JP7375640B2 - イメージング質量分析システム、及び、イメージング質量分析を利用した分析方法 - Google Patents

イメージング質量分析システム、及び、イメージング質量分析を利用した分析方法 Download PDF

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Description

本発明は、イメージング質量分析システム、及び、イメージング質量分析を利用した分析方法に関する。
特許文献１、非特許文献１等に記載されているイメージング質量分析装置では、生体組織切片などの試料の表面の形態を光学顕微鏡によって観察しながら、その試料の表面における特定の質量電荷比m/zを有するイオンの２次元的な強度分布を測定することができる。特定の化合物に特徴的であるイオンの質量電荷比を指定して強度分布を描出することで、試料中のその特定の化合物の分布状況を示す画像（以下、「質量分析イメージング画像」又は「ＭＳイメージング画像」という場合がある）を得ることができる。こうした質量分析装置では一般的に、イオン化法として、マトリクス支援レーザ脱離イオン化（Matrix Assisted Laser Desorption/ Ionization：以下、慣用に従って「ＭＡＬＤＩ」という）法が利用されている。
通常、イメージング質量分析装置により得られるＭＳイメージング画像は信号強度（イオン強度）分布画像であるが、分析の目的や用途によっては、特定の位置における、ユーザが着目する物質の濃度（存在量）や、その濃度の２次元的な分布が求められることもある。ＭＡＬＤＩ法を使用したイメージング質量分析装置では、或る物質の濃度が同じであっても、試料の状態や装置の状態によって、得られる信号強度に大きな差異が生じることがよくある。装置状態に依存する定量値のばらつきを軽減するために、通常、解析対象である目的の切片試料と同時に、濃度が既知である目的物質を含む標準品とマトリクスとを混合して調製した標準サンプルを測定し、その標準サンプルの測定結果を利用して目的の切片試料について得られた信号強度を濃度に換算する方法（以下「In-solution法」という）が採られている。
上記In-solution法における標準サンプルはその試料調製方法が目的の切片試料とは異なるため、標準品とマトリクスとの混合状態などの試料状態が標準サンプルと目的の切片試料とでは異なり、試料状態に依存する定量値のばらつきの影響が残る。そこで、これを解消するために、目的の切片試料に類似した目的物質を含まないダミーの切片試料上に標準品を載せ、切片試料と同様の方法でマトリクスを付着させて標準サンプルを調製する方法（以下「On-tissue法」という）もある。さらにまた、ダミーの切片試料を一旦破砕して標準品を加えたあとに成型することで、濃度が既知である目的物質を含む模擬的な切片状の試料を作成する方法（以下「In-tissue法」という）もある。
国際公開第２０１８／０３７４９１号パンフレット 国際公開第２０１５／０５３０３９号パンフレット 国際公開第２０１９／１８６９９９号パンフレット 国際公開第２０１９／２２９８９７号パンフレット
Axel Walch、ほか３名、「MALDI imaging mass spectrometry for direct tissue analysis: a new frontier for molecular histology」、Histochemistry and Cell Biology、Vol. 130、Article number: 421、2008年（［online］、［2020年3月16日検索］、インターネット＜URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00418-008-0469-9＞）
上記On-tissue法では、試料状態に起因する定量性の低下を軽減することができるものの、目的物質はダミーの切片試料上に載っているだけであるため、レーザ光が照射されたときに生成されるイオンの引出しの効率が、目的の切片試料とは異なる。そのため、In-solution法に比べれば定量性が改善されるものの、高い定量性を確保することは難しい。一方、In-tissue法では、目的の切片試料と標準品を含む模擬的な切片状試料とで、レーザ光が照射されたときに生成されるイオンの引出しの効率がほぼ揃うため、On-tissue法に比べて定量性はさらに改善される。しかしながら、In-tissue法では、標準品を含む模擬的な切片状試料を作製する手間がかなり煩雑であり、そうした作業は殆ど手作業になるため効率が悪い。
本発明はこうした課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、煩雑で人手が掛かる作業をできるだけ減らしながら、ＭＳイメージング画像中の所定の部位における高精度の定量結果を得たり、該ＭＳイメージング画像全体又はその一部に対応する高精度の濃度（存在量）分布を示す画像を得たりすることができるイメージング質量分析システム、及び、イメージング質量分析を利用した分析方法を提供することである。
上記課題を解決するためになされた本発明に係るイメージング質量分析システムの一態様は、
目的試料上の測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して質量分析を実行してデータを収集し、該データに基いて、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得するイメージング質量分析部と、
前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対して、前記イメージング質量分析部による質量分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める定量分析部と、
前記定量分析部において求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記イメージング質量分析部で得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析部での信号強度と前記定量分析部での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理部と、
を備えるものである。
上記課題を解決するためになされた本発明に係るイメージング質量分析を利用した分析方法の一態様は、
目的試料上の測定領域に対しイメージング質量分析を実行し、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得する第１の分析実行ステップと、
前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対し、前記第１の分析実行ステップによる分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める第２の分析実行ステップと、
前記第２の分析実行ステップで求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記第１の分析実行ステップで得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析での信号強度と所定の分析手法での分析での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理ステップと、
を有するものである。
本発明の上記態様において、上記「所定の分析手法」としては一般に定量分析に利用されている各種の手法を用いることができる。例えば、液体クロマトグラフ分析、液体クロマトグラフ質量分析、ガスクロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、蛍光分析、染色定量法などのいずれかを用いることができる。また、ＭＡＬＤＩ質量分析でも、イメージング質量分析において通常利用されている、マトリクス溶液を試料表面に噴霧したり塗布したりするサンプル調製方法ではなく、ごく一般的であるdried-droplet法などのサンプル調製方法でサンプルプレートのウェルに個々のサンプルを調製し、該サンプルにレーザ光を照射して質量分析を行う手法は、イメージング質量分析に比べれば定量性が高い。したがって、こうした手法によるＭＡＬＤＩ質量分析を上記所定の分析手法として用いることも可能である。
また本発明の上記態様において、「目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料」とは、例えば、生体組織などを薄いスライス状に切り出した切片試料が試料である場合に、その切り出された１枚の切片試料と厚さ方向に隣接する又は近接する他の切片試料などである。
本発明の上記態様によれば、In-tissue法などによる定量分析に比べて、煩雑で人手が掛かる作業を減らしながら、ＭＳイメージング画像中の所定の部位における、特定の物質の高精度の定量結果を取得することができる。また、目的試料上の測定領域に対応するＭＳイメージング画像全体、又はその一部の画像に対応する、所定の物質の高精度の濃度（存在量）分布を示す画像を取得することもできる。
本発明の一実施形態であるイメージング質量分析システムの概略ブロック構成図。 本実施形態のシステムに含まれるイメージング質量分析装置の要部の構成図。 本実施形態のシステムに含まれる液体クロマトグラフ質量分析装置の要部の構成図。 本実施形態のシステムに含まれるレーザマイクロダイセクション装置の要部の構成図。 図４に示したレーザマイクロダイセクション装置で用いられるホットメルトＬＭＤ法による試料採取の手順を説明するための概略断面図。 レーザマイクロダイセクション装置における試料採取及び試料前処理を説明するための斜視図。 本実施形態のシステムにおける濃度画像取得の処理手順の一例を示すフローチャート。 本実施形態のシステムにおける濃度画像取得の処理手順の他の例を示すフローチャート。 本実施形態のシステムにおけるＭＳイメージング画像上での小領域とＬＭＤ装置での採取部位との関係を示す図。 ＭＳイメージング画像と定量分析用の試料採取部位との具体例を示す図。 連続する切片試料に対する画像上の同一組織の像を合わせる際の処理の一例を示す図。
以下、本発明の一実施形態であるイメージング質量分析システムについて、添付図面を参照して説明する。
［本実施形態のシステムの構成］
図１は、本実施形態のイメージング質量分析システムの概略ブロック構成図である。また、図２は本システムに含まれるイメージング質量分析装置の要部の構成図、図３は本システムに含まれる液体クロマトグラフ質量分析装置の要部の構成図、図４は本システムに含まれるレーザマイクロダイセクション装置の要部の構成図である。
図１に示すように、本実施形態のイメージング質量分析システムは、イメージング質量分析装置１００と、レーザマイクロダイセクション装置（以下「ＬＭＤ装置」と略す場合がある）２００と、液体クロマトグラフ質量分析装置（以下「ＬＣ－ＭＳ装置」と略す場合がある）３００と、データ処理部４００と、主制御部５００と、入力部６００と、表示部７００と、を含む。データ処理部４００は、後述する機能ブロックのほか、表示処理部４０１、画像変形処理部４０２、採取部位決定部４０３、濃度換算情報作成部４０４、濃度画像作成部４０５、を機能ブロックとして含む。
図２に示すように、イメージング質量分析装置１００は、測定部１１０と、分析制御部１４０と、データ処理部４００と、主制御部５００と、入力部６００と、表示部７００と、を含む。データ処理部４００、主制御部５００、入力部６００、及び表示部７００はそれぞれ、図１に示したものと共通である。
測定部１１０は、大気圧ＭＡＬＤＩイオントラップ飛行時間型質量分析装置であり、その内部が略大気圧雰囲気であるイオン化室１２０と、図示しない真空ポンプにより真空排気される真空チャンバ１３０と、を有する。
イオン化室１２０の内部には、図中のＸ、Ｙの２軸方向にスライド移動自在である試料ステージ１２１、試料ステージ１２１上に載置された試料１２２にレーザ光を照射して該試料１２２中の物質（化合物）をイオン化するレーザ照射部１２３、所定位置まで移動された試料ステージ１２１’上の試料１２２の光学顕微画像を取得する顕微撮像部１２４、などが配置されている。
イオン化室１２０の内部と真空チャンバ１３０の内部とはキャピラリ管１３１を通して連通しており、その真空チャンバ１３０の内部には、イオンガイド１３２、イオントラップ１３３、飛行時間型質量分離器１３４、及びイオン検出器１３５、が配置されている。この例では、イオントラップ１３３は３次元四重極型の構成であり、飛行時間型質量分離器１３４はリフレクトロン型の構成であるが、これらに限らないことは当然である。また、真空チャンバ１３０の内部を複数に区画し、区画室毎に真空度を高める多段差動排気系の構成を採ることができることも明らかである。
データ処理部４００は、イメージング質量分析装置１００に特有の機能ブロックとして、データ記憶部４１０、イメージング画像作成部４１１、光学顕微画像作成部４１２、を含む。
図３に示すように、ＬＣ－ＭＳ装置３００は、液体クロマトグラフ部３１０と、質量分析部３２０と、分析制御部３３０と、データ処理部４００と、主制御部５００と、入力部６００と、表示部７００と、を含む。データ処理部４００、主制御部５００、入力部６００、及び表示部７００はそれぞれ、図１及び図２に示したものと共通である。
液体クロマトグラフ部３１０は、移動相容器３１１、送液ポンプ３１２、オートサンプラ３１３、インジェクタ３１４、及び、カラム３１５などを含む。質量分析部３２０はエレクトロスプレーイオン化（ElectroSpray Ionization：ＥＳＩ）イオントラップ飛行時間型質量分析装置であり、イオン化室３２１と真空チャンバ１３０とを有する。内部が略大気圧雰囲気に維持されるイオン化室３２１には、ＥＳＩプローブ３２２が設けられている。一方、真空チャンバ１３０内の構成は、図２に示した測定部１１０における構成と全く同じである。
即ち、真空チャンバ１３０を共用とし、真空チャンバ１３０に対してイメージング質量分析用のイオン化室１２０を取り付けることでイメージング質量分析装置１００の測定部１１０を構成することができ、それに代えて真空チャンバ１３０に大気圧イオン化用のイオン化室３２１を取り付けることでＬＣ－ＭＳ装置３００の質量分析部３２０を構成することができる。もちろん、イメージング質量分析装置１００とＬＣ－ＭＳ装置３００とは全く別体の装置としてもよい。
データ処理部４００は、ＬＣ－ＭＳ装置３００に特有の機能ブロックとして、データ記憶部４２０、クロマトグラム作成部４２１、検量線記憶部４２２、定量演算部４２３、を含む。
ＬＭＤ装置２００は、ホットメルトレーザマイクロダイセクション法と呼ばれる試料採取法（特許文献２など参照）を用いたものであり、顕微撮像部２０１、試料採取部２０２、試料前処理部２０３、などを含む。
なお、本実施形態のシステムにおいて、分析制御部１４０及び３３０、データ処理部４００、主制御部５００は、通常、パーソナルコンピュータ又はより高性能なワークステーションを中心に構成され、該コンピュータにインストールされた専用の制御・処理ソフトウェアを該コンピュータ上で実行することによって、上記各機能ブロックが具現化されるものとすることができる。この場合、入力部６００はコンピュータに付設されたキーボードやポインティングデバイス（マウスなど）であり、表示部７００はディスプレイモニタである。
［本実施形態のシステムにおける各装置の概略的な動作］
次に、上述したイメージング質量分析装置１００、ＬＭＤ装置２００、及びＬＣ－ＭＳ装置３００のそれぞれの動作を概略的に説明する。
イメージング質量分析装置１００による測定対象は、例えば、実験動物の脳や内臓などの生体組織が薄くスライスされた切片試料である。該試料１２２は試料プレート上に載せられ、試料ステージ１２１の上に載置される。顕微撮像部１２４は、図２中の点線で示す位置１２１’に移動された試料ステージ１２１上の試料１２２の光学顕微画像を取得し、光学顕微画像作成部４１２はその画像を表示部７００の画面上に表示する。ユーザは光学顕微画像上でイメージング質量分析の対象とする測定領域を指示する。これを受けて、分析制御部１４０は、指示された測定領域内の多数の測定点について順番に、それぞれ質量分析を実行するように、測定部１１０を制御する。なお、測定に先立つ適宜の時点で、試料１２２の表面にマトリクスが塗布される。
一つの測定点に対する測定は次のように行われる。即ち、試料ステージ１２１が図２中の実線にある状態で、レーザ照射部１２３は測定領域内の一つの測定点に対しパルス状にレーザ光を照射する。レーザ光の照射を受けると、試料１２２中の化合物の一部が気化してイオン化する。発生したイオンは、キャピラリ管１３１の両端の差圧によって形成されているガス流に乗ってキャピラリ管１３１内に吸い込まれ、真空チャンバ１３０内へと送られる。この試料１２２由来のイオンはイオンガイド１３２を経てイオントラップ１３３の内部に一旦捕捉される。捕捉されたイオンは所定のタイミングで一斉にイオントラップ１３３の内部から射出され、飛行時間型質量分離器１３４に導入される。
互いに質量電荷比が異なる各種イオンは、飛行時間型質量分離器１３４の飛行空間を飛行している間に質量電荷比m/zに応じて空間的に分離され、時間差を有してイオン検出器１３５に到達する。イオン検出器１３５は、到達したイオンの量に応じた信号を時々刻々と出力する。データ記憶部４１０は、受け取った信号をデジタルデータに変換し、イオン射出時点を起点とする飛行時間を質量電荷比に換算したうえで記憶する。これにより、試料１２２上の測定領域内の或る一つの測定点に対する、所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを取得することができる。
測定終了に引き続き、次に測定すべき測定点がレーザ照射部１２３によるレーザ光の照射位置に来るように、試料ステージ１２１を移動させる。その移動後にレーザ光を照射して、上述したような質量分析を実行する。これを測定領域内の多数の測定点に対して順次実行することで、つまりは測定対象の測定点を走査しながら測定を繰り返すことで、測定領域内の全ての測定点についてのマススペクトルデータを取得する。なお、隣接する測定点の間隔は所望の空間分解能に応じて決められる。
適宜の時点で、強度分布を確認したい化合物に対応する質量電荷比をユーザが入力部６００から指示すると、イメージング画像作成部４１１は、指示された質量電荷比における各測定点の信号強度（イオン強度）をデータ記憶部４１０から読み出し、その信号強度の２次元分布を示すＭＳイメージング画像を作成する。そして、主制御部５００を通して、その画像を表示部７００の画面上に表示する。これにより、試料１２２上の測定領域における所定の化合物のイオン強度分布を反映したＭＳイメージング画像をユーザに提供することができる。
なお、イメージング質量分析装置１００では、イオントラップ１３３に捕捉したイオンに対し、特定の質量電荷比を有するイオンの選択と、その選択されたイオンに対する衝突誘起解離操作と、を１回又は複数回行うことで、ＭＳn分析（但し、ｎは２以上の整数）を実施することもできる。つまりは、所定の化合物に由来するプロダクトイオンのイオン強度分布を示すＭＳイメージング画像を作成・表示することもできる。
ＬＭＤ装置２００は、与えられた切片試料からそのごく一部を採取し、その採取された試料中の化合物を含む試料溶液を調製する。上述したように、ここでは試料採取にＬＭＤ法の一つであるホットメルトＬＭＤ法を用いる。図５はホットメルトＬＭＤ法による試料採取の手順を説明するための概略断面図、図６はＬＭＤ装置２００における試料採取及び試料前処理を説明するための斜視図である。
ユーザは、試料保持用スライドガラス１０の一方の面に、ＬＣ／ＭＳ分析（定量分析）の対象である切片試料１１を貼り付けたものと、これとは別の試料採取用スライドガラス１２の一方の面に熱溶解性フィルム１３を貼り付けたものを用意し、これらをそれぞれ試料採取部２０２の所定の位置にセットする（図５（Ａ）参照）。試料採取部２０２は、熱溶解性フィルム１３の表面を切片試料１１に密着させた状態で２枚のスライドガラス１０、１２を保持する（図５（Ｂ）参照）。その状態で、試料採取用スライドガラス１２にあって熱溶解性フィルム１３を貼り付けた面とは反対側の面に、その面に略直交するように近赤外レーザ光１４を短時間照射する（図５（Ｃ）参照）。レーザ光１４を照射する範囲は、切片試料１１上でＬＣ／ＭＳ分析したい部位に相当する範囲である。
照射されたレーザ光１４は試料採取用スライドガラス１２を通過し、熱溶解性フィルム１３を加熱する。これにより、レーザ光１４が照射された範囲付近の熱溶解性フィルム１３が溶解し、切片試料１１の組織中に浸透する。そのあと、試料採取部２０２は、熱溶解性フィルム１３を切片試料１１から離脱させるように２枚のスライドガラス１０、１２を引き離す。すると、熱溶解性フィルム１３の表面に切片試料１１の一部１５が張り付いた状態で採取される（図５（Ｄ）参照）。
試料採取部２０２では、スライドガラス１０、１２を互いに近接させる位置を、その面方向に移動させつつ、同様の動作を繰り返す。これにより、図６に示すように、切片試料１１上の所定の２次元領域１１ａ内の多数の測定点１１ｂ付近の試料片１５を、それぞれ熱溶解性フィルム１３上に採取する。このとき、切片試料１１上の測定点１１ｂの間隔はイメージング質量分析における空間分解能に対応していて狭いものの、熱溶解性フィルム１３上では試料片１５の間隔が例えば数mm程度と広くなるようにすることができる。
次に、試料前処理部２０３は、試料片１５が採取された試料採取用スライドガラス１２を試料採取部２０２から受け取り、熱溶解性フィルム１３上に採取された個々の試料片１５から試料溶液を調製する。具体的には、図６に示すような、多数のウェル１６ａを備えるマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）１６を用い、そのＭＴＰ１６の各ウェル１６ａに予め、試料片１５中の成分を抽出するための所定の抽出液を注入しておく。その各ウェル１６ａの内側に熱溶解性フィルム１３上の試料片１５が位置するように、試料採取用スライドガラス１２をＭＴＰ１６の上面（開口面）に貼り付ける。その状態で、例えばＭＴＰ１６全体を上下反転させることで、試料片１５を各ウェル１６ａ中の抽出液中に浸漬させ、試料片１５中の成分が溶解した試料溶液を調製する。
なお、顕微撮像部２０１は、試料採取対象である切片試料の光学顕微画像を取得する。この光学顕微画像は、後述するように、イメージング質量分析の対象である試料とＬＣ／ＭＳ用試料採取対象の試料との形状の補正等に利用される。
また、ＬＭＤ装置２００における試料採取の方法はホットメルトＬＭＤ法に限らず、一般的なＬＭＤ法、つまりはレーザ光で試料の一部を切除する方法を用いることもできる。
ＬＣ－ＭＳ装置３００のオートサンプラ３１３には、上述したようにＬＭＤ装置２００において調製された複数の試料溶液が装填される。ＬＣ－ＭＳ装置３００はその複数の試料溶液に対するＬＣ／ＭＳ分析を順次実行する。
即ち、送液ポンプ３１２は移動相容器３１１から移動相を吸引し、略一定の流速でカラム３１５へと送給する。分析制御部３３０による制御の下でインジェクタ３１４は、オートサンプラ３１３で選択された一つの試料溶液を、所定のタイミングで移動相中に注入する。注入された試料溶液は移動相の流れに乗ってカラム３１５に導入され、カラム３１５を通過する間に試料溶液中の成分は時間方向に分離されてカラム３１５から溶出する。
カラム３１５からの溶出液はＥＳＩプローブ３２２に導入され、ＥＳＩプローブ３２２からイオン化室３２１内に静電噴霧される。これに伴い、溶出液に含まれる試料成分はイオン化される。生成されたイオンはキャピラリ管１３１の両端の差圧によって形成されているガス流に乗ってキャピラリ管１３１内に吸い込まれ、真空チャンバ１３０内へと送られる。そして、イメージング質量分析装置１００と同様に、試料成分由来のイオンはイオントラップ１３３の内部に一旦捕捉されたあと、飛行時間型質量分離器１３４に導入され質量分析される。イオントラップ１３３でのイオンの蓄積と飛行時間型質量分離器１３４及びイオン検出器１３５での質量分析とは、繰り返し行われる。
イオン検出器１３５は、到達したイオンの量に応じた信号を出力する。データ記憶部４２０は受け取った信号をデジタルデータに変換し、イオン射出時点を起点とする飛行時間を質量電荷比に換算したうえで記憶する。したがって、インジェクタ３１４での試料注入時点から時間が経過するに伴って、所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータが次々と得られる。定量対象の化合物に対応する質量電荷比は予め設定されており、一つの試料溶液に対するＬＣ／ＭＳ分析が終了すると、クロマトグラム作成部４２１はその定量対象である質量電荷比における信号強度に基いて抽出イオンクロマトグラム（慣用的にマスクロマトグラムともいう）を作成する。この抽出イオンクロマトグラムには定量対象の化合物由来のピークが現れる。
定量演算部４２３は抽出イオンクロマトグラムにおいて観測される上記ピークの面積を算出し、検量線記憶部４２２に予め格納されている検量線を参照して、ピーク面積を濃度に換算する。この検量線は、例えばこのＬＣ－ＭＳ装置３００を用い、濃度が既知である定量対象化合物の標準品を測定することによって予め求められたものである。このようにして、ＬＣ－ＭＳ装置３００では、用意された試料溶液に対するＬＣ／ＭＳ分析結果に基いて、それぞれ定量値として濃度値を取得することができる。一般に、ＬＣ－ＭＳ分析では、クロマトグラフにより夾雑物の影響を低減可能であるとともに、イオン化が安定的に行われるので、その定量の精度はイメージング質量分析装置１００による定量に比べてかなり高い。
［本実施形態のシステムにおける特徴的な動作の説明］
次に、本実施形態のシステムにおける特徴的な動作の一例について、上述した各図に加えて、図７、図９を参照して説明する。図７は、本システムにおける濃度画像取得の処理手順の一例を示すフローチャートである。図９は、本システムにおけるＭＳイメージング画像上での小領域とＬＭＤ装置での採取部位との関係を示す図である。
ユーザは目的の切片試料１２２をイメージング質量分析装置１００にセットし、該切片試料１２２に対する光学顕微画像上で測定領域を指示したうえで分析の実行を指示する。これを受けてイメージング質量分析装置１００では上述したように、測定領域内の多数の測定点についての質量分析がそれぞれ実行される（ステップＳ１０）。ユーザが入力部６００から２次元強度分布を確認したい質量電荷比を指示すると、イメージング画像作成部４１１は質量分析結果に基いて、指示された質量電荷比における信号強度の分布を示すＭＳイメージング画像を作成する。表示処理部４０１は主制御部５００を通して、表示部７００の画面上に、作成されたＭＳイメージング画像を表示する（ステップＳ１１）。
ＭＳイメージング画像が作成されると、採取部位決定部４０３はそのＭＳイメージング画像上で、信号強度がほぼ同程度である小領域を、互いに異なる複数の信号強度についてそれぞれ一又は複数決定する。この小領域は定量分析対象の領域である（ステップＳ１２）。図９（Ａ）に示す例では、異なる信号強度に対して合計三つの小領域が設定されている。この小領域の大きさや形状は適宜に決めることができ、また、複数の小領域の大きさは揃っていなくてもよい。また、ＭＳイメージング画像上の強度分布に基いて自動的に小領域を決めるのではなく、ユーザが目視で強度分布を確認し、信号強度がほぼ同程度である範囲を小領域として定めてもよい。
ユーザは、イメージング質量分析装置１００から目的の切片試料を取り出し、ＬＭＤ装置２００の所定位置にセットする。顕微撮像部２０１はセットされた切片試料の光学顕微画像を取得する。この画像を受け取った採取部位決定部４０３は、その画像と、イメージング質量分析装置１００において取得された光学顕微画像及びＭＳイメージング画像とを対応付けることにより、そのときの切片試料において、先に決定された小領域に対応する範囲を認識する。また、その範囲の中で試料採取部２０２で試料を採取する位置を決める（ステップＳ１３）。
位置の決め方としては、図９（Ｃ）右に示すように、イメージング質量分析による測定点を避けるように試料採取位置を設定する方法と、図９（Ｃ）左に示すように、イメージング質量分析による測定点を含んでできるだけ大きな面積を確保できるように試料採取位置を設定する方法と、のいずれかを採用することができる。前者では、隣接する測定点の間に、測定点と重ならないように試料採取部位を定める。後者では、測定点を中心として隣接する試料採取部位と重ならないように所定径の大きさの試料採取部位を定める。
図１０は、実際に得られたＭＳイメージング画像（Ａ）と、該画像上の異なる信号強度の領域について設定された試料採取位置の一例（Ｂ）である。図１０（Ｂ）において矩形状の枠で囲まれる領域が小領域であり、一つの小領域の中に複数の試料採取部位が定められる。
試料採取部位が決まると、試料採取部２０２は上述したように切片試料から試料採取部位に対応した試料片を採取する。そして、試料前処理部２０３は、各試料片に対応してＬＣ／ＭＳ分析用の試料溶液を調製する（ステップＳ１４）。
ＬＣ－ＭＳ装置３００は、上述したように、各試料溶液についてそれぞれＬＣ／ＭＳ分析を実行する（ステップＳ１５）。そして、クロマトグラム作成部４２１及び定量演算部４２３は分析結果に基いて、各試料溶液中の目的の化合物の濃度を求める。さらに、濃度換算情報作成部４０４は、ＭＳイメージング画像上の同じ信号強度の小領域に対応して得られ複数の濃度値の平均を計算することで、ＭＳイメージング画像上の或る信号強度に対する濃度値（平均値）を求める（ステップＳ１６）。
次いで、濃度換算情報作成部４０４は、ＭＳイメージング画像上の異なる信号強度の複数の小領域にそれぞれ対応する濃度値（平均値）に基いて、イメージング質量分析時の目的化合物の信号強度とＬＣ／ＭＳ分析結果に基く濃度値との関係を示す濃度換算情報を算出する（ステップＳ１７）。これは一種の検量線である。
濃度画像作成部４０５は、上記濃度換算情報を利用して、ＭＳイメージング画像全体の各信号強度を濃度値に変換した濃度画像を作成し、表示処理部４０１はこの濃度画像を主制御部５００を通して表示部７００の画面上に表示する（ステップＳ１８）。これにより、イメージング質量分析装置１００により得られた特定の化合物についてのＭＳイメージング画像に対応する、精度の高い濃度画像をユーザに提供することができる。
もちろん、測定領域全体ではなくその一部のみの濃度画像をユーザが観測したい場合には、ＭＳイメージング画像上や光学顕微画像上で観測したい領域を指定し、その指定された領域にのみ対応する濃度画像を作成・表示するようにしてもよい。また、よりピンポイントでＭＳイメージング画像上の特定の部分の正確な濃度値を知りたいような場合には、指示された位置に対応する濃度値を算出して表示してもよい。
［本実施形態のシステムにおける特徴的な動作の他の例］
上述した例では、質量分析イメージングで使用した切片試料をＬＣ／ＭＳ分析にも使用していたが、イメージング質量分析で空間分解能を高くする場合や照射するレーザ光のレーザパワーを大きくする場合には、イメージング質量分析を終了したあとの切片試料から十分な量の目的化合物を得られない可能性がある。その場合には、ＬＣ／ＭＳ分析用試料を採取する切片試料として、質量分析イメージングで使用した目的の切片試料ではなく、生体組織をスライスする際に目的の切片試料に隣接する又は近接する切片試料（以下「連続切片試料」という）を用いるとよい。
この場合の本実施形態のシステムにおける特徴的な動作の一例を、上述した各図に加えて、図８を参照して説明する。図８は、この場合の濃度画像取得の処理手順の一例を示すフローチャートである。図８において、ステップＳ２０～Ｓ２１、Ｓ２５～Ｓ２９の各処理は、既に説明した図７におけるステップＳ１０～Ｓ１２、Ｓ１４～Ｓ１８の各処理と実質的に同じである。したがって、これら処理については詳しい説明を省略する。
ステップＳ２１において、ＭＳイメージング画像が作成されたあと、ＬＭＤ装置２００の顕微撮像部２０１は、目的の切片試料１２２とは異なる連続切片試料の光学顕微画像を取得する。連続切片試料は元の生体組織において目的の切片試料に隣接する又は近接するものであるため、両者の切断面における組織の形状や物質分布はかなり類似しているものの、完全に同一ではない。例えば、生体組織中の血管などが切断面に対して斜交するように存在している場合、連続切片試料であっても血管の位置の相違が目立ち易い。そこで、目的切片試料と連続切片試料との間での、同一部位の位置や形状の相違や形状の歪みなどの影響を軽減するために、特許文献３、４等で用いられているような、いわゆる画像レジストレーション（Image Registration）と呼ばれる技術を用い、目的の切片試料１２２についてのＭＳイメージング画像と連続切片試料の光学顕微画像とのいずれか一方を変形させ、ＭＳイメージング画像上で設定された小領域に対応する領域の位置を連続切片試料上で認識する。図１１は、形状が相違する二つのＭＳイメージング画像に対し、画像レジストレーションを適用して形状を一致させる画像変形を行う際の一例を示す図である。
具体的にここでは、画像変形処理部４０２は画像レジストレーションを利用し、連続切片試料の光学顕微画像に合わせて目的の切片試料１２２についてのＭＳイメージング画像を変形させる（ステップＳ２２）。そのあと、採取部位決定部４０３は、変形されたＭＳイメージング画像上で信号強度がほぼ同程度である小領域を、互いに異なる複数の信号強度についてそれぞれ一又は複数決定する（ステップＳ２３）。そして、連続切片試料上で、上記小領域に対応する領域内の試料採取部位を実際に試料を切り出す範囲として決定する（ステップＳ２４）。こうして試料採取部位が決まれば、上述したようにＬＭＤ装置２００で指定された部位の試料を採取してＬＣ／ＭＳ分析用試料を調製すればよい。
この場合、連続切片試料上で、図９（Ｃ）に示したように試料採取部位の形状が円形状になるので、ＬＭＤ装置２００での試料の切り出しが容易であるという利点がある。
また、上記のような手順ではなく次のようにしてもよい。即ち、変形しないＭＳイメージング画像上で小領域を決定したあと、そのＭＳイメージング画像を連続切片試料の光学顕微画像に合わせて変形させる。その変形に伴い小領域の形状や位置も変わるから、連続切片試料上で、その変形後の小領域に対応する領域内の試料採取部位を実際に試料を切り出す範囲として決定する。この場合、例えば図９（Ａ）に示したようにＭＳイメージング画像上で矩形状に小領域を設定しても、変形後の小領域の形状は矩形状にならない可能性が高い。また、図９（Ｃ）に示したような試料採取部位の形状も円形にならない可能性が高いため、それに対応した試料の切り出し（採取）が必要である。
なお、上述したように、変形されたＭＳイメージング画像上で小領域を決定した際には、変形前のＭＳイメージング画像上においてその小領域に対応する領域を示し、この領域をＭＳイメージングデータ解析のための関心領域（Region Of Interest：ＲＯＩ）に設定してもよい。この関心領域については、例えば、関心領域に含まれる全ての測定点で得られたマススペクトルの平均を計算して平均マススペクトルを求めたり、異なる関心領域の間での比較解析や差異解析を行ったりする際に利用することができる。
以上のようにして、本実施形態のイメージング質量分析システムによれば、ユーザは、特定の物質由来のイオンの強度分布を確認することができるのみならず、その中の特定の位置におけるその物質の正確な濃度や、その物質の正確な濃度分布を確認することができる。
［本実施形態のシステムの変形例］
上記実施形態のシステムでは定量分析のためにＬＣ／ＭＳ分析を利用していたが、一般的なイメージング質量分析に比べて高い定量精度が得られる分析手法であれば、他の分析手法を利用することができる。例えば、検出器としてフォトダイオードアレイ検出器や紫外可視検出器などを用いた液体クロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、蛍光分析、染色定量法などのいずれかを用いることができる。
また、イオン化法としてＭＡＬＤＩ法を用いた質量分析装置でも、試料とマトリクス溶液とを予め混合したうえでサンプルプレートのウェルに滴下して乾固させることで調製されたサンプルを質量分析するような装置では、一つのサンプルに対して測定を多数回繰り返し、各測定で得られたデータを積算することでマススペクトルを作成する。したがって、イメージング質量分析に比べると定量性能を高めることができるから、こうした手法を定量分析に利用してもよい。
また、イメージング質量分析装置１００はイオン化法としてＭＡＬＤＩ法を用いたものに限らず、レーザ脱離イオン化法、表面支援レーザ脱離イオン化法などを用いたものでもよい。
また、上記実施形態のシステムにおいて、イメージング質量分析装置１００からＬＭＤ装置２００への切片試料の受け渡し、ＬＭＤ装置２００からＬＣ－ＭＳ装置３００への試料溶液の受け渡しを、それぞれ人手によることなく自動的に行えるようにしてもよい。
また、上記実施形態や変形例はあくまでも本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
［種々の態様］
上述した例示的な実施形態は、以下の態様の具体例であることが当業者により理解される。
（第１項）本発明に係るイメージング質量分析システムの一態様は、
目的試料上の測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して質量分析を実行してデータを収集し、該データに基いて、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得するイメージング質量分析部と、
前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対して、前記イメージング質量分析部による質量分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める定量分析部と、
前記定量分析部において求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記イメージング質量分析部で得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析部での信号強度と前記定量分析部での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理部と、
を備えるものである。
（第８項）また本発明に係るイメージング質量分析を利用した分析方法の一態様は、
目的試料上の測定領域に対しイメージング質量分析を実行し、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得する第１の分析実行ステップと、
前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対し、前記第１の分析実行ステップによる分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める第２の分析実行ステップと、
前記第２の分析実行ステップで求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記第１の分析実行ステップで得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析での信号強度と所定の分析手法での分析での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理ステップと、
を有するものである。
第１項に記載のシステム、及び、第８項に記載の分析方法によれば、In-tissue法などによる定量分析に比べて、煩雑で人手が掛かる作業を減らしながら、ＭＳイメージング画像中の所定の部位における、特定の物質の高精度の定量結果を取得することができる。また、目的試料上の測定領域に対応するＭＳイメージング画像全体、又はその一部の画像に対応する、所定の物質の高精度の濃度（存在量）分布を示す画像を取得することもできる。
第１項に記載のシステム、及び第８項に記載の分析方法において、前記所定の分析手法としては、一般に定量分析に利用されている各種の手法を用いることができる。
（第２項、第９項）即ち、第１項に記載のシステム、又は第８項に記載の分析方法において、前記所定の分析手法は、液体クロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ分析、液体クロマトグラフ質量分析、ガスクロマトグラフ質量分析、マトリクス支援レーザ脱離イオン化質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、紫外可視分光分析、蛍光分析、又は、染色定量のいずれかであるものとすることができる。
（第３項）第１項又は第２項に記載のシステムでは、前記イメージング質量分析部で取得された特定の一つの又は複数の質量電荷比における信号強度の分布を示す画像を利用して、前記定量分析部での分析対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する定量部位決定部、をさらに備えるものとすることができる。
（第１０項）また第８項又は第９項に記載の分析方法では、前記第１の分析実行ステップにおいて取得された特定の一つの又は複数の質量電荷比における信号強度の分布を示す画像を利用して、前記第２での分析実行ステップでの定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する定量部位決定ステップ、をさらに有するものとすることができる。
第３項に記載のシステムにおいて、定量部位決定部は例えば、特定の一つの質量電荷比における信号強度分布画像、つまりは質量分析イメージング画像上で、信号強度がほぼ同一である小面積の範囲を、互いに異なる複数の信号強度についてそれぞれ、前記所定の部位として決定する。これにより、第３項に記載のイメージング質量分析システム、及び、第１０項に記載の分析方法によれば、イメージング質量分析部での信号強度と定量分析部での定量値との関係を精度良く求めることができる。具体的には、その信号強度と定量値との関係が非線形である場合であっても、その関係を的確に求め、濃度値や濃度分布を精度良く算出することができる。
（第４項）第３項に記載のシステムにおいて、前記目的試料は、塊状試料からスライス状に切り出された切片試料の一つであり、前記定量分析部での分析の対象は前記類似試料であり、該類似試料は前記目的試料に隣接する又は近接する他の切片試料であるものとすることができる。
（第１１項）また同様に、第１０項に記載の分析方法において、前記目的試料は、塊状試料からスライス状に切り出された切片試料の一つであり、前記第２の分析実行ステップでの分析の対象は前記類似試料であり、該類似試料は前記目的試料に隣接する又は近接する他の切片試料であるものとすることができる。
ＭＡＬＤＩ法やＬＤＩ法などのレーザ光を用いたイオン化法では、レーザ光が当たった部分で試料成分が枯渇してしまう場合があり、イメージング質量分析の空間分解能を高めるために目的試料上で測定点を密にすると、該目的試料から定量分析のために十分な量の成分が抽出できなくなることがある。これに対し、第４項に記載のシステム、及び、第１１項に記載の分析方法によれば、目的試料とは別の類似試料を用いて定量分析を行うことができるので、十分な量の試料成分を確保し易く、定量精度を高めることができる。
（第５項）第４項に記載のシステムでは、前記目的試料についての質量分析イメージング画像又は観察画像と、前記類似試料における試料採取前の観察画像とに対し画像レジストレーションによる画像変形を行う画像変形処理部をさらに備え、前記定量部位決定部は、その変形後の画像を利用して定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定するものとすることができる。
（第６項）より具体的には、第５項に記載のシステムにおいて、前記画像変形処理部は、前記目的試料についての質量分析イメージング画像を前記類似試料における試料採取前の観察画像に合わせて変形し、前記定量部位決定部は、その変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記類似試料における試料採取前の観察画像上での領域に対応付けることで、定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定するものとすることができる。
（第１２項）また第１１項に記載の分析方法では、前記目的試料についての質量分析イメージング画像又は観察画像と、前記類似試料における試料採取前の観察画像とに対し画像レジストレーションによる画像変形を行う画像変形ステップをさらに有し、
前記定量部位決定ステップでは、その変形後の画像を利用して定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定するものとすることができる。
（第１３項）より具体的には、第１２項に記載の分析方法において、前記画像変形ステップでは、前記目的試料についての質量分析イメージング画像を前記類似試料における試料採取前の観察画像に合わせて変形し、前記定量部位決定ステップでは、その変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記類似試料における試料採取前の観察画像上での領域に対応付けることで、定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定するものとすることができる。
第５項及び第６項に記載のシステム、並びに、第１２項及び第１３項に記載の分析方法によれば、目的試料とは異なる類似試料を定量分析に利用する場合であっても、同一組織の位置ずれや大きさ、形状の相違などの影響を軽減し、高い定量性を実現することができる。
（第７項）第５項又は第６項に記載のシステムでは、前記画像変形処理部による変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記イメージング質量分析部で収集されたデータを解析する際の関心領域に定めるものとすることができる。
（第１４項）また第１２項又は第１３項に記載の分析方法では、前記画像変形ステップにおける変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記第１の分析実行ステップにおいて収集されたデータを解析する際の関心領域に定めるものとすることができる。
第７項に記載のシステム、及び、第１４項に記載の分析方法によれば、定量分析した領域に対応する目的試料上の領域を、イメージング質量分析の関心領域として詳細に解析することができる。
１００…イメージング質量分析装置
１１０…測定部
１２０…イオン化室
１２１…試料ステージ
１２２…切片試料
１２３…レーザ照射部
１２４…顕微撮像部
１３０…真空チャンバ
１３１…キャピラリ管
１３２…イオンガイド
１３３…イオントラップ
１３４…飛行時間型質量分離器
１３５…イオン検出器
１４０…分析制御部
２００…レーザマイクロダイセクション装置
２０１…顕微撮像部
２０２…試料採取部
２０３…試料前処理部
３００…液体クロマトグラフ質量分析装置
３１０…液体クロマトグラフ部
３１１…移動相容器
３１２…送液ポンプ
３１３…オートサンプラ
３１４…インジェクタ
３１５…カラム
３２０…質量分析部
３２１…イオン化室
３２２…ＥＳＩプローブ
３３０…分析制御部
４００…データ処理部
４０１…表示処理部
４０２…画像変形処理部
４０３…採取部位決定部
４０４…濃度換算情報作成部
４０５…濃度画像作成部
４１０…データ記憶部
４１１…イメージング画像作成部
４１２…光学顕微画像作成部
４２０…データ記憶部
４２１…クロマトグラム作成部
４２２…検量線記憶部
４２３…定量演算部
５００…主制御部
６００…入力部
７００…表示部

Claims (14)

  1. 目的試料上の測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して質量分析を実行してデータを収集し、該データに基いて、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得するイメージング質量分析部と、
    前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対して、前記イメージング質量分析部による質量分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める定量分析部と、
    前記定量分析部において求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記イメージング質量分析部で得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析部での信号強度と前記定量分析部での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理部と、
    を備えるイメージング質量分析システム。
  2. 前記所定の分析手法は、液体クロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ分析、液体クロマトグラフ質量分析、ガスクロマトグラフ質量分析、マトリクス支援レーザ脱離イオン化質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、紫外可視分光分析、蛍光分析、又は、染色定量のいずれかである、請求項１に記載のイメージング質量分析システム。
  3. 前記イメージング質量分析部で取得された特定の一つの又は複数の質量電荷比における信号強度の分布を示す質量分析イメージング画像を利用して、前記定量分析部での分析対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する定量部位決定部、をさらに備える、請求項１又は２に記載のイメージング質量分析システム。
  4. 前記目的試料は、塊状試料からスライス状に切り出された切片試料の一つであり、前記定量分析部での分析の対象は前記類似試料であり、該類似試料は前記目的試料に隣接する又は近接する他の切片試料である、請求項３に記載のイメージング質量分析システム。
  5. 前記目的試料についての質量分析イメージング画像又は観察画像と、前記類似試料における試料採取前の観察画像とに対し画像レジストレーションによる画像変形を行う画像変形処理部をさらに備え、前記定量部位決定部はその変形後の画像を利用して定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する、請求項４に記載のイメージング質量分析システム。
  6. 前記画像変形処理部は、前記目的試料についての質量分析イメージング画像を前記類似試料における試料採取前の観察画像に合わせて変形し、前記定量部位決定部は、その変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記類似試料における試料採取前の観察画像上での領域に対応付けることで、定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する、請求項５に記載のイメージング質量分析システム。
  7. 前記画像変形処理部による変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記イメージング質量分析部で収集されたデータを解析する際の関心領域に定める、請求項５又は６に記載のイメージング質量分析システム。
  8. 目的試料上の測定領域に対しイメージング質量分析を実行し、特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲についての信号強度の分布を示す画像を取得する第１の分析実行ステップと、
    前記目的試料、又は該目的試料とは異なるものの物質の分布が実質的に同じであるとみなせる類似試料について、前記測定領域内、又は該測定領域に対応する実質的な測定領域内の所定の部位から採取された試料に対し、前記第１の分析実行ステップによる分析よりも高い定量性を示す所定の分析手法による分析を実行し、該分析結果を利用して定量値を求める第２の分析実行ステップと、
    前記第２の分析実行ステップで求まった前記所定の部位の試料に対する定量値と、前記第１の分析実行ステップで得られた信号強度分布における前記所定の部位に対応する位置の信号強度と、に基いて、前記イメージング質量分析での信号強度と所定の分析手法での分析での定量値との関係を求め、該関係を利用して前記信号強度分布内の任意の位置における定量値を推定する処理ステップと、
    を有する、イメージング質量分析を用いた分析方法。
  9. 前記所定の分析手法は、液体クロマトグラフ分析、ガスクロマトグラフ分析、液体クロマトグラフ質量分析、ガスクロマトグラフ質量分析、マトリクス支援レーザ脱離イオン化質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、紫外可視分光分析、蛍光分析、又は、染色定量のいずれかである、請求項８に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
  10. 前記第１の分析実行ステップにおいて取得された特定の一つの又は複数の質量電荷比における信号強度の分布を示す質量分析イメージング画像を利用して、前記第２での分析実行ステップでの定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する定量部位決定ステップ、をさらに有する、請求項８又は９に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
  11. 前記目的試料は、塊状試料からスライス状に切り出された切片試料の一つであり、前記第２の分析実行ステップでの分析の対象は前記類似試料であり、該類似試料は前記目的試料に隣接する又は近接する他の切片試料である、請求項１０に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
  12. 前記目的試料についての質量分析イメージング画像又は観察画像と、前記類似試料における試料採取前の観察画像とに対し画像レジストレーションによる画像変形を行う画像変形ステップをさらに有し、
    前記定量部位決定ステップでは、その変形後の画像を利用して定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する、請求項１１に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
  13. 前記画像変形ステップでは、前記目的試料についての質量分析イメージング画像を前記類似試料における試料採取前の観察画像に合わせて変形し、前記定量部位決定ステップでは、その変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記類似試料における試料採取前の観察画像上での領域に対応付けることで、定量分析の対象である試料が採取される前記所定の部位を決定する、請求項１２に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
  14. 前記画像変形ステップにおける変形後の質量分析イメージング画像上で設定された領域を、前記第１の分析実行ステップにおいて収集されたデータを解析する際の関心領域に定める、請求項１２又は１３に記載のイメージング質量分析を用いた分析方法。
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