulose (2.7 g) was dissolved in water (51.3 g) to prepare granulation liquid 2. Crystalline atorvastatin calcium 16.26 g showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, D-mannitol 110.34 g and crystalline cellulose 18 g were mixed in a high-speed stirring granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) Granulation was carried out while adding granulation liquid 1 and 10 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with the granulating liquid 2 and dried. The dried product is sieved and sized with No. 30 sieve (500 μm), and 18 g of crystalline cellulose, 10.8 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 1.2 g of magnesium stearate are added to this sized product and mixed to prepare a powder for formulation. Made the body. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 60 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例2
ポリビニルアルコール1g、メグルミン2gを水12.3gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース2.75gを水53gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム27.1g、D-マンニトール100.9g及び結晶セルロース18.25gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水8gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後、整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に結晶セルロース18.25g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース11g及びステアリン酸マグネシウム1.25gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径6.0mmのR杵で、1錠重量73mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 2
1 g of polyvinyl alcohol and 2 g of meglumine were dissolved in 12.3 g of water to obtain a granulating liquid 1. 2.75 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 53 g of water to obtain granulation liquid 2. 17.1 g of crystalline atorvastatin calcium, 100.9 g of D-mannitol, and 18.25 g of crystalline cellulose showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1 were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.). Then, granulation was performed while adding granulation liquid 1 and 8 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with the granulating liquid 2 and dried. The dried product is sieved and sized with No. 30 sieve (500 μm), and 18.25 g of crystalline cellulose, 11 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 1.25 g of magnesium stearate are added to this sized product and mixed to prepare a powder for formulation. Made the body. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 6.0 mm and a tablet weight of 73 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例3
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図2に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Example 3
In the same manner as in Example 2, the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2 was used instead of the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Preparation, tableting, and film coating were performed.
実施例4
Tween80 1.5g及びメグルミン3gを水15gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース6g及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 2.5gをエタノール100gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム27.1g、D-マンニトール180.4g及び結晶セルロース60gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水20gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース18g及びステアリン酸マグネシウム1.5gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径5.5mmのR杵で、1錠重量60mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 4
1.5 g of Tween 80 and 3 g of meglumine were dissolved in 15 g of water to obtain granulation liquid 1. 6 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E were dissolved in 100 g of ethanol to obtain a granulation liquid 2. Crystalline atorvastatin calcium 27.1 g showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, D-mannitol 180.4 g and crystalline cellulose 60 g were mixed in a high-speed stirring granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) Granulation was carried out while adding granulation liquid 1 and 20 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with granulation liquid 2 and dried. The dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm), and 18 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 1.5 g of magnesium stearate were added to the sized product and mixed to prepare a powder for preparation. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 60 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例5
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図3に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Example 5
In the same manner as in Example 2, the crystalline atorvastatin calcium having the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 3 was used instead of the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Preparation, tableting, and film coating were performed.
比較例1
メグルミンの代わりにD−マンニトールを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Comparative Example 1
Using D-mannitol instead of meglumine, a preparation powder was prepared in the same manner as in Example 2, and tableting and film coating were performed.
比較例2
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図4に記載の粉末X線回折パターンを示すアモルファスアトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Comparative Example 2
A powder for formulation was prepared in the same manner as in Example 2, using amorphous atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 4 instead of crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Then, tableting and film coating were performed.
実施例1〜5及び比較例1〜2で得られたアトルバスタチンカルシウム錠を、無包装状態で40℃75%RH及び60℃に2週間保存した後、高速液体クロマトグラフィーにて錠剤中の総類縁物質量及びラクトン体を測定した。面積百分率で求めた総類縁物質増加量及びラクトン体増加量の結果を表1及び2に示す。 The atorvastatin calcium tablets obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 2 were stored for 2 weeks at 40 ° C. and 75% RH and 60 ° C. in an unwrapped state, and then the total affinity in the tablets by high performance liquid chromatography. The amount of substance and the lactone form were measured. Tables 1 and 2 show the results of the increase in the total related substances and the increase in the lactone form determined by area percentage.
表1及び2に示されるように、実施例1〜5のアトルバスタチンカルシウム錠は、比較例1〜2のアトルバスタチンカルシウム錠に比べ、40℃75%RH及び60℃保存のいずれの条件に保存しても分解物の増加量が少なく、高温・加湿条件下でも安定性が確保されていることが確認された。 As shown in Tables 1 and 2, the atorvastatin calcium tablets of Examples 1 to 5 were stored under any conditions of 40 ° C. 75% RH and 60 ° C. storage compared to the atorvastatin calcium tablets of Comparative Examples 1-2. However, it was confirmed that the increased amount of decomposition products was small and the stability was ensured even under high temperature and humidification conditions.
即ち、40℃75%RHの保存条件下では、実施例1〜5と比較して、比較例1では総類縁物質増加量及びラクトン体増加量が共に大きく、比較例2ではラクトン体増加量は観測されないものの、総類縁物質増加量が大きい。60℃の保存条件下でも同様の傾向が示されているが、比較例2での総類縁物質増加量は、比較例1と比較しても大きく、このように、双方の保存条件下で双方の増加量が抑えられていない製剤は、安定性が確保されているとはいいがたいのである。 That is, under the storage conditions of 40 ° C. and 75% RH, compared with Examples 1 to 5, both the amount of increase in the total related substances and the amount of increase in the lactone form are large in Comparative Example 1, and the amount of increase in the lactone form in Comparative Example 2 is Although not observed, the increase in total related substances is large. Although the same tendency is shown even under the storage condition of 60 ° C., the increase in the total related substances in Comparative Example 2 is larger than that in Comparative Example 1, and thus, both of the storage conditions under both storage conditions. It is difficult to say that a formulation in which the amount of increase in the amount is not suppressed is stable.
本発明の医薬組成物は、通常用いられる医薬品及びその添加物から調製されており、さらに製造上特殊な設備なども必要ではなく、一般的な製造方法により容易に製造が可能であることから、産業上の有用性が極めて高いものである。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared from commonly used pharmaceuticals and their additives, and does not require any special equipment for manufacturing, and can be easily manufactured by a general manufacturing method. The industrial utility is extremely high.
又、本発明のアトルバスタチンカルシウム錠は、高温、加湿条件下でも安定であることが示された。 Moreover, it was shown that the atorvastatin calcium tablet of the present invention is stable even under high temperature and humidification conditions.
本発明は、結晶性アトルバスタチンカルシウムを含有する保存安定性に優れた錠剤の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a tablet containing crystalline atorvastatin calcium and having excellent storage stability .
アトルバスタチンカルシウムは、HMG−CoA還元酵素阻害作用をもつ医薬成分で、血清総コレステロール、LDL−コレステロールを低下させる作用を示し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症に対して優れた有用性が認められている。 Atorvastatin calcium is a pharmaceutical ingredient having an HMG-CoA reductase inhibitory action, and has the effect of lowering serum total cholesterol and LDL-cholesterol, and has excellent utility for hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia. It recognized.
しかし、アトルバスタチンカルシウムは、熱、湿気、酸性環境及び光に対し不安定であり、特に酸性環境下で、アトルバスタチンカルシウムはラクトン体に変化するなど不安定な薬物である。又、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤を製造する工程に於いて、結合剤、崩壊剤、賦形剤など他の添加剤との接触により、或いは湿式造粒工程などにより不安定化されるため、より安定性を高めるための手段が必要となってくる。 However, atorvastatin calcium is unstable to heat, moisture, acidic environment, and light. In particular, atorvastatin calcium is an unstable drug such as changing to a lactone form under an acidic environment. Also, in the process of producing preparations such as granules, tablets, capsules, etc., it is destabilized by contact with other additives such as binders, disintegrants, excipients, or by wet granulation processes. Therefore, a means for increasing the stability is required.
市販の製剤アトルバスタチンカルシウム含有製剤としては錠剤があり、沈降炭酸カルシウムを安定化剤として添加したものが上市されている。又、特許文献1には、安定化金属塩添加剤を含有し、安定性の改善された医薬組成物が開示されている。 As a commercially available preparation atorvastatin calcium-containing preparation, there are tablets, and those containing precipitated calcium carbonate as a stabilizer are on the market. Patent Document 1 discloses a pharmaceutical composition containing a stabilized metal salt additive and having improved stability.
しかしながら、炭酸カルシウム等の塩基性化合物を多量に用いることは、経口製剤においては特に低胃酸の患者へ投与する場合に、胃での消化機能に障害をきたすおそれがあり、あまり好ましくない。又、一般にアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩は潮解性及び吸湿性があるため、特に工業生産規模での製剤化の工程に於いて、これらの取り扱いに問題となる場合がある。 However, it is not preferable to use a large amount of a basic compound such as calcium carbonate in oral preparations, particularly when administered to patients with low gastric acid, which may impair the digestive function in the stomach. In general, alkali metal salts and alkaline earth metal salts have deliquescence and hygroscopicity, and therefore, there is a case where they are problematic in handling in the formulation process especially on an industrial production scale.
又、特許文献2には、アルカリ金属、アルカリ土類金属以外に水酸化アンモニウムを添加することで安定化する方法が記載されている。しかし、水酸化アンモニウムは製剤化工程或いは製剤の保存中に製剤から揮発することが考えられ、長期的な安定性を確保することは難しい。更に、工業生産規模での製造において水酸化アンモニウムは、その揮発性と毒性のため、取り扱いが困難である。 Patent Document 2 describes a method of stabilizing by adding ammonium hydroxide in addition to alkali metals and alkaline earth metals. However, it is considered that ammonium hydroxide volatilizes from the preparation during the preparation process or during storage of the preparation, and it is difficult to ensure long-term stability. Furthermore, ammonium hydroxide is difficult to handle in production on an industrial scale due to its volatility and toxicity.
従って、炭酸カルシウム等の塩基性化合物、金属塩添加剤や水酸化アンモニウムを用いることない、良好な保存安定性を示すアトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法を開発することが課題であった。 Therefore, there has been a problem of developing a method for producing an atorvastatin calcium- containing tablet exhibiting good storage stability without using a basic compound such as calcium carbonate, a metal salt additive or ammonium hydroxide.
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、結晶性のアトルバスタチンカルシウムを用い、更に有機アミンの一種であるメグルミンを添加剤とすることにより、安定性を増大させることができることを見い出し、本発明を完成した。 In order to solve the above problems, the present inventors have made extensive studies and as a result, it is possible to increase stability by using crystalline atorvastatin calcium and further using meglumine , which is a kind of organic amine , as an additive. We found what we could do and completed the present invention.
即ち、本発明は、以下の構成により上記課題を解決しようとするものである。 That is, the present invention intends to solve the above problems by the following configuration.
〔1〕少なくとも、活性成分である結晶性アトルバスタチンカルシウム及び賦形剤を混合し、この混合物に対し、打錠用組成物100重量部に対して0.5〜3重量部のメグルミンを含む造粒溶液を加えながら汎用造粒法にて造粒して打錠用組成物とした後、該打錠用組成物を打錠することを特徴とする、保存安定性を示す結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法。 [1] At least crystalline atorvastatin calcium as an active ingredient and an excipient are mixed, and granulation containing 0.5 to 3 parts by weight of meglumine per 100 parts by weight of the tableting composition is mixed with this mixture A crystalline atorvastatin calcium-containing tablet showing storage stability, characterized in that a tableting composition is granulated by a general granulation method while adding a solution, and then the tableting composition is tableted. Manufacturing method.
〔2〕〔1〕に記載の錠剤にフィルムコーティングを施す結晶性アトルバスタチンカルシウム含有フィルムコート錠の製造方法。 [2] [1] the production method of the tablet to be facilities film coating crystalline atorvastatin calcium containing film-coated tablet according to.
本発明により製造されるアトルバスタチンカルシウムを活性成分とする錠剤は、保存中の含量低下や不純物増加の問題を防ぐことが可能な、良好な安定性を示す優れた製剤である。 A tablet containing atorvastatin calcium produced by the present invention as an active ingredient is an excellent preparation exhibiting good stability capable of preventing the problem of content reduction and increase in impurities during storage.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施することができる。 The following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention only to this embodiment. The present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
本発明の製造方法において、錠剤の活性成分として使用するアトルバスタチンカルシウムは、上記のように不安定であり、保存中に類縁物質の増加がみられる。 In the production method of the present invention, atorvastatin calcium to use as the active ingredient of the tablet is unstable as described above, an increase of related substances was observed during storage.
本発明の製造方法で使用するアトルバスタチンカルシウムは、結晶性のものであり、例えば、I、II、IV形結晶(特許第3296564号公報記載)、III形結晶(特許第3296563号公報記載)、VII形結晶(特許第3965155号公報記載)、V形結晶(特願2001-538875公報記載)、D1、D2形結晶(特願2009-552583公報記載)、X、A、B1、B2、C、D、E形結晶(特願2009-127757公報記載)、α形結晶(特願2010-202286公報記載)のものを挙げることができ、又、その他新規な形態の結晶のものでもよい。 The atorvastatin calcium used in the production method of the present invention is crystalline, for example, crystals I, II, IV (described in Japanese Patent No. 3296564), crystal III (described in Japanese Patent 3656563), VII Type crystal (described in Japanese Patent No. 3965155), V type crystal (described in Japanese Patent Application No. 2001-538875), D1, D2 type crystal (described in Japanese Patent Application No. 2009-552583), X, A, B1, B2, C, D , E-type crystals (described in Japanese Patent Application No. 2009-127757), α-type crystals (described in Japanese Patent Application No. 2010-202286), and other novel crystal forms.
アトルバスタチンカルシウムの配合量は、錠剤の活性成分としての有効量を投与できるのであれば、特に限定されないが、後述する打錠用組成物100重量部中、0.1〜30重量部であり、好ましくは1〜25重量部、より好ましくは5〜20重量部である。 The amount of atorvastatin calcium, as long as can be administered an effective amount as an active ingredient of the tablet is not particularly limited, in tableting composition 100 parts by weight described later is 0.1 to 30 parts by weight, preferably Is 1 to 25 parts by weight, more preferably 5 to 20 parts by weight.
本発明の製造方法で使用する有機アミンとしては、メグルミンを挙げることができる。 An example of the organic amine used in the production method of the present invention is meglumine .
メグルミンの含有量は、打錠用組成物100重量部に対して、活性成分の安定化が良好に得られ、活性成分含有錠の好ましい特性を得ることができる量の0.5〜3重量部である。 The content of meglumine is 0.5 to 3 parts by weight of an amount capable of satisfactorily stabilizing the active ingredient and obtaining preferable characteristics of the active ingredient-containing tablet with respect to 100 parts by weight of the tableting composition. It is.
本発明の製造方法では、賦形剤に加え、一般に使用される各種の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、着色剤、滑沢剤及びコーティング剤などを任意に用いることができる。 In the production method of the present invention, various commonly used components such as a disintegrant, a binder, a colorant, a lubricant and a coating agent can be arbitrarily used in addition to the excipient .
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、乳糖G、ショ糖、白糖等の糖類;D-マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等の糖アルコール類;結晶セルロール、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類;コーンスターチ、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類;リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等を挙げることができ、中でもD-マンニトール、エリスリトール、乳糖水和物、結晶セルロースが好ましい。 Examples of excipients include sugars such as lactose hydrate, anhydrous lactose, lactose G, sucrose, and sucrose; sugar alcohols such as D-mannitol, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, sorbitol, and trehalose; crystal cellulose , Cellulose such as powdered cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, etc .; calcium hydrogen phosphate, precipitated Examples thereof include calcium carbonate, and among them, D-mannitol, erythritol, lactose hydrate, and crystalline cellulose are preferable.
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン等を挙げることができ、中でも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロースが好ましい。 Examples of disintegrants include crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, carmellose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, powder Examples thereof include cellulose, corn starch, and potato starch. Among them, low-substituted hydroxypropyl cellulose and powdered cellulose are preferable.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(置換度タイプ:1828、2208、2906、2910)、ポリビニルアルコール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、アラビアゴム末等を挙げることができ、中でもヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース(置換度タイプ:2910)が好ましい。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hypromellose (substitution type: 1828, 2208, 2906, 2910), polyvinyl alcohol, low-substituted hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, povidone, carmellose sodium. , Carmellose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, dextrin, gum arabic powder, etc. Among them, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, hypromellose (substitution degree type: 2910) are preferable.
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用黄色5号アルミニウムレーキ、青色1号アルミニウムレーキ、食用赤色2号アルミニウムレーキ、食用赤色3号アルミニウムレーキ、食用赤色102号アルミニウムレーキ等を挙げることができ、中でも黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。 Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, edible yellow No. 4 aluminum lake, edible yellow No. 5 aluminum lake, blue No. 1 aluminum lake, edible red No. 2 aluminum lake, edible red No. 3 aluminum lake, Examples include edible red No. 102 aluminum lake, among which yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide are preferable.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができ、中でもステアリン酸マグネシウム、タルクが好ましい。 Examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium metasilicate aluminate Among them, magnesium stearate and talc are preferable.
コーティング剤としては、例えば、アラビアゴム、エチルセルロース、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、クエン酸トリエチル、酸化チタン、酸化マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース等を挙げることができ、これらを単独で用いても、又2種類以上を組み合わせて用いても良く、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、マクロゴールを組み合わせたものが好ましい。 Examples of the coating agent include gum arabic, ethyl cellulose, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, triethyl citrate, titanium oxide, magnesium oxide, talc, magnesium carbonate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, propylene glycol, povidone, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, polyvinyl alcohol, macrogol, methacrylic acid copolymer, methylcellulose and the like can be used, and these may be used alone or in combination of two or more, and hydroxypropyl A combination of methylcellulose, titanium oxide and macrogol is preferred.
又、本発明の製造方法においては、錠剤に打錠するための打錠用組成物を調製する際に、造粒溶媒を使用する。この造粒溶媒としては、特に限定されないが、例えば水や各種有機溶媒等、更に具体的には水;メタノール、エタノール等の低級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;塩化メチレン、或いはそれらの混合液等を挙げることができ、好ましくは、水、エタノール又は水とエタノールの混液である。 In the production method of the present invention, a granulating solvent is used when preparing a tableting composition for tableting . The granulating solvent is not particularly limited. For example, water, various organic solvents, and the like, more specifically water; lower alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methylene chloride, or theirs A liquid mixture etc. can be mentioned, Preferably, it is water, ethanol, or a liquid mixture of water and ethanol.
本発明により製造されるアトルバスタチンカルシウム含有錠剤は、活性成分である結晶性アトルバスタチンカルシウム、有機アミンであるメグルミン、更には賦形剤等の各種任意成分よりなるもので、結晶性アトルバスタチンカルシウム、メグルミン、更には各種任意成分を、汎用造粒法により造粒してなる打錠用組成物を打錠することにより得ることができる。 The atorvastatin calcium-containing tablet produced according to the present invention comprises crystalline atorvastatin calcium as an active ingredient, meglumine as an organic amine , and various other ingredients such as excipients . Crystalline atorvastatin calcium, meglumine , Can be obtained by tableting a tableting composition obtained by granulating various optional ingredients by a general granulation method .
具体的には、結晶性アトルバスタチンカルシウム及び賦形剤等の各種任意成分を含む混合物を、水、アルコール又は水とアルコール等の造粒溶媒にメグルミンを溶解した造粒溶液を加えて造粒し、得られた造粒物を乾燥させ、整粒する。次いで得られた整粒物に、必要に応じ賦形剤、崩壊剤、着色剤及び滑沢剤等を添加し混合して、打錠用組成物とし、得られた打錠用組成物を、例えば単発打錠機又はロータリー打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とするのである。 Specifically, a mixture containing various optional components such as crystalline atorvastatin calcium and excipient is granulated by adding a granulating solution in which meglumine is dissolved in a granulating solvent such as water, alcohol or water and alcohol, The obtained granulated product is dried and sized. Then the obtained sieved product, excipients optionally, disintegrating agents, by adding a coloring agent and a lubricant and the like are mixed, and tableting composition, the resulting tableting composition, For example, it is compressed into tablets using a single tableting machine or a rotary tableting machine.
造粒方法としては、通常の製剤時に用いられる方法である汎用造粒法でよく、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、遠心転動流動層造粒法、押出し造粒法等を例示することができる。 The granulation method may be a general-purpose granulation method which is a method used at the time of normal formulation , stirring granulation method, fluidized bed granulation method, rolling fluidized bed granulation method, centrifugal rolling fluidized bed granulation method, Examples thereof include an extrusion granulation method.
本発明の製造方法により得られるアトルバスタチンカルシウム含有錠剤の形状は特に制限されないが、丸型、キャブレット型、オブロング型等の形状などであってもよく、又、識別性のためのマーク、文字や分割用の割線を付すこともできる。 The shape of the atorvastatin calcium-containing tablet obtained by the production method of the present invention is not particularly limited, but may be a round shape, a cablet shape, an oblong shape or the like, and a mark or character for distinguishability. Or a dividing line for division.
得られたアトルバスタチンカルシウム含有錠剤は、フィルムコーティングを施し、フィルムコート錠として提供することもできる。 Atorvastatin calcium-containing tablets were obtained, subjected to film coating, may be provided as a film-coated tablets.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例1
ポリビニルアルコール0.9g、メグルミン1.8gを水11.1gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース2.7g(1.0重量部)を水51.3gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム16.26g、D-マンニトール110.34g及び結晶セルロース18gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水10gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後、整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に結晶セルロース18g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.8g及びステアリン酸マグネシウム1.2gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径5.5mmのR杵で、1錠重量60mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 1
Polyvinyl alcohol (0.9 g) and meglumine (1.8 g) were dissolved in water (11.1 g) to obtain a granulation liquid 1. 2.7 g (1.0 part by weight) of hydroxypropylcellulose was dissolved in 51.3 g of water to obtain granulation liquid 2. Crystalline atorvastatin calcium 16.26 g showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, D-mannitol 110.34 g and crystalline cellulose 18 g were mixed in a high-speed stirring granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) Granulation was carried out while adding granulation liquid 1 and 10 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with the granulating liquid 2 and dried. The dried product is sieved and sized with No. 30 sieve (500 μm), and 18 g of crystalline cellulose, 10.8 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 1.2 g of magnesium stearate are added to this sized product and mixed to prepare a powder for formulation. Made the body. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 60 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例2
ポリビニルアルコール1g、メグルミン2g(1.1重量部)を水12.3gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース2.75gを水53gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム27.1g、D-マンニトール100.9g及び結晶セルロース18.25gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水8gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後、整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に結晶セルロース18.25g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース11g及びステアリン酸マグネシウム1.25gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径6.0mmのR杵で、1錠重量73mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 2
1 g of polyvinyl alcohol and 2 g (1.1 parts by weight) of meglumine were dissolved in 12.3 g of water to obtain a granulating liquid 1. 2.75 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 53 g of water to obtain granulation liquid 2. 17.1 g of crystalline atorvastatin calcium, 100.9 g of D-mannitol, and 18.25 g of crystalline cellulose showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1 were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.). Then, granulation was performed while adding granulation liquid 1 and 8 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with the granulating liquid 2 and dried. The dried product is sieved and sized with No. 30 sieve (500 μm), and 18.25 g of crystalline cellulose, 11 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 1.25 g of magnesium stearate are added to this sized product and mixed to prepare a powder for formulation. Made the body. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 6.0 mm and a tablet weight of 73 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例3
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図2に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Example 3
In the same manner as in Example 2, the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2 was used instead of the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Preparation, tableting, and film coating were performed.
実施例4
Tween80 1.5g及びメグルミン3g(1.0重量部)を水15gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース6g及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 2.5gをエタノール100gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム27.1g、D-マンニトール180.4g及び結晶セルロース60gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水20gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース18g及びステアリン酸マグネシウム1.5gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径5.5mmのR杵で、1錠重量60mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 4
1.5 g of Tween 80 and 3 g (1.0 part by weight) meglumine were dissolved in 15 g of water to obtain granulation liquid 1. 6 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E were dissolved in 100 g of ethanol to obtain a granulation liquid 2. Crystalline atorvastatin calcium 27.1 g showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, D-mannitol 180.4 g and crystalline cellulose 60 g were mixed in a high-speed stirring granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) Granulation was carried out while adding granulation liquid 1 and 20 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with granulation liquid 2 and dried. The dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm), and 18 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 1.5 g of magnesium stearate were added to the sized product and mixed to prepare a powder for preparation. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 60 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
実施例5
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図3に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Example 5
In the same manner as in Example 2, the crystalline atorvastatin calcium having the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 3 was used instead of the crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Preparation, tableting, and film coating were performed.
比較例1
メグルミンの代わりにD−マンニトールを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Comparative Example 1
Using D-mannitol instead of meglumine, a preparation powder was prepared in the same manner as in Example 2, and tableting and film coating were performed.
比較例2
図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウムの代わりに図4に記載の粉末X線回折パターンを示すアモルファスアトルバスタチンカルシウムを用いて、実施例2と同様に製剤用粉体を調製し、打錠、フィルムコーティングを行った。
Comparative Example 2
A powder for formulation was prepared in the same manner as in Example 2, using amorphous atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 4 instead of crystalline atorvastatin calcium showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. Then, tableting and film coating were performed.
実施例1〜5及び比較例1〜2で得られたアトルバスタチンカルシウム錠を、無包装状態で40℃75%RH及び60℃に2週間保存した後、高速液体クロマトグラフィーにて錠剤中の総類縁物質量及びラクトン体を測定した。面積百分率で求めた総類縁物質増加量及びラクトン体増加量の結果を表1及び2に示す。 The atorvastatin calcium tablets obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 2 were stored for 2 weeks at 40 ° C. and 75% RH and 60 ° C. in an unwrapped state, and then the total affinity in the tablets by high performance liquid chromatography. The amount of substance and the lactone form were measured. Tables 1 and 2 show the results of the increase in the total related substances and the increase in the lactone form determined by area percentage.
表1及び2に示されるように、実施例1〜5のアトルバスタチンカルシウム錠は、比較例1〜2のアトルバスタチンカルシウム錠に比べ、40℃75%RH及び60℃保存のいずれの条件に保存しても分解物の増加量が少なく、高温・加湿条件下でも安定性が確保されていることが確認された。 As shown in Tables 1 and 2, the atorvastatin calcium tablets of Examples 1 to 5 were stored under any conditions of 40 ° C. 75% RH and 60 ° C. storage compared to the atorvastatin calcium tablets of Comparative Examples 1-2. However, it was confirmed that the increased amount of decomposition products was small and the stability was ensured even under high temperature and humidification conditions.
即ち、40℃75%RHの保存条件下では、実施例1〜5と比較して、比較例1では総類縁物質増加量及びラクトン体増加量が共に大きく、比較例2ではラクトン体増加量は観測されないものの、総類縁物質増加量が大きい。60℃の保存条件下でも同様の傾向が示されているが、比較例2での総類縁物質増加量は、比較例1と比較しても大きく、このように、双方の保存条件下で双方の増加量が抑えられていない製剤は、安定性が確保されているとはいいがたいのである。 That is, under the storage conditions of 40 ° C. and 75% RH, compared with Examples 1 to 5, both the amount of increase in the total related substances and the amount of increase in the lactone form are large in Comparative Example 1, and the amount of increase in the lactone form in Comparative Example 2 is Although not observed, the increase in total related substances is large. Although the same tendency is shown even under the storage condition of 60 ° C., the increase in the total related substances in Comparative Example 2 is larger than that in Comparative Example 1, and thus, both of the storage conditions under both storage conditions. It is difficult to say that a formulation in which the amount of increase in the amount is not suppressed is stable.
本発明の製造方法は、通常用いられる医薬品及びその添加物を用い、更に特殊な設備なども必要ではなく、容易にアトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造が可能であることから、産業上の有用性が極めて高いものである。 Production method of the present invention, using conventional pharmaceutical and additives thereof are used, further it is not necessary, such as special facilities, easily since it is possible to produce atorvastatin calcium containing tablets, useful in industry is extremely It is expensive.
又、得られるアトルバスタチンカルシウム含有錠剤は、高温、加湿条件下でも安定であることが示された。 Moreover, it was shown that the obtained atorvastatin calcium- containing tablet is stable even under high temperature and humidification conditions.
実施例1
ポリビニルアルコール0.9g、メグルミン1.8g(1.0重量部)を水11.1gに溶かし、造粒液1とした。ヒドロキシプロピルセルロース2.7gを水51.3gに溶かし、造粒液2とした。図1に記載の粉末X線回折パターンを示す結晶性アトルバスタチンカルシウム16.26g、D-マンニトール110.34g及び結晶セルロース18gを高速攪拌造粒機(VG-01:(株)パウレック製)にて混合し、造粒液1及び精製水10gを加えながら造粒した。これを流動層造粒機(MP-01:(株)パウレック製)に移し、乾燥した後、乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒した。その後、整粒物を造粒液2にて造粒し、乾燥した。乾燥物を30号篩(500μm)にて篩過・整粒し、この整粒物に結晶セルロース18g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10.8g及びステアリン酸マグネシウム1.2gを加え、混合して製剤用粉体を製した。この粉体をロータリー打錠機(VEL5:(株)菊水製作所)にて直径5.5mmのR杵で、1錠重量60mgにて打錠した。この錠剤をハイコーター(HC-LABO:フロイント産業(株))にて8%オパドライ(OY-7300)液でコーティングし、フィルムコート錠とした。
Example 1
Polyvinyl alcohol ( 0.9 g) and meglumine ( 1.8 g ) (1.0 part by weight) were dissolved in 11.1 g of water to obtain granulation liquid 1. Hydroxypropyl cellulose ( 2.7 g ) was dissolved in water (51.3 g ) to prepare granulation liquid 2. Crystalline atorvastatin calcium 16.26 g showing the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, D-mannitol 110.34 g and crystalline cellulose 18 g were mixed in a high-speed stirring granulator (VG-01: manufactured by POWREC Co., Ltd.) Granulation was carried out while adding granulation liquid 1 and 10 g of purified water. This was transferred to a fluidized bed granulator (MP-01: manufactured by Powrec Co., Ltd.) and dried, and the dried product was sieved and sized with a No. 30 sieve (500 μm). Thereafter, the sized product was granulated with the granulating liquid 2 and dried. The dried product is sieved and sized with No. 30 sieve (500 μm), and 18 g of crystalline cellulose, 10.8 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 1.2 g of magnesium stearate are added to this sized product and mixed to prepare a powder for formulation. Made the body. This powder was tableted with a rotary tableting machine (VEL5: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with an R punch having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 60 mg. This tablet was coated with 8% Opadry (OY-7300) solution on a high coater (HC-LABO: Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a film-coated tablet.
Claims (7)
A film-coated tablet, wherein the tablet according to claim 6 is film-coated.
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