JPWO2018016409A1

JPWO2018016409A1 - 眼球分析装置および眼球分析方法

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Publication number: JPWO2018016409A1
Application number: JP2017566440A
Authority: JP
Inventors: 小出　珠貴; 珠貴小出; 優二池田
Original assignee: Asahi Vision Inc
Current assignee: Asahi Vision Inc
Priority date: 2016-07-19
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2018-07-19
Anticipated expiration: 2037-07-13
Also published as: JP6392999B2; WO2018016409A1

Abstract

本発明は、眼球の状態の微細な変化も検出可能で、疾患の早期発見等に有用な眼球分析装置および眼球分析方法を提供することを目的とする。本発明の眼球分析装置は、光照射手段１０、光分離手段、分光手段を含み、前記光分離手段が、撮像手段２０を含み、前記分光手段が、波長可変フィルター３１を含み、光照射手段１０により、光が眼球１に照射され、波長可変フィルター３１により、前記光を照射された眼球１から出射する出射光が、分光され、撮像手段２０により、前記分光された出射光が撮像され、撮像して得られた画像上の画素によって、前記分光された出射光が、前記眼球の空間の位置に応じて二次元的に分離される。

Description

本発明は、眼球分析装置および眼球分析方法に関する。

光学的方法によって眼球を非侵襲的に測定する装置については、従来から提案されている（例えば、特許文献１等）。

特開平５−２６１０６７号公報

しかしながら、そのような装置では、例えば、眼球中のクリスタリンタンパク質の変性、眼球中の微量物質、網膜の微細な変化等を検出することはできなかったため、疾患の早期発見等が困難であった。

そこで、本発明は、眼球の状態の微細な変化も検出可能で、疾患の早期発見等に有用な眼球分析装置および眼球分析方法を提供することを目的とする。

前記目的を達成するために、本発明の眼球分析装置は、光照射手段、光分離手段、分光手段を含み、前記光分離手段が、撮像手段を含み、前記分光手段が、波長可変フィルターを含み、前記光照射手段により、光が眼球に照射され、前記波長可変フィルターにより、前記光を照射された前記眼球から出射する出射光が、分光され、前記撮像手段により、前記分光された出射光が撮像され、撮像して得られた画像上の画素によって、前記分光された出射光が、前記眼球の空間の位置に応じて二次元的に分離される。

本発明の眼球分析方法は、眼球に光を照射する照射工程と、前記照射された眼球から出射する出射光を、分光する分光工程と、前記照射された眼球から出射する出射光を、前記眼球の空間の位置に応じて分離する光分離工程と、を含み、前記分光工程において、波長可変フィルターにより、前記出射光を分光し、前記光分離工程において、前記分光された出射光を撮像し、撮像して得られた画像上の画素によって前記分光された出射光を二次元的に分離する。

本発明によれば、眼球の状態の微細な変化も検出可能で、疾患の早期発見等に有用な眼球分析装置および眼球分析方法を提供することができる。

図１は、本発明の眼球分析装置の構成の一例を示す図である。図２は、本発明の眼球分析装置の構成の別の一例を示す図である。図３は、本発明の眼球分析装置の構成のさらに別の一例を示す図である。図４は、波長を変化させた三次元分光分析の概念を示す模式図である。

つぎに、本発明について、例を挙げて説明する。ただし、本発明は、以下の説明により、なんら限定されない。

本発明において、前記眼球に照射される光は、例えば、単色光でも、また、例えば、複数の波長の光を含む混合光であっても良く、例えば、連続光、単色光またはそれらの混合光であっても良い。前記単色光は、例えば、レーザー光であっても良い。前記レーザー光は、例えば、パルスレーザー光でも良いし、ＣＷ（連続発振）レーザー光でも良い。また、前記複数の波長の光を含む混合光は、例えば、連続光であってもよく、複数の単色光の混合光であってもよい。前記連続光は、例えば、白色光、またはスーパーコンティニューム（ＳＣ）光であっても良い。

本発明の眼球分析装置は、例えば、前記分光手段が、さらに、狭帯域フィルターを含み、前記分光された出射光が前記狭帯域フィルターを通過しても良い。

本発明の眼球分析装置は、例えば、さらに、円偏光手段を含み、前記円偏光手段により、前記眼球に入射する光が、円偏光されても良い。この場合、例えば、本発明の眼球分析装置が、さらに、円偏光分析手段を含み、前記円偏光分析手段により、前記眼球の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する吸光度の違い（二色性）が検出されても良い。

本発明の眼球分析装置は、例えば、さらに、直線偏光手段を含み、前記直線偏光手段により、前記連続光を照射された前記眼球から出射する出射光が、直線偏光されても良い。この場合、例えば、本発明の眼球分析装置が、さらに、直線偏光分析手段を含み、前記直線偏光分析手段により前記直線偏光が分析されることで、前記眼球の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する屈折率の違い（旋光性）が検出されても良い。

本発明において、前記分光手段による分光は特に制限されず、例えば、前記出射光がラマン散乱光であれば、ラマン分光である。

また、本発明において「分析」とは、特に断らない限り、定量分析（測定）でも良いし、定性分析でも良い。

以下、本発明の具体的な実施形態について説明する。ただし、以下の実施形態は例示であり、本発明は、これにより、なんら限定されない。

［実施形態１］
図１に、本発明の眼球分析装置の構成の一例を示す。図示のとおり、この眼球分析装置は、連続光を眼球に照射する光照射手段１０と、光分離および分光ユニット（以下、単に「ユニット」という。）１００とから構成されている。

光照射手段１０は、光源１０Ａ、レンズ１１、ビームスプリッタ１２およびレンズ１３により構成されている。光源１０Ａとしては、例えば、白色光源、スーパーコンティニューム（以下「ＳＣ」ということがある。）光源、またはＬＥＤ（発光ダイオード）等を用いることができる。なお、本発明において、ビームスプリッタは、特に限定されないが、例えば、偏光分離能を有するビームスプリッタでも良いし、偏光分離能が必要ない場合は、偏光分離能を有しないハーフミラー等でも良い。

ユニット１００は、前記連続光を照射された眼球１から出射する出射光を、眼球１の空間の位置に応じて分離する光分離手段（撮像手段）２０と、前記出射光を波長ごとに分光する分光手段（波長可変フィルター）３１とを含む。また、ユニット１００は、さらに、レンズ２２および４１を含む。ユニット１００の構成要素は、図示のとおり、眼球１からの出射光の出射側から、レンズ２２、分光手段（波長可変フィルター）３１、レンズ４１、光分離手段（撮像手段）２０の順序で配置されている。

波長可変フィルター（チューナブルフィルター）３１は、例えば、ファブリペローエタロン等であっても良い。

図１の眼球分析装置において、レンズ４１は、例えば、コリメータレンズであっても良い。

撮像手段２０は、例えば、光が像を表示する撮像素子を含んでも良く、その撮像素子の前面に画像が形成されても良い。撮像手段２０は、例えば、カメラであっても良く、その撮像面に画像が形成されても良い。図１において、撮像手段２０の画像形成面は、例えば、カメラレンズ、または赤外線カメラ（例えば、波長1.2μm以下の場合はブラックシリコン素子、波長0.7〜1.8μmの場合はInGaAs素子やHgCdTe素子、波長1〜5μmの場合はInSb素子またはHgCdTe）の撮像面であっても良い。

図１の眼球分析装置は、例えば、以下のようにして使用することができる。まず、光照射手段１０により、連続光が眼球１に照射される。具体的には、まず、光源１０Ａから連続光を照射される。前記連続光は、例えば、白色光、またはスーパーコンティニューム（ＳＣ）光であっても良い。光源１０Ａから照射された前記連続光は、レンズ１１によって収束され、つぎに、ビームスプリッタ１２によって反射され、さらに、レンズ１３によって収束された後に、眼球１に照射される。なお、眼球１の眼底に光が照射される場合は、前記光が眼底よりも下層にも届くことにより、後述するように、眼底および眼底よりも下層の間の空間の状態を分析可能である。本発明により分析可能な眼底および眼底よりも下層の間の空間の部位としては、例えば、後述するように、眼底、網膜、前記眼底および眼底よりも下層の間の空間の断層、前記空間に存在する血管等が挙げられる。また、本実施例および後述する他の実施例では、主に、眼球１に照射される光が連続光である場合について説明する。しかし、本発明において、眼球に照射される光（例えば、光源１０Ａから出射される光）は、前述のとおり、連続光に限定されない。

つぎに、眼球１に照射された前記連続光の少なくとも一部が、眼球１による反射、蛍光もしくは散乱等で、眼球１から出射される。眼球１から出射された出射光は、レンズ１３によって収束され、ビームスプリッタ１２を透過する。

つぎに、ビームスプリッタ１２を透過した前記出射光により、レンズ２２の光入射側の像面２１に、眼球１の少なくとも一部の画像（例えば眼底像）が結像される。さらに、前記出射光は、像面２１からレンズ２２に入射し、レンズ２２によりコリメートされた後に、波長可変フィルター３１により分光され、特定波長の単色光が取り出される。取り出された単色光は、レンズ４１によって収束され、撮像手段２０に照射される。そして、撮像手段２０により、前記分光された出射光が撮像され、撮像して得られた画像上の画素によって前記分光された出射光が二次元的に分離される。このようにして、光分離手段２０により、眼球１から出射する出射光を、眼球１の空間の位置に応じて二次元的に分離することができる。その画像を、例えば、スペクトル解析手段（図示せず）に供し、各視野の分光スペクトルを解析する。これにより、眼球１の状態の微細な変化も検出可能である。また、波長可変フィルター３１により取り出される単色光の波長を変更することで、異なる波長の光による分析が可能である。

図１の眼球分析装置によれば、例えば、空間分解能が高いという利点を有する。このため、図１の眼球分析装置は、例えば、赤外光を用いた分析に有用である。ただし、本発明の眼球分析装置の用途はこれに限定されず、例えば、可視光を用いた分析等にも使用できる。また、例えば、必要に応じ、スキャン機構（図示せず）を用いてスキャンすることにより、分析の視野を広げても良い。

なお、図１の装置において、眼球１に照射される連続光の波長は、特に限定されないが、例えば、１０００〜１５５０ｎｍである。網膜、眼底等を分析する場合は、眼球中の水の吸収帯等を考慮して、分析対象部位まで光を届きやすくする観点から、波長が１４００ｎｍを超えないことが好ましい。

図１の装置に限らず、本発明の眼球分析装置において、眼球に照射される光の波長、出力等は、安全性を考慮して適切に選択することが好ましい。また、光源の出力は、例えば、レーザ安全性の標準化（JISC6802）および眼光学機器における光ハザードからの保護（JIST15004-2）等に定める最大許容露光量（MPE:Maximum Permissible Exposure）を超えないようにすることが好ましい。光源が複数の場合であって、それぞれの出射光の波長における最大許容露光量が同じ（同じ規制波長帯）場合は、全光源の出力の和が、最大許容露光量を超えないようにすることが好ましい。また、光源が２つの場合であって、それぞれの出射光の波長における最大許容露光量が異なる（異なる規制波長帯）場合は、第１の光源の露光量と、第２の光源の露光量とが、下記数式（１）の関係を満たすことが好ましい。光源が３つ以上の場合も、同様である。また、例えば、混合光が波長選択フィルターにより分光され、必要な波長の光のみが選択的に眼球に照射される場合は、光源からの出射光に代えて、眼球に照射される光の露光量が、最大許容露光量を超えないようにしても良い。

（Ｅ１／Ｅ１_ｍａｘ）＋（Ｅ２／Ｅ２_ｍａｘ）≦１（１）

Ｅ１：第１の光源の出射光の露光量
Ｅ１_ｍａｘ：第１の光源の出射光の波長における最大許容露光量
Ｅ２：第２の光源の出射光の露光量
Ｅ２_ｍａｘ：第２の光源の出射光の波長における最大許容露光量

［実施形態２］
図２に、本発明の眼球分析装置の構成のさらに別の一例を示す。図１の装置は、分光手段が波長可変フィルター３１のみにより構成されていたが、図２の装置は、図示のとおり、さらに狭帯域フィルター３２を含み、波長可変フィルター３１および狭帯域フィルター３２により分光手段３０が構成される。なお、狭帯域フィルター３２は、狭帯域フィルターに代えて、他の任意のフィルターでも良く、例えば、広帯域フィルターでも良いし、オーダーカットフィルターでも良い。また、狭帯域フィルター３２は、図２では波長可変フィルター３１とレンズ４１との間に配置されている。波長可変フィルター３１を透過した前記出射光は、必要な波長帯域の光のみが選択的に狭帯域フィルター３２を透過し、レンズ４１に照射される。これら以外は、図２の眼球分析装置は、図１の眼球分析装置と同じである。また、狭帯域フィルター３２の配置位置は、図２の位置に限定されず、例えば、波長可変フィルター２３を透過した前記出射光を狭帯域フィルター３２に入射させることができれば良く、具体的には、レンズ４１と撮像手段２０との間等でも良い。狭帯域フィルター３２により、波長可変フィルター２３を透過した前記出射光に含まれる不要な波長帯域の光（検出対象の波長とは異なる波長の光、または他の次数の光）を遮断（カット）し、前記のとおり、必要な波長帯域の光のみを選択的に透過させることができる。

［実施形態３］
図３に、本発明の眼球分析装置の構成のさらに別の一例を示す。図示のとおり、この眼球分析装置は、光照射手段１０において、レンズ１１とビームスプリッタ１２との間に、偏光板６１が配置されている。また、ユニット１００において、レンズ２２と波長可変フィルター３１との間に、１／２波長板２３および偏光板２４が、光出射側から前記順序で配置されている。なお、偏光板２４は、例えば、偏光板に代えて偏光ビームスプリッタであっても良い。これら以外は、図３の眼球分析装置は、図１の眼球分析装置と同じである。

図３の眼球分析装置は、例えば、以下のようにして使用することができる。まず、図１と同様、光源１０Ａから連続光を照射させる。光源１０Ａから照射された連続光は、レンズ１１によって収束された後、偏光板６１によって直線偏光にされる。偏光された前記連続光は、ビームスプリッタ１２、レンズ１３によって図１と同様に処理されて眼球１に照射され、さらに、その少なくとも一部が、眼球１からの出射光となってレンズ１３およびビームスプリッタ１２を通過する。

ビームスプリッタ１２を透過した前記出射光は、ユニット１００により、以下のように処理される。すなわち、まず、前記出射光は、光分離手段２０の像面２１およびレンズ２２によって、図１と同様に処理され、眼球１の空間の位置に応じて分離される。つぎに、レンズ２２を透過した前記出射光は、１／２波長板２３に入射する。１／２波長板２３は、回転させることが可能であり、これにより、前記出射光の直線偏光の方位を変えることができる。１／２波長板２３を透過した前記出射光は、偏光板２４により、特定の方向の直線偏光が選択的に出射され、その後、波長可変フィルター３１により、波長ごとに分離され、特定波長の単色光が取り出される。取り出された単色光は、レンズ４１、撮像手段２０および任意にスペクトル解析手段（図示せず）により、図１と同様に処理される。このとき、前記スペクトル解析手段によって異なる方向の直線偏光の分光スペクトルを比較することにより、眼球１の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する屈折率の違い（旋光性）が検出されてもよい。

なお、本発明において、偏光板の配置および使用方法は、図３の例に限定されない。例えば、直線偏光板に代えて、円偏光板を用い、眼球１に入射する光または眼球1から出射（射出）される光を円偏光しても良い。円偏光板を用いた場合は、例えば１／２波長板２３を回転可能な１／４波長板に置き換えるか、または、１／２波長板２３の光入射側または光出射側に隣接して、回転可能な１／４波長板を用いても良い。円偏光板（円偏光手段）６１は、例えば、透過させる円偏光の回転方向の左右を切り替え可能であっても良い。また、前記１／４波長板により、円偏光を直線偏光に変換することができる。また、１／２波長板２３により、直線偏光の方位または円偏光の回転方向を変えることができる。このようにすれば、例えば、眼球１の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する吸光度の違いを検出することができる。これにより、例えば、眼球１中の光学異性体の検出を行うことができる。前記光学異性体としては、例えば、アミノ酸又はアミノ酸残基のL体とD体が挙げられる。

［本発明の用途］
本発明の眼球分析装置および眼球分析方法は、例えば、以下の用途に用いることができる。ただし、これらは例示であって、本発明をなんら限定しない。

本発明によれば、例えば、眼球内において、前記眼球への光の入射方向に対し垂直な面を、前記眼球の空間の位置に応じて分析することができる。分析対象とする前記面は、特に限定されないが、例えば、眼底であっても良いし、網膜、角膜、または水晶体の少なくとも一部であっても良い。

また、本発明によれば、前記眼球からの出射光を波長ごとに分光することにより、例えば、前記面方向の分析において、さらに波長を変化させた分析（三次元分光分析）を行うことができる。図４に、本発明における三次元分光分析の概念を模式的に示す。図４は、前記平面方向（Ｘ方向およびＹ方向とする）に加え、さらに、波長の変化（Ｚ方向とする）に応じた分析を行うことを示している。異なる波長帯で三次元分光分析を行うことによって、例えば、眼底断層写真の撮像により、赤外線波長の違いによる深度の違いの分析を行うことができる。また、例えば、可視光または赤外線の特定の波長の吸収を利用して、白内障検査に用いることができる。また、例えば、眼内血管、視神経等の撮像により、可視光の特定の波長での分光分析を行うことができる。なお、本発明において「眼底断層」は、眼底および眼底よりも下層の間の空間の断層を含む。

また、本発明によれば、例えば、前記眼球への光の入射方向に対し垂直な面方向に加え、前記光の入射方向に平行な方向（前記眼球の奥行き方向）も含めて三次元的に分析することも可能である。また、これに加え、さらに波長を変化させた分析（四次元分光分析）を行うことができる。また、例えば、前記波長を変化させた四次元分光分析に加え、さらに、測定時刻を変化させた（測定方向に時間を加えた）五次元分光分析も可能である。

また、本発明によれば、例えば、前記眼球内の空間の特定位置において、前記特定位置からの出射光の波長と、前記出射光の偏光方位角（Δθ）との関係を二次元的にプロットすることで、前記特定位置における眼球の状態を分析できる。前記眼球の状態としては、例えば、疾患の進行度合い等が挙げられる。より具体的には、例えば、前記特定位置における波長と偏光方位角（Δθ）との関係から、前記特定位置におけるＬ−アルギン酸とＤ−アルギン酸との割合を算出し、これにより、前記特定位置における白内障の進行度合いを判断できる。また、同様にして前記眼球内の様々な位置の波長と偏光方位角（Δθ）との関係をプロットすることで、前記様々な位置の疾患の進行度合いを判断できる。

また、本発明の用途は、前記の説明に限定されず、眼球分析における任意の用途に広く使用可能である。例えば、本発明は、タンパク質（クリスタリンなど）の変性、眼球に分泌される物質などの分析に用いることができる。具体的には、例えば、眼球中のアミロイドタンパク質の分析により、アルツハイマー病の早期発見等に用いることができる。また、例えば、水晶体構成タンパク質（クリスタリン）中のトリプトファンが、酸化されたキヌレニンもしくは３-ヒドロキシキヌレニンを分析することで、または、タンパク質中のリジン残基と体内の糖が結合してできたAGE（advanced glycated end products)を分析することで、前述した白内障の早期発見も可能である。また、例えば、本発明は、透過力が高い長波長の光を用いることにより、眼底の深部、または、眼底および眼底よりも下層の間の空間まで分析可能であり、これにより、視神経の状態、毛細血管の状態、網膜の状態などを分析することができる。また、本発明によれば、例えば、非侵襲的に、かつ簡便に眼球の分析を行うことができる。

また、本発明では、例えば、前述のとおり、眼球に照射する光を、複数の波長の光を含む混合光（例えば、白色光、ＳＣ光等の連続光、または複数の単色光の混合光）とすることができる。現在広く用いられている波長掃引型OCT(SS-OCT：Swept Source Optical Coherence Tomography)では、複数の波長の光を時間的に分けて入射するため、測定（分析）時間が長くなり、患者への負担も大となる。これに対し、本発明においては、例えば、前記複数の波長の光を含む混合光を一度だけ眼球に照射するのみで眼球の分析が可能である。これにより、SS-OCTと比較して分析時間を大幅に短縮可能であり、患者への負担を軽減できる。ただし、この説明は例示であり、本発明をなんら限定しない。

以上、実施形態１〜３により、本発明の眼球分析装置および眼球分析方法の例について説明し、さらに、本発明の用途の例について説明した。ただし、本発明は、これらに限定されず、任意の変更が可能である。例えば、分光法としては、CARS等のラマン分光法を用いることができるが、これに限定されず、一般的に用いられる任意の分光法を使用可能である。

以上、説明したとおり、本発明によれば、眼球の状態の微細な変化も検出可能で、疾患の早期発見等に有用な眼球分析装置および眼球分析方法を提供することができる。これにより、本発明は、眼球の状態に関連した各種疾患の早期発見等に多大な貢献が可能である。

１０光照射手段
１０Ａ光源
１１、１３、２２、４１、レンズ
１２ビームスプリッタ
２０撮像手段（光分離手段）
２１像面
２３１／２波長板
２４偏光板
６１偏光板または円偏光板（円偏光手段）
３１波長可変フィルター（分光手段）
３２狭帯域フィルター
１００光分離および分光ユニット

Claims

光照射手段、光分離手段、分光手段を含み、
前記光分離手段が、撮像手段を含み、
前記分光手段が、波長可変フィルターを含み、
前記光照射手段により、光が眼球に照射され、
前記波長可変フィルターにより、前記光を照射された前記眼球から出射する出射光が、分光され、
前記撮像手段により、前記分光された出射光が撮像され、撮像して得られた画像上の画素によって、前記分光された出射光が、前記眼球の空間の位置に応じて二次元的に分離される、
眼球分析装置。
前記分光手段が、さらに、狭帯域フィルターを含み、
前記分光された出射光が前記狭帯域フィルターを通過する、
請求項１記載の眼球分析装置。
さらに、円偏光手段を含み、
前記円偏光手段により、前記眼球に入射する光が、円偏光される、
請求項１または２記載の眼球分析装置。
さらに、円偏光分析手段を含み、
前記円偏光分析手段により、前記眼球の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する吸光度の違いが検出される、請求項３記載の眼球分析装置。
さらに、直線偏光手段を含み、
前記直線偏光手段により、前記連続光を照射された前記眼球から出射する出射光が、直線偏光される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の眼球分析装置。
さらに、直線偏光分析手段を含み、
前記直線偏光分析手段により前記直線偏光が分析されることで、前記眼球の少なくとも一部における、左右の円偏光に対する屈折率の違いが検出される、
請求項５記載の眼球分析装置。
眼球に光を照射する照射工程と、
前記照射された眼球から出射する出射光を、分光する分光工程と、
前記照射された眼球から出射する出射光を、前記眼球の空間の位置に応じて分離する光分離工程と、
を含み、
前記分光工程において、波長可変フィルターにより、前記出射光を分光し、
前記光分離工程において、前記分光された出射光を撮像し、撮像して得られた画像上の画素によって前記分光された出射光を二次元的に分離する、
眼球分析方法。