JPWO2016068267A1

JPWO2016068267A1 - シックネスビヘイビア症状改善剤

Info

Publication number: JPWO2016068267A1
Application number: JP2016556643A
Authority: JP
Inventors: 耕太郎山田; 英知櫻井; 修中川西; 孝一丹野
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2017-08-10
Anticipated expiration: 2035-10-30
Also published as: KR20170072193A; CN117137948A; CN107073043A; TWI793058B; TW201615201A; JP6913461B2; KR102608920B1; TW202239420A; WO2016068267A1; JP2021088597A

Abstract

シックネスビヘイビア症状改善剤の提供。肝臓水解物を有効成分とするシックネスビヘイビア症状改善剤。

Description

本発明は、シックネスビヘイビア症状改善剤に関する。

一般に感染症や炎症時に、食欲の低下、体重の減少、疲労感、うつ、気分の落ち込みなどの生理的及び精神的な変化が誘発されることが知られており、これらの症状はシックネスビヘイビア(sickness behavior)と称されている（非特許文献１及び２）。

シックネスビヘイビアの原因は完全には解明されておらず、その治療法も確立していない。

シックネスビヘイビアに対する治療剤としては、非ステロイド性抗炎症剤であるザルトプロフェンが有効であることが報告されている（特許文献１）。

特開２００１−２３３７７１号公報

SA Fam Pract 2003; 45(9): 15-18 Phytomedicine 14(2007); SVI 27-31

しかしながら、ザルトプロフェン投与で体重減少、摂餌量の減少及び血清中のＡＬＴ上昇は抑制するが、シックネスビヘイビアの大きな症状である疲労感、行動力低下、うつ症状などの症状は改善されておらず、患者のＱＯＬ改善としては十分ではなかった。
また、パキシルなどの抗うつ薬を適用する場合も、強力な中枢作用の他、肝障害など強い副作用が懸念され、ザルトプロフェンについても、副作用は少ないものの肝機能障害などの可能性が示されている。
従って、本発明の課題は、安全かつ行動力低下やうつ症状等が改善できる新たなシックネスビヘイビア症状改善剤を提供することにある。

そこで本発明者は、まず、動物モデルとして明確な肝臓障害を生じないモデルを開発すべく検討したところ、ＢＡＬＢ／ｃマウスではなく、ｄｄＹ系雄性マウスを使用してコンカナバリンＡを一定量投与したところ、明確な肝臓障害を示さず、うつ様の自発運動量が減少するモデルの作製に成功した。このモデルを用いて鋭意検討したところ、肝臓水解物が、シックネスビヘイビアの症状の一つであるうつ様の自発運動量減少を改善し、かつドパミン生合成の律速酵素である脳内のチロシン水解酵素活性の低下を改善することを見出した。かかる知見に基づき、肝臓水解物が、シックネスビヘイビア症状改善剤、行動力低下の改善剤及び脳内チロシン水酸化酵素活性化剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１２〕を提供するものである。

〔１〕肝臓水解物を有効成分とするシックネスビヘイビア症状改善剤。
〔２〕肝臓水解物を有効成分とする、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善剤。
〔３〕肝臓水解物を有効成分とする脳内チロシン水酸化酵素活性化剤。
〔４〕シックネスビヘイビア症状改善剤製造のための肝臓水解物の使用。
〔５〕うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善剤を製造するための肝臓水解物の使用。
〔６〕脳内チロシン水酸化酵素活性化剤製造のための肝臓水解物の使用。
〔７〕シックネスビヘイビア症状を改善するための肝臓水解物。
〔８〕うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状を改善するための肝臓水解物。
〔９〕脳内チロシン水酸化酵素を活性化するための肝臓水解物。
〔10〕肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、シックネスビヘイビア症状の改善方法。
〔11〕肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善方法。
〔12〕肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、脳内チロシン水酸化酵素の活性化方法。

本発明によれば、シックネスビヘイビアの代表的症状であるうつ様行動力低下、精神的疲労による行動力低下等の行動力低下症状を改善できる。その症状改善効果は、脳内チロシン水酸化酵素活性化によるドパミンの生成低下改善作用によるものと考えられる。更に、このチロシン水酸化酵素活性化作用は、正常範囲に戻すもので、過剰活性化もないと考えられる。

本発明モデル動物のＡＳＴ及びＡＬＴレベルの変化を示す図である。ＣｏｎＡ投与による自発運動量低下に対する肝臓水解物（ＬＨ）の効果を示す図である。ＣｏｎＡ投与による脳内チロシン水酸化酵素（ＴＨ）活性の低下に対する肝臓水解物（ＬＨ）の効果を示す図である。

本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤の有効成分は肝臓水解物である。肝臓水解物は、肝臓加水分解物、肝臓エキス、肝臓分解エキス、肝水解物とも呼ばれるが、肝臓を消化酵素等により加水分解して得られるものであり、肝機能の改善薬として用いられているものである。原料である肝臓としては、ウシ、ブタ、カツオ、クジラ等の新鮮な肝臓が用いられる。得られた加水分解物は、濃縮して用いるのが好ましい。好ましくは、前記医薬品として定められている肝臓水解物が挙げられる。

肝臓水解物には、低分子ペプチドを主成分として各種アミノ酸、ヌクレオチド、ビタミン、ミネラル等を含む。より詳細には、アミノ酸１９〜７８質量％、ペプチド及びタンパク１７〜７３質量％、糖類１．８〜１１質量％、脂質０．００５〜０．０４質量％、核酸０．７〜２．５質量％、無機物１．６〜５．４質量％、ビタミン０．０３〜０．２質量％、グルタチオン０．８質量％以下を含むものが好ましい。また、アミノ酸２３〜６５質量％、ペプチド及びタンパク２０〜６１質量％、糖類２．２〜８．６質量％、脂質０．００６〜０．０３５質量％、核酸０．９〜２．１質量％、無機物１．９〜４．５質量％、ビタミン０．０４〜０．１５質量％、グルタチオン０．７質量％以下を含むものがより好ましく、アミノ酸２９〜５２質量％、ペプチド及びタンパク２５〜４９質量％、糖類２．８〜６．９質量％、脂質０．００８〜０．０３質量％、核酸１．１〜１．７質量％、無機物２．４〜３．６質量％、ビタミン０．０５〜０．１２質量％、グルタチオン０．６質量％以下を含むものが更に好ましい。

これらの成分のうち、アミノ酸組成としては、Ａｌａ１７〜６８mg／ｇ、Ａｒｇ０．６〜４．４mg／ｇ、Ａｓｐ９〜４８mg／ｇ、Ｃｙｓｔｉｎｅ５mg／ｇ以下、Ｇｌｕ１８〜６３mg／ｇ、Ｇｌy １０〜３９mg／ｇ、Ｈｉｓ３〜１７mg／ｇ、Ｉｌｅ１４〜５６mg／ｇ、Ｌｅｕ２６〜９８mg／ｇ、Ｌｙｓ１５〜６５mg／ｇ、Ｍｅｔ０．３〜２０mg／ｇ、Ｐｈｅ１３〜４６mg／ｇ、Ｐｒｏ１０〜４８mg／ｇ、Ｓｅｒ１２〜４９mg／ｇ、Ｔｈｒ１２〜４５mg／ｇ、Ｔｒｐ３〜１３mg／ｇ、Ｔｙｒ１．６〜４１mg／ｇ、Ｖａｌ１８〜７１mg／ｇが好ましい。また、Ａｌａ２１〜５７mg／ｇ、Ａｒｇ０．８〜３．６mg／ｇ、Ａｓｐ１１〜４０mg／ｇ、Ｃｙｓｔｉｎｅ４mg／ｇ以下、Ｇｌｕ２２〜５３mg／ｇ、Ｇｌｙ１３〜３２mg／ｇ、Ｈｉｓ４〜１４mg／ｇ、Ｉｌｅ１７〜４７mg／ｇ、Ｌｅｕ３２〜８２mg／ｇ、Ｌｙｓ１８〜５４mg／ｇ、Ｍｅｔ０．４〜１７mg／ｇ、Ｐｈｅ１５〜３８mg／ｇ、Ｐｒｏ１２〜４０mg／ｇ、Ｓｅｒ１５〜４１mg／ｇ、Ｔｈｒ１４〜３８mg／ｇ、Ｔｒｐ３．８〜１１mg／ｇ、Ｔｙｒ１．９〜３４mg／ｇ、Ｖａｌ２１〜５９mg／ｇがより好ましく、Ａｌａ２６〜４５mg／ｇ、Ａｒｇ１〜２．９mg／ｇ、Ａｓｐ１４〜３２mg／ｇ、Ｃｙｓｔｉｎｅ３mg／ｇ以下、Ｇｌｕ２７〜４２mg／ｇ、Ｇｌy １６〜２６mg／ｇ、Ｈｉｓ５〜１１mg／ｇ、Ｉｌｅ２１〜４０mg／ｇ、Ｌｅｕ４０〜６６mg／ｇ、Ｌｙｓ２２〜４３mg／ｇ、Ｍｅｔ０．５〜１４mg／ｇ、Ｐｈｅ１９〜３１mg／ｇ、Ｐｒｏ１５〜３２mg／ｇ、Ｓｅｒ１８〜３３mg／ｇ、Ｔｈｒ１８〜３０mg／ｇ、Ｔｒｐ４．８〜８．４mg／ｇ、Ｔｙｒ２．４〜２７mg／ｇ、Ｖａｌ２７〜４８mg／ｇが更に好ましい。

肝臓水解物は、肝機能の改善効果を有することは知られているが、肝臓障害を示さないモデルに対する作用、すなわちシックネスビヘイビアに対する作用や行動力低下に対する作用は全く知られていない。

後述の実施例に示すように、肝臓水解物は、肝臓障害を示さないシックネスビヘイビアモデル動物において、脳の線条体のチロシン水酸化酵素（ＴＨ）を活性化する作用を有し、かつうつ様の自発運動量の減少を顕著に改善する。従って、肝臓水解物は、シックネスビヘイビア症状改善剤、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善剤、脳内チロシン水酸化酵素活性化剤として有用である。ここで、チロシン水酸化酵素は、ドパミン生成の律速酵素であることから、前記うつ様の自発運動量減少の改善効果は、脳線条体におけるドパミン生成促進によるものと考えられる。従って、肝臓水解物は、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労、行動力の低下等のシックネスビヘイビアの症状に有効である。
ここで、精神的疲労とは、ストレス等の社会的要因により引き起こされる疲労であり、肉体的疲労とは相違する。
なお、実施例で用いたシックネスビヘイビアモデルが肝臓障害を生じないモデルであることから、肝臓水解物がこのようなモデルにおいてシックネスビヘイビア症状を改善する効果を有することは予想外であった。

本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤等は、経口投与、経皮投与、経腸投与、経静脈投与等によって投与できるが、経口投与がより好ましい。経口投与用の製剤としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、液剤、錠剤が好ましく、液剤がより好ましい。

これらの経口投与製剤とするには、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、非イオン界面活性剤等の溶解補助剤、矯味剤、甘味剤、安定化剤、pH調整剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等を使用することができる。また、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆剤を用いてもよい。

また、本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤等には、他の有効成分を配合することもできる。他の有効成分としては、ビタミンＢ₁類；チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド及びこれらの誘導体、ビタミンＢ₂類；リボフラビン及び誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ₃類；ナイアシン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド及び誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ₅類；パンテノール、パントテン酸及び誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ₆類；ピリドキシン及び誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ₁₂類；シアノコバラミン及び誘導体並びにそれらの塩、その他のビタミン類；ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、タウリン、コンドロイチン硫酸、ローヤルゼリー、カフェイン、ウコン、マリアアザミ、タンポポ、西洋タンポポ、ゴボウ、ニンニク、キク、西洋ノコギリソウ、クチナシ、ゴマ、田七ニンジン、アスパラガス、タマネギ、チコリ、薬用サルビア、朝鮮アザミ（アーティチョーク）、クコ、マメ科・アヤメ科の植物、ミヤマウズラ、エルバ・デ・パサリーニョ、セテサングリア、アガメガシワ、紅茶、レスベラトロール、カテキン類、ベルベリン、ローズマリー、豆エキス、メトホルミン等が挙げられる。

また、本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤等は、医薬品の外、医薬部外品、特定保健用食品、機能性食品、スポーツ飲料、リハビリ用飲料、ペットフード等としても使用可能である。

本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤等における肝臓水解物の含有量は、投与形態によっても異なるが、通常、乾燥重量として０．００１〜１０質量％が好ましく、０．００１〜５質量％がより好ましい。また、本発明のシックネスビヘイビア症状改善剤等における肝臓水解物の１日投与量は、乾燥重量として１００ｍｇ〜１２０００ｍｇが好ましく、１８０ｍｇ〜６０００ｍｇがより好ましく、４００〜３６００ｍｇがさらに好ましい。また、肝臓水解物は２日以上連続投与するのが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

（１）方法
実験には、体重２８〜３２ｇのｄｄＹ系雄性マウスを使用した。自発運動量は、スーパーメックス装置^TM（室町機械株式会社製）を用いて評価した。免疫組織化学的染色は、マウスの線条体におけるチロシン水酸化酵素（ＴＨ）レベルについて蛍光色素を標識した抗体を用いて定量及び分布を同時に測定できるＭａｐＡｎａｌｙｚｅｒ^TM（ヤマト科学株式会社製）により解析した（ｎ＝４〜６）。投与方法は、まず水又は肝臓水解物を経口投与し、３０分後に生理食塩液又はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）を静脈内投与し、２４時間絶食絶飲した。１．５時間後に水又は肝臓水解物を経口投与し、６０分後に自発運動量を測定した（ｎ＝４〜６）。

（２）結果
本動物モデルのＡＳＴ、ＡＬＴレベルを図１に示す。図１から、動物モデルは肝臓障害を示さなかった。
自発運動量は、ＣｏｎＡ（１２．５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）投与により有意に減少し、肝臓水解物（３０，１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の投与により対照の生理食塩液投与群レベルまで改善した（図２）。線条体におけるＴＨレベルは、生理食塩液投与群と比較するとＣｏｎＡ投与群において有意に減少し、肝臓水解物（１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）投与によってＣｏｎＡ投与によるＴＨレベルの低下を改善した（図３）。
以上の結果より、肝臓水解物は脳内の側坐核及び尾状核におけるＴＨ発現量を保護することでシックネスビヘイビアを改善していることが判明した。

使用した肝臓水解物に含まれる成分及びアミノ酸組成を表１に示した。

Claims

肝臓水解物を有効成分とするシックネスビヘイビア症状改善剤。
肝臓水解物を有効成分とする、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善剤。
肝臓水解物を有効成分とする脳内チロシン水酸化酵素活性化剤。
シックネスビヘイビア症状改善剤製造のための肝臓水解物の使用。
うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善剤を製造するための肝臓水解物の使用。
脳内チロシン水酸化酵素活性化剤製造のための肝臓水解物の使用。
シックネスビヘイビア症状を改善するための肝臓水解物。
うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状を改善するための肝臓水解物。
脳内チロシン水酸化酵素を活性化するための肝臓水解物。
肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、シックネスビヘイビア症状の改善方法。
肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、うつ、気分の落ち込み、精神的疲労及び行動力低下から選ばれる症状の改善方法。
肝臓水解物の有効量を投与することを特徴とする、脳内チロシン水酸化酵素の活性化方法。