JPWO2015060333A1 - アミロイド分解能を有する人工ペプチドおよびその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]αへリックスを形成するペプチドのC末端側に、下記式(I)に示されるアミノ酸配列からなるペプチドが結合した構造を有することを特徴とするペプチドまたはその塩。
(I)HX1X2SDX3X4(配列番号1)
(X1およびX2は同一または異なって任意のアミノ酸残基を表し、X3およびX4は同一または異なって疎水性アミノ酸を表す。)
[2]X1およびX2が同一または異なってS、N、A、V、IまたはLである前記[1]に記載のペプチドまたはその塩。
[3]X3およびX4が同一または異なってA、V、I、L、W、YまたはFである前記[1]に記載のペプチドまたはその塩。
[4]X1およびX2が同一または異なってA、S、LまたはNである前記[2]に記載のペプチドまたはその塩。
[5]X3がA、V、IまたはLである前記[3]に記載のペプチドまたはその塩。
[6]X4がW、YまたはFである前記[4]に記載のペプチドまたはその塩。
[7]式(I)に示されるアミノ酸配列からなるペプチドのC末端がアミドである請求項1に記載のペプチドまたはその塩。
[8]式(I)が、HAASDAW(配列番号2)、HAASDVW(配列番号3)、HAASDLW(配列番号4)またはHAASDAY(配列番号5)である前記[1]〜[7]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩。
[9]αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸残基数が50以下である前記[1]〜[8]請求項1〜5のいずれかに記載のペプチドまたはその塩。
[10]αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸残基数が14以上である前記[9]に記載のペプチドまたはその塩。
[11]αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸配列が、SAALEAKIAALERKIAALAAA(配列番号6)である前記[10]に記載のペプチドまたはその塩。
[12]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド分解剤。
[13]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド検出剤。
[14]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩とアミロイドとを接触させる工程を含むことを特徴とするアミロイドの分解方法。
[15]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩とアミロイドとを接触させる工程を含むことを特徴とするアミロイドの検出方法。
[16]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を有効成分として含有するアミロイド関連疾患の治療用医薬組成物。
[17]前記[1]〜[11]のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド関連疾患の診断用組成物。
本発明は、αへリックスを形成するペプチドのC末端側に、下記式(I)に示されるアミノ酸配列からなるペプチドが結合した構造を有する人工ペプチドを提供する。
(I)HX1X2SDX3X4(配列番号1)
(X1およびX2は同一または異なって任意のアミノ酸残基を表し、X3およびX4は同一または異なって疎水性アミノ酸を表す。)
このような構造を有するペプチドは、アミロイド分解能を有することが本発明者らにより確認されている。
(a)SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDAW(配列番号7)
(b)SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDVW(配列番号8)
(c)SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDLW(配列番号9)
(d)SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDAY(配列番号10)
得られたペプチドがアミロイド分解能を有することは、アミロイドとペプチドを接触させ、アミロイド分解物の生成、またはアミロイドの消失を測定することで確認することができる。例えば、質量分析やチオフラビンTアッセイなどを用いることができる。
本発明のペプチドはアミロイド分解能を有するため、アミロイド分解剤として好適に用いることができる。本発明のペプチドをアミロイドと接触させることにより、アミロイド分解することができる。反応温度は、本発明のペプチドがαへリックス構造を保持できる温度であればよく、約10℃〜約45℃が好ましく、約25℃〜約37℃がより好ましい。反応時間は、用いるペプチドおよび分解対象アミロイドに応じて適宜最適な時間を選択すればよい。
本発明のペプチドはアミロイド分解能を有するため、アミロイド検出剤として好適に用いることができる。アミロイドが存在するか否かを調べたい試料と本発明のペプチドを接触させることにより、アミロイドが存在する場合はアミロイド由来の分解物が生成するので、当該分解物の有無を確認することにより、試料中のアミロイドの存在を検出することができる。アミロイド由来の分解物の確認は、例えば、質量分析法、電気泳動法、クロマトグラフィー法などで行うことができる。好ましくは質量分析法である。質量分析法は、分解前および分解後のすべての分子の分子量を一度に精密に確定できるので、最も優れた手法である
本発明のペプチドはアミロイド分解能を有するため、当該ペプチドまたはその塩はアミロイド関連疾患治療薬の有効成分として有用である。治療対象であるアミロイド関連疾患としては、免疫細胞性アミロイドーシス、反応性AAアミロイドーシス(続発性アミロイドーシス)、家族性アミロイドーシス(遺伝性アミロイドーシス)、透析アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス等の全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳血管アミロイドーシス、遺伝性脳アミロイド・アンギオパチー、英国型家族性痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、甲状腺髄様癌に伴うアミロイド、II型糖尿病、インスリノーマ、限局性心房アミロイドーシス、皮膚アミロイドーシス、角膜アミロイド―シス、限局性結節性アミロイドーシス等の限局性アミロイドーシスが挙げられる。
投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に例えば、体重約60kgのヒトにおいては、1日当たり約0.1〜100mg、好ましくは約1.0〜50mg、より好ましくは約1.0〜20mgである。非経口的に投与する場合は、その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤では、通常例えば体重約60kgのヒトにおいては、1日当たり約0.01〜30mg程度、好ましくは約0.1〜20mg程度、より好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好都合である。1日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
哺乳動物に対し上記本発明のペプチド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とするアミロイド関連疾患の治療方法。
アミロイド関連疾患治療用医薬を製造するための上記本発明のペプチド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の使用。
アミロイド関連疾患の治療に使用するための上記本発明のペプチド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物。
本発明のペプチドはアミロイド分解能を有するため、当該ペプチドまたはその塩はアミロイド関連疾患診断用組成物の成分として有用である。本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、生体から摘出した臓器、組織、血液中のアミロイドの有無を検出することによりアミロイド関連疾患の診断を行うことができる。具体的には、アミロイドの存在が疑われる臓器、組織、血液等を採取し、これに本発明のペプチドを接触させ、アミロイドが存在する場合はアミロイド由来の分解物が生成するので、当該分解物の有無を確認することにより、アミロイド関連疾患であるか否かを診断することができる。アミロイド由来の分解物の確認は、例えば、質量分析法、電気泳動法、クロマトグラフィー法などで行うことができる。
本発明のペプチドまたはその塩と生体由来試料とを接触させる工程を含むことを特徴とするアミロイド関連疾患の診断方法。
アミロイド関連疾患診断用組成物を製造するための上記本発明のペプチドまたはその塩の使用。
アミロイド関連疾患の診断に使用するための上記本発明のペプチドまたはその塩。
(1)ペプチドの合成
5種類のペプチド(me5〜me9)を、ペプチド合成機(Pioneer, Peptide synthesis System; Applied Biosystems社製)を用いて、F−moc固相法により合成した。me5〜me9のアミノ酸配列は以下のとおりであり、いずれもC末端はアミドである。
me5:SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDAW(配列番号7)
me6:SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDVW(配列番号8)
me7:SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDLW(配列番号9)
me8:SAALEAKIAALERKIAALAAAHAASDAY(配列番号10)
me9:SAALEARGAALERRIAALAAAHAASDAW(配列番号11)
合成した各ペプチドをTrisバッファー(pH7.3)にそれぞれ溶解して、100μMのペプチド溶液を調製し、CDを測定した。測定には、Jasco J−720 spectropolarimeter(日本分光社製)を使用し、光路長0.1mmのタイコセルを用いて200μLのペプチド溶液について測定した。測定条件は、温度25℃、走査波長250nm〜190nm、データ間隔0.2nm、走査速度100nm/min、レスポンス2sec、バンド幅1nm、感度10mdeg、積算回数8回とした。
結果を図1に示した。図1から、me5〜me8はαへリックス構造、me9はランダムコイル構造であることが明らかとなった。
(1)βラクトグロブリンのアミロイド線維化
βラクトグロブリンを24mg/1.2mLの濃度で純水に溶解させ、塩酸によってpH2.0に調整し、80℃で24時間インキュベートして、アミロイド線維を形成させた。線維化の確認はAFM(原子間力顕微鏡)観察およびチオフラビンTによる蛍光測定によって行った。
(2)使用ペプチド
実施例1で合成したme5を使用した。対照として、以下に示すアミノ酸配列からなるme4を実施例1と同じペプチド合成機を用いてF−moc固相法により合成し(C末端はアミド)、使用した。データを示していないが、CD測定によりme4がαへリックス構造であることを確認した。me4はme5と異なり、プロテアーゼの活性中心(SHD)がαへリックスを形成するペプチドのN末端側に設計されている。
me4:HNLSDAWIAALEAKIAALEAKIAALARR(配列番号12)
(3)チオフラビンTアッセイ
20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)にペプチドを溶解し、100μMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液にチオフラビンTを0.047mg/mLとなるように加え、さらにアミロイド線維化βラクトグロブリンを約200μMとなるように添加した。光路長1cmの蛍光測定用セルに、ペプチド混合溶液を1mL添加し、442nmの励起光で450nm−600nmまで経時変化を追って測定した。反応温度は25℃または37℃で行った。蛍光測定にはFP−6500(JASCO社製)を用いた。
me5の反応温度25℃の結果を図2に示した。図2から明らかなように、チオフラビンTの蛍光は490nmにピークが見られるが、反応開始後5分の時点で、ほぼピークが消失した。
me5の反応温度37℃の結果を図3に示した。図3から、反応温度が25℃の場合(図2)より分解速度は遅いが、ヒトの体温に相当する37℃でもアミロイドを分解可能であることが明らかになった。
me4の反応温度25℃の結果を図4に示した。図4から、490nmのピークは時間の経過に伴ってむしろ増大しており、アミロイドは全く分解されなかった。この結果から、プロテアーゼの活性中心(SHD)の位置が重要であることが明らかになった。
(1)AFM(原子間力顕微鏡)による観察
ペプチドとして、実施例1で合成したme5〜9の5種類を使用した。実施例2で調製した100μMのペプチド溶液にアミロイド線維化βラクトグロブリンを200μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。me5のみ37℃でも行った。対照としてペプチドが存在しない20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)にアミロイド線維化βラクトグロブリンを200μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。サンプルをマイカ上に載せ1分後にミリQ水で3回洗浄後乾燥させたものを観察に供した。AFMにはSPM−9500J2(島津製作所)を使用し、カンチレバーはNCHR−20(NANOWORLD INNOVATION TECHNOLOGY)を使用した。
me5の25℃の結果を図5に示した。アミロイドは60分以内で相当程度分解しており、1日後にはほとんど観察されなくなった。
me5の37℃の結果を図6に示した。アミロイドは180分後には相当程度分解していた。
me6(25℃)の結果を図7に、me8(25℃)の結果を図8にそれぞれ示した。いずれの人工ペプチドを用いた場合も、アミロイドは1日後には相当程度分解していた。
me8(25℃)の結果を図9に示した。アミロイドは6時間後には相当程度分解していた。
me9(25℃)の結果を図10に示した。アミロイドは6時間後でも分解されなかった。したがって、αへリックス構造を有しない人工ペプチドはアミロイド分解能がないことが示唆された。
人工ペプチド非存在下(25℃)の結果を図11に示した。180分後でもアミロイドは分解しておらず、本実験条件ではアミロイドが自己分解しないことが示された。
(1)インスリンのアミロイド線維化
インスリンを1.0mg/mLの濃度で25mM HCl(pH1.6)100mM NaClに溶解し、65℃で24時間インキュベートして、アミロイド線維を形成させた。線維化の確認はAFM観察およびチオフラビンTによる蛍光測定によって行った。
ペプチドには実施例1で合成したme5を使用した。20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)にペプチドを溶解し、100μMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液にチオフラビンTを0.047mg/mLとなるように加え、さらにアミロイド線維化インスリンを100μMとなるように添加した。光路長1cmの蛍光測定用セルに、ペプチド混合溶液を1mL添加し、442nmの励起光で450nm−600nmまで経時変化を追って測定した。蛍光測定にはFP−6500(JASCO社製)を用いた。
20μMのペプチド溶液にアミロイド線維化インスリンを20μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。サンプルをマイカ上に載せ1分後にミリQ水で3回洗浄後乾燥させたものを観察に供した。AFMにはSPM−9500J2(島津製作所)を使用し、カンチレバーはNCHR−20(NANOWORLD INNOVATION TECHNOLOGY)を使用した。
チオフラビンTアッセイの結果を図12に示した。反応開始後約90分でチオフラビンTの蛍光ピークは半減した。
AFMによる観察結果を図13に示した。アミロイドは120分以内で相当程度分解しており、3日後にはほとんど観察されなくなった。
(1)アミロイドβ40の線維化
アミロイドβ40(ペプチド研究所より購入または神戸大学理学研究科茶谷研究室より提供)を20mMとなるように、200mM NaCl含有50mMリン酸緩衝液(pH7.5)中に溶解し、37℃の条件下で48時間インキュベートして、アミロイド線維を形成させた。線維化の確認はAFM観察およびチオフラビンTによる蛍光測定によって行った。
ペプチドには実施例1で合成したme5を使用した。20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)にペプチドを溶解し、100μMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液にチオフラビンTを0.047mg/mLとなるように加え、さらに線維化アミロイドβ40を100μMとなるように添加した。光路長1cmの蛍光測定用セルに、ペプチド混合溶液を1mL添加し、442nmの励起光で450nm−600nmまで経時変化を追って測定した。蛍光測定にはFP−6500(JASCO社製)を用いた。
20μMのペプチド溶液に線維化アミロイドβ40を20μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。サンプルをマイカ上に載せ1分後にミリQ水で3回洗浄後乾燥させたものを観察に供した。AFMにはSPM−9500J2(島津製作所)を使用し、カンチレバーはNCHR−20(NANOWORLD INNOVATION TECHNOLOGY)を使用した。
チオフラビンTアッセイの結果を図14に示した。反応開始後約60分でチオフラビンTの蛍光ピークは半減した。
AFMによる観察結果を図15に示した。アミロイドは60分以内で相当程度分解しており、1日後にはほとんど観察されなくなった。
(1)アミロイドβ42の線維化
アミロイドβ42(ペプチド研究所)の0.5mgをDMSO20μLに溶かし10分間超音波処理をし、10mMのHClで100μMのアミロイドβ42溶液を作製し、30分間超音波処理し、0.45μmのフィルターを通し、37℃で2日間インキュベートして、アミロイド線維を形成させた。線維化の確認はAFM観察およびチオフラビンTによる蛍光測定によって行った。
ペプチドには実施例1で合成したme5を使用した。30mM NaCl含有2.5mMリン酸緩衝液(pH7.4)にペプチドを溶解し、100μMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液にチオフラビンTを0.047mg/mLとなるように加え、さらに線維化アミロイドβ42を100μMとなるように添加した。光路長1cmの蛍光測定用セルに、ペプチド混合溶液を1mL添加し、442nmの励起光で450nm−600nmまで経時変化を追って測定した。蛍光測定にはFP−6500(JASCO社製)を用いた。
20μMのペプチド溶液に線維化アミロイドβ42を20μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。サンプルをマイカ上に載せ1分後にミリQ水で3回洗浄後乾燥させたものを観察に供した。AFMにはSPM−9500J2(島津製作所)を使用し、カンチレバーはNCHR−20(NANOWORLD INNOVATION TECHNOLOGY)を使用した。
チオフラビンTアッセイの結果を図16に示した。反応開始後約10分でチオフラビンTの蛍光ピークは半減した。
AFMによる観察結果を図17に示した。アミロイドは180分以内で相当程度分解しており、1日後にはほとんど観察されなくなった。
線維化アミロイドβ42を、アミロイド量に対して100分の1量のペプチドを加えた場合でも分解可能かどうかを検討した。
ペプチドには実施例1で合成したme5を使用した。線維化アミロイドβ42は実施例6と同じものを使用した。PBSにペプチドを溶解し、0.1μMのペプチド溶液を調製した。このペプチド溶液にチオフラビンTを0.047mg/mLとなるように加え、さらに線維化アミロイドβ42を10μMとなるように添加した。光路長1cmの蛍光測定用セルに、ペプチド混合溶液を1mL添加し、442nmの励起光で450nm−600nmまで経時変化を追って測定した。蛍光測定にはFP−6500(JASCO社製)を用いた。
200nMのペプチド溶液に線維化アミロイドβ42を20μMとなるように添加し、25℃に保温して経時的にサンプリングした。サンプルをマイカ上に載せ1分後にミリQ水で3回洗浄後乾燥させたものを観察に供した。AFMにはSPM−9500J2(島津製作所)を使用し、カンチレバーはNCHR−20(NANOWORLD INNOVATION TECHNOLOGY)を使用した。
チオフラビンTアッセイの結果を図18に示した。反応開始後約90分でチオフラビンTの蛍光ピークは半減した。
AFMによる観察結果を図19に示した。アミロイドは180分以内で相当程度分解しており、2日後にはほとんど観察されなくなった。
これらの結果から、本発明のペプチドは、アミロイド線維に対して化学量論的(例えば1:1)に反応して分解するのではなく、1/100の量比においても触媒(酵素)的に作用して分解することが示された。
(1)GFPおよびミオグロビン分解能の検討
20μMのGFP溶液を調製し、実施例1で合成したme5を100μMになるように加え、経時的に蛍光を測定した。また、1.2mg/mlのミオグロビン溶液を調製し、me5を100μMになるように加え、経時的に可視紫外分光を測定した。溶媒はどちらも20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)を用いた。
結果を表1に示した。表1から明らかなように、GFPの蛍光強度およびミオグロビンの吸光強度は60分まで変化がなかった。この結果から、me5はGFPおよびミオグロビンを分解しないことが示された。
本発明のペプチドにより、血中あるいは組織中に存在し得る代表的な蛋白質が分解される副作用が生じないことを確認するために、本発明のペプチドのヘモグロビン、γグロブリン、アルブミンおよびネイティブβラクトグロブリン分解能について検討した。
各蛋白質を試薬として入手し、20mMのTris−HCl緩衝液(pH7.3)を用いて各蛋白質の10mg/mL溶液をそれぞれ調製した。実施例1で合成したme8の5mg/mL溶液を調製し、蛋白質溶液と等量混合して試料とした。対照として、各蛋白質溶液のみを試料とした。25℃に保温して1時間後にサンプリングし、質量分析に供した。AXIMA−CFR(島津製作所)を用い、MALDI−TOF−MS法で質量分析を行った。
γグロブリンの結果を図21に示した。(a)がγグロブリン単独の結果、(b)がγグロブリンにme8を添加した結果である。図21(a)、(b)から明らかなように、me8を添加しても分解された断片は検出されず、me8はγグロブリンを分解しないことが示された。
アルブミンの結果を図22に示した。(a)がアルブミン単独の結果、(b)がアルブミンにme8を添加した結果である。図22(a)、(b)から明らかなように、me8を添加しても分解された断片は検出されず、me8はアルブミンを分解しないことが示された。
ネイティブβラクトグロブリンの結果を図23に示した。(a)がネイティブβラクトグロブリン単独の結果、(b)がネイティブβラクトグロブリンにme8を添加した結果である。図23(a)、(b)から明らかなように、me8を添加しても分解された断片は検出されず、me8はネイティブβラクトグロブリンを分解しないことが示された。つまり、me8はアミロイド線維化したβラクトグロブリンを分解できるが、アミロイド線維化していないネイティブβラクトグロブリンは分解できないことが明らかになった。
Claims (17)
- αへリックスを形成するペプチドのC末端側に、下記式(I)に示されるアミノ酸配列からなるペプチドが結合した構造を有することを特徴とするペプチドまたはその塩。
(I)HX1X2SDX3X4(配列番号1)
(X1およびX2は同一または異なって任意のアミノ酸残基を表し、X3およびX4は同一または異なって疎水性アミノ酸を表す。) - X1およびX2が同一または異なってS、N、A、V、IまたはLである請求項1に記載のペプチドまたはその塩。
- X3およびX4が同一または異なってA、V、I、L、W、YまたはFである請求項1に記載のペプチドまたはその塩。
- X1およびX2が同一または異なってS、N、AまたはLである請求項2に記載のペプチドまたはその塩。
- X3がA、V、IまたはLである請求項3に記載のペプチドまたはその塩。
- X4がW、YまたはFである請求項3に記載のペプチドまたはその塩。
- 式(I)に示されるアミノ酸配列からなるペプチドのC末端がアミドである請求項1に記載のペプチドまたはその塩。
- 式(I)が、HAASDAW(配列番号2)、HAASDVW(配列番号3)、HAASDLW(配列番号4)またはHAASDAY(配列番号5)である請求項1〜7のいずれかに記載のペプチドまたはその塩。
- αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸残基数が50以下である請求項1〜8のいずれかに記載のペプチドまたはその塩。
- αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸残基数が14以上である請求項9に記載のペプチドまたはその塩。
- αへリックスを形成するペプチドのアミノ酸配列が、SAALEAKIAALERKIAALAAA(配列番号6)である請求項10に記載のペプチドまたはその塩。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド分解剤。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド検出剤。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩とアミロイドとを接触させる工程を含むことを特徴とするアミロイドの分解方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩とアミロイドとを接触させる工程を含むことを特徴とするアミロイドの検出方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を有効成分として含有するアミロイド関連疾患の治療用医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドまたはその塩を含有するアミロイド関連疾患の診断用組成物。
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