JPWO2015053039A1 - レーザーマイクロダイセクション装置、該レーザーマイクロダイセクション装置を含む分析装置及びマイクロチップの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
熱可塑性フィルムを載置することができ、該熱可塑性フィルムを水平方向及び垂直方向に移動することができる熱可塑性フィルム移動手段、
試料にダイセクションレーザー光を照射し、該ダイセクションレーザー光を照射した箇所の試料を切り出し、熱可塑性フィルムに採取試料として接着するためのレーザー照射部、
ダイセクションレーザー光を照射する箇所の試料の位置座標及び採取試料が接着する箇所の熱可塑性フィルムの位置座標を関連付けて記憶する記憶手段、及び
前記記憶手段に記憶された試料の位置座標及び熱可塑性フィルムの位置座標に基づき、前記試料移動手段及び前記熱可塑性フィルム移動手段を駆動制御する移動手段駆動制御部、
を含むことを特徴とするレーザーマイクロダイセクション装置。
(2)前記熱可塑性フィルムには少なくとも2以上の採取試料を接着することができ、接着した任意の採取試料と該採取試料に隣接する他の採取試料との中心間距離が、ダイセクションレーザー光を照射した際の試料の中心間距離より大きいことを特徴とする上記(1)に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
(3)前記任意の採取試料と該採取試料に隣接する採取試料との中心間距離が、(イオン化レーザー光の直径+採取試料の直径)/2より大きいことを特徴とする上記(2)に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
(4)前記試料移動手段が垂直方向にも移動することができることを特徴とする上記(1)〜(3)の何れか一に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
(5)上記(1)〜(4)の何れか一に記載のレーザーマイクロダイセクション装置を含む分析装置。
(6)前記分析装置が、質量分析装置、クロマトグラフィーを含む分析装置、元素分析装置、核酸配列分析装置、マイクロチップ分析装置から選ばれる1種であることを特徴とする上記(5)に記載の分析装置。
(7)前記分析装置が、試料の画像と分析装置による分析結果を併せて表示することができる表示部を含むことを特徴とする上記(5)又は(6)に記載の分析装置。
(8)上記(1)〜(4)の何れか一に記載のレーザーマイクロダイセクション装置を用いた、熱可塑性フィルムに試料が接着したマイクロチップの製造方法。
そのため、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を、例えば、従来の質量分析装置に組み合わせることで、空間分解能を向上することができる。更に、試料の位置座標及び熱可塑性フィルムの位置座標を記憶していることから、分析した試料の位置座標と分析結果とを関連付けることで、簡単に2次元及び3次元の質量イメージングを行うことができるので、従来の質量分析装置を用いて安価に質量イメージングを行うことができる。
また、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を用いて試料を調製した場合、試料のイオン化方法として大気圧イオン化法に限定されないことから、分子量が15,000程度の試料まで分析することができる。
更に、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置は、熱可塑性フィルムに接着する採取試料の間隔を任意の大きさに設定することができる。したがって、例えば、採取試料に液体を塗布して試料を溶液としてコンタミすることなく回収できる間隔にすることで、LC−MS等の様々な分析装置用の試料調製装置として使用することができる。
倒立顕微鏡(オリンパス社製IXシリーズ)をベースに、駆動原としてステッピングモータ(Bio Precision;ルードル社製)、移動手段駆動制御部として3D−A−LCSソフトウエア(ルシール社製)、ダイセクションレーザー光源としてZ−808−200−SM(ルシール社製)を取り付けることで、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を作製した。図8は作製したレーザーマイクロダイセクション装置の外観写真である。
上記実施例1で作製したレーザーマイクロダイセクション装置を用いて、以下の手順でスライドガラスに固定した試料を採取しイメージング処理を行った。
分析組織には、以下の手順で取得したAPP/PS1マウス(10ヶ月齢、約25g)の脳を用いた。
1.マウスをジエチルエーテルで麻酔後、仰臥位にし、四肢を固定した。
2.開腹後、横隔膜を切開し、左右の肋骨を頭部方向へ切開した。
3.剣状突起をつまんで頭部方向へ反転し、鉗子で固定し、心臓を露出させた。
4.左心室に翼状針を刺し、1×PBS溶液(生理食塩水)を注入した。
5.剪刀で右心耳を切開し、約70mlの生理食塩水で脱血・灌流した。
6.灌流後、頭部を切断し、開頭後脳を摘出した。
7.摘出した脳は矢状断で半切し切断面を下面(切削面)に配置後、包埋剤(OCTコンパウンド)に入れ凍結し、凍結ブロックを作製した。
上記の手順で得られた凍結ブロックから、以下の手順で試料切片を作製した。
1.凍結ブロックから10μmの厚さで切片を作製した。なお、スライドガラスはコートなしのものを使用した。
2.凍結切片を以下の手順で乾燥させた。
(1)100%アセトン 10分
(2)PBS 1分
(3)70%エタノール 1分
(4)100%エタノール 1分
(5)100%エタノール 1分
(6)100%キシレン 2分
(7)100%キシレン 2分
以下の手順で、上記の手順で得られた凍結切片から設定した箇所の試料を採取し、熱可塑性フィルムに接着させた。
1.実施例1で作製したレーザーマイクロダイセクション装置の電源を入れ、試料載置台の初期化を行った後、得られた凍結切片をレーザーマイクロダイセクション装置の試料載置台にセットした。また、先端にEVAフィルム(シグマ−アルドリッチジャパン社製)を装着した中空リングを熱可塑性フィルム移動手段のアームの先端の孔に挿入した。
2.凍結切片の画像を表示部に表示し、一辺が800μmの正方形の部分を15×15=225点で採取できるように試料にダイセクションレーザー光を照射する位置座標を設定した。
3.採取した試料をEVAフィルムに試料中心の間隔が233μmで接着するように、位置座標を設定した。
4.Live Cell Imaging System V7(ルシール社製)のプログラムに従い、上記2.3.の位置座標にしたがって、スライドガラスに固定した試料にダイセクションレーザー光(出力:300mA、照射時間:5msec、照射径:30μm)を照射し、切り出した試料をEVAフィルムの予め設定した箇所に接着・回収した。当該実施例で採取した試料の直径は60μmとなるようにレーザー強度を調節した。
1.中空リングから装着した樹脂製支持体を取り出し、回収した試料が上になるようにEVAフィルムを剥がし、どの位置の試料が最初に採取した試料であるのかわかるように黒色の油性マジックで印をつけた導電性両面テープに、EVAフィルムを貼り付けた。
2.ケミカルプリンタを用いて、MALDI−TOF−MSに供するためのマトリックスを採取した試料に塗布した。マトリクスにはCHCA(50%アセトニトリル、0.1%TFA)を用い、10000pl(100pl×5滴/1spot×20回)の量を塗布した。図10は、採取した試料が接着したEVAフィルムにマトリックスを塗布した後の写真である。
3.キャリアブラントには、Angiotensin 2(M.W.1046.3)、Insulin(M.W. 5804.6)を用いて、キャリアブラントの位置情報を設定した。
4.CSVファイル(スポット位置の座標)を作成した。
5.EVAフィルムをデシケーターに移し、真空ポンプで20分乾燥させた後、AXIMA Performance(株式会社 島津製作所)にて質量分析を行った。質量分析の測定条件は、Laser Power 65、Profile 1、Shots 200で、ChIP Imaging Experimentに各パラメーターを設定した。
AXIMA Performanceによる分析結果を、BioMapソフトウェア、もしくはImage Pro PlusソフトウェアのHeatMap表示を用いてイメージング化し、試料の位置座標と関連付けて画像構成を行い、表示部に結果を表示した。図11は表示部に表示された画像である。以上の結果より、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を用いることで、試料の位置座標と関連付けて効率よく質量イメージングを行うことができる。
次に、APP/PS1マウス(ジャクソン・ラボラトリー社)の左脳の海馬の質量イメージングを行った。マウスから実施例2と同様の手順で切片を作製し、左脳の海馬の部分を30×30=900点で切片から採取した以外は、実施例2と同様の手順で熱可塑性フィルムに試料を接着・回収し、採取した試料の分析を行った。また、当該切片に隣接する別の切片で左脳の海馬の部分を、FSB solution(株式会社 同人化学)を用いてAmyloid beta染色を行った。図13は、切片の画像、試料の採取範囲、及び当該採取範囲の試料採取位置、Amyloid beta染色の結果、及びAmyloid beta 1−40の質量分析結果のHeatMap表示を示している。Amyloid beta染色では、写真から明らかなように、数か所染色が確認されたに過ぎなかった。一方、Amyloid beta 1−40の質量イメージング結果では、Amyloid beta 1−40が海馬の形状に類似した形状で検出された(質量イメージングの色の濃い部分)。以上の結果より、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を使用すると、現在最も感度が高いと言われているペプチドの特異的蛍光染色よりも、一般的な質量分析装置を用いて高感度で生体内ペプチドを分析できた。
次に、本発明のレーザーマイクロダイセクション装置を含む質量分析装置により、3次元イメージングを行った。試料は、APP/PS1マウス及び同腹の正常マウス(アルツハイマー病モデルマウス;ジャクソン・ラボラトリー社)を準備し、検体の包埋時に包埋剤のしかるべき場所に有色ナイロンフロスを位置マーカとして刺入した以外は、実施例2と同様の手順で切片を作製し、同様の手順で質量分析を行った。なお、実施例4では、3次元画像を得るため10枚の切片(試料の厚みは計100μm)で質量分析を行い、分析を行う際には切片番号と関連付けて分析結果を記憶し、実施例2と同様の手順でイメージング化した画像を重ね合わせた。図14(1)は正常マウスの海馬の3次元画像、図14(2)はAPP/PS1マウスの海馬の3次元画像である。図14(1)及び(2)から明らかなように、正常マウスではアミロイドベータ1−40は観察されなかったが、APP/PS1マウスでは、図14(2)に示すとおり、アミロイドベータ1−40の分布が3次元で確認された。
Claims (8)
- 試料を載置することができ、該試料を水平方向に移動することができる試料移動手段、
熱可塑性フィルムを載置することができ、該熱可塑性フィルムを水平方向及び垂直方向に移動することができる熱可塑性フィルム移動手段、
試料にダイセクションレーザー光を照射し、該ダイセクションレーザー光を照射した箇所の試料を切り出し、熱可塑性フィルムに採取試料として接着するためのレーザー照射部、
ダイセクションレーザー光を照射する箇所の試料の位置座標及び採取試料が接着する箇所の熱可塑性フィルムの位置座標を関連付けて記憶する記憶手段、及び
前記記憶手段に記憶された試料の位置座標及び熱可塑性フィルムの位置座標に基づき、前記試料移動手段及び前記熱可塑性フィルム移動手段を駆動制御する移動手段駆動制御部、
を含むことを特徴とするレーザーマイクロダイセクション装置。 - 前記熱可塑性フィルムには少なくとも2以上の採取試料を接着することができ、接着した任意の採取試料と該採取試料に隣接する他の採取試料との中心間距離が、ダイセクションレーザー光を照射した際の試料の中心間距離より大きいことを特徴とする請求項1に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
- 前記任意の採取試料と該採取試料に隣接する採取試料との中心間距離が、(イオン化レーザー光の直径+採取試料の直径)/2より大きいことを特徴とする請求項2に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
- 前記試料移動手段が垂直方向にも移動することができることを特徴とする請求項1〜3の何れか一項に記載のレーザーマイクロダイセクション装置。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載のレーザーマイクロダイセクション装置を含む分析装置。
- 前記分析装置が、質量分析装置、クロマトグラフィーを含む分析装置、元素分析装置、核酸配列分析装置、マイクロチップ分析装置から選ばれる1種であることを特徴とする請求項5に記載の分析装置。
- 前記分析装置が、試料の画像と分析装置による分析結果を併せて表示することができる表示部を含むことを特徴とする請求項5又は6に記載の分析装置。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載のレーザーマイクロダイセクション装置を用いた、熱可塑性フィルムに試料が接着したマイクロチップの製造方法。
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