JPWO2015029925A1 - 網膜疾患の予防、改善、又は治療剤 - Google Patents

Abstract

ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、(a)特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は(b)特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物である、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤は、実用上十分に有効な、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果を奏する。

Description

本発明は、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤に関する。

テプレノン（エーザイ社）は、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含む混合物である。テプレノンは、経口投与用の消化性潰瘍治療剤として広く使用されている。
また、テプレノンを、眼科領域で使用することも提案されている。例えば、特許文献１は、テプレノンをドライアイ、疲れ目、又は乾き目の予防若しくは治療剤の有効成分として使用することを教えている。また、特許文献２は、テプレノン、リン脂質、合成界面活性剤、及び水からなる澄明な点眼剤を開示している。

また、シス−トランス異性体比を特定していないゲラニルゲラニルアセトン（エーザイ社）が網膜疾患の治療剤の有効成分として有用であることも知られている。
例えば、特許文献３は、糖尿病性網膜症、又は緑内障などの眼性疾患患者にゲラニルゲラニルアセトンを投与して眼組織で熱ショックタンパク質の発現又は活性を上昇させ、その眼組織に幹細胞を補充することで眼性疾患を改善する方法を教えている。
また、非特許文献１は、網膜剥離を導入した動物にゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質７０の発現が誘導され、視細胞のアポトーシスが有意に減少したことを教えている。
また、非特許文献２は、緑内障モデルラットにゲラニルゲラニルアセトンを腹腔内投与したところ、ヒートショックタンパク質７２の発現が誘導され、網膜神経節細胞死が減少し、視神経障害が改善されたことを教えている。
また、非特許文献３は、光照射により視細胞に損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜色素上皮においてチオレドキシン及びヒートショックタンパク質７２を誘導したことを教えている。また、網膜色素上皮からのチオレドキシンの放出が視細胞を維持するのに重要な役割を果たしていることを教えており、ゲラニルゲラニルアセトンが光損傷からの視細胞の保護に役立つことを示している。
また、非特許文献４は、虚血による網膜損傷を与えたマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、網膜神経の生存数が有意に増加したこと、及びゲラニルゲラニルアセトンが虚血を伴う網膜障害疾患の治療に有用であることを教えている。
また、非特許文献５は、多発性硬化症モデルマウスにゲラニルゲラニルアセトンを経口投与したところ、視覚機能を改善し、視神経の障害軸索数を減少させ、神経節の細胞数の減少を抑制したことを教えている。

エーザイ社から市販されているテプレノンは、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである（WO2004/047822、特開平9-169639、特許第4621326、特開2006-89393、第16改正日本薬局方、セルベックス添付文書）。従って、特許文献３、及び非特許文献１〜５に記載のゲラニルゲラニルアセトンは、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである。なお、エーザイ社以外から市販されているテプレノンも、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むものである（例えば、試薬MSDS（202-15733）；和光純薬）。

しかし、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとを、重量比３：２で含むテプレノンによる網膜疾患の改善効果は、実用上十分ではない。

特開平８−１３３９６７ 特開２０００−３１９１７０ 特開２００９−５０７７７０

The American Journal of Pathology, Vol.178, No.3, March 2011, 1080-1090 Investigative Ophthalmology & Visual Science, May 2003, Vol.44, No.5, 1982-1992 The Journal of Neuroscience, March 2, 2005, 25(9), 2396-2404 Molecular vision, 2007, 13, 1601-1607 Neuroscience Letters, 462, 2009, 281-285

本発明は、実用上十分に有効な、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤を提供することを課題とする。

本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、ゲラニルゲラニルアセトン（以下、「ＧＧＡ」ということがある）であって、ＧＧＡの幾何異性体のいずれか１種のみを含むもの、またはＧＧＡの幾何異性体の混合物であって、特定のＧＧＡ幾何異性体を８０重量％以上含むものは、優れた網膜細胞の保護作用を有し、また神経突起の伸長を誘導して細胞の機能を向上させることにより、網膜疾患の予防、改善、又は治療することを見出した。
また、特定のＧＧＡ幾何異性体を８０重量％以上含む幾何異性体混合物において、その特定の幾何異性体の比率が高くなるほど、即ち、純品に近づくほど、網膜疾患の予防、改善、又は治療作用が強くなることを見出した。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤などを提供する。
項１． ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
(a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
(b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
である、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤。
項２． 該特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、又は5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンである項１に記載の剤。
項３． 該特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体が5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンである項２に記載の剤。
項４． (b)のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物である項３に記載の剤。
項５． 眼科用製剤である項１〜４の何れかに記載の剤。
項６． 内服剤である項１〜４の何れかに記載の剤。
項７． 網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる１種以上の疾患である項１〜６の何れかに記載の剤。

項８． ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
(a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
(b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
である組成物の、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤の製造のための使用。
項９． 網膜疾患の予防、改善、又は治療に使用するための組成物であり、ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
(a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
(b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
である組成物。
項１０． ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
(a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
(b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
である組成物を、網膜疾患に投与する、網膜疾患の予防、改善、又は治療方法。

特定の１種のＧＧＡ幾何異性体、又は特定の１種のＧＧＡ幾何異性体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物を有効成分とする本発明の剤は、各種網膜細胞を変性、障害、又は死滅から保護し、その生存を著しく促進するため、各種網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示す。また、本発明の剤は、細胞の神経突起の伸長を誘導ないしは促進することにより、網膜細胞の機能を向上させるため、障害を受けた細胞を再生させて、根本的治療を可能とする。また、本発明の剤は、神経突起の伸長誘導により、障害を受けていない細胞の機能も向上させることができる。さらに、本発明の剤は、網膜細胞からの炎症性サイトカインの産生を抑制することにより、網膜における炎症を抑制する。

また、ＧＧＡは、広く使用され、安全性が確立されている薬物であるため、本発明の剤は安全なものである。
また、本発明の剤は、点眼剤、又は内服剤のように、患者が自宅で使用し易い製剤にすることができるため、一般に重篤である網膜疾患の予防、改善、治療剤として有用なものである。

低酸素、低グルコース誘導性虚血様細胞死からのＧＧＡによる細胞保護作用を示す図である。 ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す図である。 ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す写真である。 ラットＲＧＣにおけるＧＧＡによる神経突起伸長誘導作用を示す図である。 酸化ストレスからのＧＧＡによる細胞保護作用を示す図である。 ＧＧＡの、TNF‐αによるIL‐８産生抑制作用を示す図である。 オールトランス体、及び5Zモノシス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。 オールトランス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。 オールトランス体が、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの網膜の内網状層の厚さを増大させたことを示す図である。 オールトランス体による、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットの眼の神経保護作用を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤は、特定の１種のＧＧＡ幾何異性体、又は特定の１種のＧＧＡ幾何異性体を８０重量％以上含むＧＧＡ幾何異性体混合物を有効成分として含む。

ゲラニルゲラニルアセトン
(1)幾何異性体の種類
ＧＧＡには、８種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13EＧＧＡ）（オールトランス体）、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13EＧＧＡ）（5Zモノシス体）、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13EＧＧＡ）（13Eモノトランス体）
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13ZＧＧＡ）（オールシス体）、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13EＧＧＡ）（9Zモノシス体）、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13ZＧＧＡ）（5Eモノトランス体）
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13ZＧＧＡ）（13Zモノシス体）、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13ZＧＧＡ）（9Eモノトランス体）の８種である。
なお、5Zモノシス体、9Zモノシス体、及び13Zモノシス体をまとめてモノシスＧＧＡと称することもある。

本発明において、特定の１種のＧＧＡ幾何異性体は、上記８種の幾何異性体の何れであってもよい。以下、特定の１種のＧＧＡ幾何学異性体を、単に、「特定のＧＧＡ幾何異性体」と記載することもある。

また、特定のＧＧＡ幾何異性体を含む混合物は、上記８種の幾何異性体の何れか特定のものを８０重量％以上含んでいればよい。この場合の特定の幾何異性体としては、5Zモノシス体、9Zモノシス体、又は13Zモノシス体のモノシスＧＧＡが好ましく、5Zモノシス体がより好ましい。また、オールトランス体を８０重量％以上含む幾何異性体混合物は除かれるのが好ましい。
有効成分が特定のＧＧＡ幾何異性体を８０重量％以上含む混合物である場合、その他のＧＧＡ幾何異性体は、残り７種の幾何異性体の何れであってもよい。また、その他のＧＧＡ幾何異性体は、１種でもよく、又は２種以上であってもよい。
ＧＧＡ幾何異性体混合物は、モノシス体を８０重量％以上含む、モノシス体とオールトランス体の混合物が好ましく、中でも5Zモノシス体を８０重量％以上含む、5Zモノシス体とオールトランス体との混合物であるのがより好ましい。

ＧＧＡ幾何異性体混合物において、特定の幾何異性体の比率は８０重量％以上であり、８２重量％以上が好ましく、８４重量％以上がより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましく、９９重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療に著効を示すようになる。

(2)ＧＧＡ幾何異性体の製造方法
＜オールトランス体＞
5E,9E,13EＧＧＡ（オールトランス体）は、以下の構造式
で表される化合物である。
オールトランス体は、例えば、Ｒｉｏｎｌｏｎ社から購入できる。
また、市販テプレノン（エーザイ社、和光純薬、陽進堂）を、例えば、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。

さらに、オールトランス体は、例えば、Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol.30, No.9, 215-217に記載の方法で合成できる。同文献には、例えば、下記合成スキームに示す方法が記載されている。
具体的には、上記反応式において、ゲラニルリナロール1と化合物2とアルミニウムイソプロポキシドとを混合し、この混合物を徐々に130℃まで昇温して反応させる。反応終了後、残渣の化合物2を除去し、反応混合物を5%炭酸ナトリウムで希釈して、残渣のアルミニウムプロポキシドをクエンチングする。これにより、オールトランス体が得られる。さらに、ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー等でオールトランス体を精製すればよい。

＜モノシス体＞
5Z,9E,13EＧＧＡ（5Zモノシス体）は、以下の構造式
で表される化合物である。
5Zモノシス体は、市販テプレノンの分離により得ることができる。

＜その他＞
その他のＧＧＡ幾何異性体も、上記方法を参考にして当業者が製造することができる。
また、ＧＧＡの幾何異性体混合物については、例えば、オールトランス体と5Zモノシス体との混合物であって、オールトランス体を８０重量％以上含むものは、市販テプレノンに、オールトランス体を添加することにより得ることができる。また、5Zモノシス体とオールトランス体との混合物であって、5Zモノシス体を８０重量％以上含むものは、市販テプレノンに、5Zモノシス体を添加することにより得ることができる。

製剤
本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤の剤型は、特に限定されず、例えば、眼科用剤、点鼻剤、内服剤、注射剤（静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤など）、経皮吸収剤、坐剤、吸入剤など医薬の公知の剤型を制限なく採用できる。中でも、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果に優れ、かつ患者が使用し易い剤型である点で、眼科用剤、点鼻剤、内服剤、又は経皮吸収剤が好ましく、眼科用剤がより好ましい。
何れの剤型を採用する場合も、製剤は、ＧＧＡに加えて、薬学的に許容される基剤又は担体、薬学的に許容される添加剤、及び／又はＧＧＡ以外の生理活性成分若しくは薬理活性成分を含むことができる。
何れの剤型の場合も、本発明の剤は、通常、容器ないしは袋に収容される。

本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤中のＧＧＡの含有量は、何れの剤型の場合も、製剤の全体量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０００５重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．００５重量％以上であってもよく、０．０１重量％以上であってもよく、０．０５重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、０．５重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤中のＧＧＡの含有量は、眼科用剤の全体量に対して、９５重量％以下が好ましく、９０重量％以下がより好ましく、８０重量％以下がさらにより好ましい。また、７５重量％以下でもよく、７０重量％以下でもよく、６５重量％以下でもよく、６０重量％以下でもよく、５５重量％以下でもよく、５０重量％以下でもよく、４５重量％以下でもよく、４０重量％以下でもよく、３５重量％以下でもよく、３０重量％以下でもよく、２５重量％以下でもよく、２０重量％以下でもよく、１５重量％以下でもよく、１０重量％以下でもよく、５重量％以下でもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。

本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１〜９５重量％、約０．００００１〜９０重量％、約０．００００１〜８０重量％、約０．００００１〜７５重量％、約０．００００１〜７０重量％、約０．００００１〜６５重量％、約０．００００１〜６０重量％、約０．００００１〜５５重量％、約０．００００１〜５０重量％、約０．００００１〜４５重量％、約０．００００１〜４０重量％、約０．００００１〜３５重量％、約０．００００１〜３０重量％、約０．００００１〜２５重量％、約０．００００１〜２０重量％、約０．００００１〜１５重量％、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００５〜９５重量％、約０．００００５〜９０重量％、約０．００００５〜８０重量％、約０．００００５〜７５重量％、約０．００００５〜７０重量％、約０．００００５〜６５重量％、約０．００００５〜６０重量％、約０．００００５〜５５重量％、約０．００００５〜５０重量％、約０．００００５〜４５重量％、約０．００００５〜４０重量％、約０．００００５〜３５重量％、約０．００００５〜３０重量％、約０．００００５〜２５重量％、約０．００００５〜２０重量％、約０．００００５〜１５重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．０００１〜９５重量％、約０．０００１〜９０重量％、約０．０００１〜８０重量％、約０．０００１〜７５重量％、約０．０００１〜７０重量％、約０．０００１〜６５重量％、約０．０００１〜６０重量％、約０．０００１〜５５重量％、約０．０００１〜５０重量％、約０．０００１〜４５重量％、約０．０００１〜４０重量％、約０．０００１〜３５重量％、約０．０００１〜３０重量％、約０．０００１〜２５重量％、約０．０００１〜２０重量％、約０．０００１〜１５重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００５〜９５重量％、約０．０００５〜９０重量％、約０．０００５〜８０重量％、約０．０００５〜７５重量％、約０．０００５〜７０重量％、約０．０００５〜６５重量％、約０．０００５〜６０重量％、約０．０００５〜５５重量％、約０．０００５〜５０重量％、約０．０００５〜４５重量％、約０．０００５〜４０重量％、約０．０００５〜３５重量％、約０．０００５〜３０重量％、約０．０００５〜２５重量％、約０．０００５〜２０重量％、約０．０００５〜１５重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．００１〜９５重量％、約０．００１〜９０重量％、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜７５重量％、約０．００１〜７０重量％、約０．００１〜６５重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５５重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜４５重量％、約０．００１〜４０重量％、約０．００１〜３５重量％、約０．００１〜３０重量％、約０．００１〜２５重量％、約０．００１〜２０重量％、約０．００１〜１５重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００５〜９５重量％、約０．００５〜９０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜７５重量％、約０．００５〜７０重量％、約０．００５〜６５重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５５重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜４５重量％、約０．００５〜４０重量％、約０．００５〜３５重量％、約０．００５〜３０重量％、約０．００５〜２５重量％、約０．００５〜２０重量％、約０．００５〜１５重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜５重量％、約０．０１〜９５重量％、約０．０１〜９０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜７５重量％、約０．０１〜７０重量％、約０．０１〜６５重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５５重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜４５重量％、約０．０１〜４０重量％、約０．０１〜３５重量％、約０．０１〜３０重量％、約０．０１〜２５重量％、約０．０１〜２０重量％、約０．０１〜１５重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０５〜９５重量％、約０．０５〜９０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜７５重量％、約０．０５〜７０重量％、約０．０５〜６５重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５５重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜４５重量％、約０．０５〜４０重量％、約０．０５〜３５重量％、約０．０５〜３０重量％、約０．０５〜２５重量％、約０．０５〜２０重量％、約０．０５〜１５重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜５重量％、約０．１〜９５重量％、約０．１〜９０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜７５重量％、約０．１〜７０重量％、約０．１〜６５重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５５重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜４５重量％、約０．１〜４０重量％、約０．１〜３５重量％、約０．１〜３０重量％、約０．１〜２５重量％、約０．１〜２０重量％、約０．１〜１５重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜５重量％、約０．５〜９５重量％、約０．５〜９０重量％、約０．５〜８０重量％、約０．５〜７５重量％、約０．５〜７０重量％、約０．５〜６５重量％、約０．５〜６０重量％、約０．５〜５５重量％、約０．５〜５０重量％、約０．５〜４５重量％、約０．５〜４０重量％、約０．５〜３５重量％、約０．５〜３０重量％、約０．５〜２５重量％、約０．５〜２０重量％、約０．５〜１５重量％、約０．５〜１０重量％、約０．５〜５重量％、約１〜９５重量％、約１〜９０重量％、約１〜８０重量％、約１〜７５重量％、約１〜７０重量％、約１〜６５重量％、約１〜６０重量％、約１〜５５重量％、約１〜５０重量％、約１〜４５重量％、約１〜４０重量％、約１〜３５重量％、約１〜３０重量％、約１〜２５重量％、約１〜２０重量％、約１〜１５重量％、約１〜１０重量％、約１〜５重量％が挙げられる。

(1)眼科用剤
眼科用剤の性状は特に限定されず、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などの何れの性状であってもよい。また、用時調製により、半液体状、流動状、ゲル状、半固形状、又は固形状などになったものも含まれる。固形状は、例えば、軟膏剤のように、力を加えることにより変形させ得る塑性を有する性状をいう。

眼科用剤の種類は特に限定されない。例えば、点眼剤（コンタクトレンズ装用時に点眼するものも含む）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏（水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏）、眼内注射剤（例えば、硝子体内注射剤）、徐放性眼内埋植剤、及び徐放性コンタクトレンズ製剤などが挙げられる。患部への移行性が良好である点で、点眼剤、眼内注射剤、眼軟膏、及び洗眼剤が好ましく、点眼剤がより好ましい。

また、眼科用剤は、水性組成物（基剤又は担体として水性ないしは親水性のものを主に含む）であってもよく、油性組成物（基剤又は担体として油性ないしは疎水性のものを主に含む）であっても良い。
水性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、５０重量％以上が好ましく、７５重量％以上がより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましい。また、基剤又は担体が水のみからなっていてもよい。
油性組成物の場合の水の含有量は、製剤の全量に対して、５０重量％未満が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。

眼科用製剤の調製方法は良く知られている。ＧＧＡ幾何異性体混合物を、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される眼科用製剤用の添加剤、及びその他の有効成分（ＧＧＡ以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と混合することにより調製できる。

＜基剤又は担体＞
基剤又は担体として、例えば、水；極性溶媒のような水性溶媒；多価アルコール；植物油；油性基剤などが挙げられる。眼内注射剤の基剤又は担体としては、注射用蒸留水または生理用食塩水が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜添加剤＞
添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。眼内注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などが含まれていてもよい。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

添加剤の具体例を以下に例示する。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」ということもある）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」ということもある）ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０等））、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（例えば、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０等））、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル）、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤；
グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；並びに
アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤など。
なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい）、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネン、ハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、及びグローキル（ローディア社製）など。

ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、及びリン酸など。

等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなど。

キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、及びクエン酸など。

緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；タウリン、アスパラギン酸及びその塩類（カリウム塩など）、イプシロン−アミノカプロン酸のようなアミノ酸緩衝剤など。

中でも、リン酸緩衝剤を用いてｐＨを調整するのが好ましく、それにより、容器壁へのＧＧＡの吸着、ひいては眼科用剤中のＧＧＡの含有率の低下が抑制される。また、低温保存時の白濁が抑制され、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、熱及び光に対する安定性が良好なものとなるという効果も得られる。
リン酸緩衝剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
リン酸緩衝剤は、特に限定されないが、例えば、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムのようなリン酸のアルカリ金属塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、リン酸三マグネシウムのようなリン酸のアルカリ土類金属塩；リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムのようなリン酸のアンモニウム塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤は、無水物又は水和物のいずれでもよい。

中でも、リン酸、及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのが好ましく、リン酸、及びリン酸のナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのがより好ましい。
リン酸緩衝剤の好ましい組み合わせとして、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
中でも、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせがより好ましい。

リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中のリン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。

リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、眼科用剤の全量に対して、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜７重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜７重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜７重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜７重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％が挙げられる。

また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、０．０００５重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。

リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、約０．０００５〜５０００重量部、約０．０００５〜１０００重量部、約０．０００５〜５００重量部、約０．０００５〜２００重量部、約０．００１〜５０００重量部、約０．００１〜１０００重量部、約０．００１〜５００重量部、約０．００１〜２００重量部、約０．００５〜５０００重量部、約０．００５〜１０００重量部、約０．００５〜５００重量部、約０．００５〜２００重量部、約０．０１〜５０００重量部、約０．０１〜１０００重量部、約０．０１〜５００重量部、約０．０１〜２００重量部が挙げられる。

安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなど。

抗酸化剤：アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸-2-硫酸2ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤。

眼科用剤には、脂溶性抗酸化剤が含まれていてもよく、これにより、容器壁への眼科用剤の吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性も向上する。
脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
中でも、ブチル基含有フェノール、ＮＤＧＡ、アスコルビン酸エステル、トコフェロール、トコフェロール誘導体、没食子酸エステル、プロピルガラート、及び3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン、植物油、ビタミンＡ類が好ましい。中でも、ブチル基含有フェノール、トコフェロール、トコフェロール誘導体、植物油、ビタミンＡ類が好ましく、ブチル基含有フェノール、植物油、レチノール又はレチノールエステルがより好ましく、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ゴマ油、パルミチン酸レチノールがさらにより好ましい。
脂溶性抗酸化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、眼科用剤の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼の刺激も少ない。

眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、眼科用剤の全量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００１〜１重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．００００５〜１重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００１〜１重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．０００５〜１重量％が挙げられる。

また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１００重量部以下が好ましく、５０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激も少ない。

眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１〜１００重量部、約０．０００１〜５０重量部、約０．０００１〜１０重量部、約０．０００１〜５重量部、約０．００１〜１００重量部、約０．００１〜５０重量部、約０．００１〜１０重量部、約０．００１〜５重量部、約０．００５〜１００重量部、約０．００５〜５０重量部、約０．００５〜１０重量部、約０．００５〜５重量部、約０．０１〜１００重量部、約０．０１〜５０重量部、約０．０１〜１０重量部、約０．０１〜５重量部が挙げられる。

粘稠化剤：グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース系高分子化合物、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、α−シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩（ナトリウム塩など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタアクリレートのようなポリビニル系高分子化合物、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、及びカリウム塩など）、ポリアクリル酸のアミン塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、ポリアクリル酸のアンモニウム塩のようなカルボキシビニルポリマー、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、セラミド、流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（ナトリウム塩など）、アルギン酸エステル（プロピレングリコールエステルなど）、トラガント末、並びにトリイソプロパノールアミンなど。

＜その他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分＞
眼科用剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、眼科用剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロスト、ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロールなど）、ＧＧＡとα１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリン、ＧＧＡとα２作動薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ファスジル、ＧＧＡとY-27632、ＧＧＡとAR-12286、ＧＧＡとINS-117548、ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）、ＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、及びＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。

＜その他の薬理活性成分又は生理活性成分＞
また、眼科用剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような薬理活性成分や生理活性成分として、その他にも、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、及び局所麻酔薬成分などが挙げられる。これらの薬剤の具体例を以下に例示する。

神経栄養因子：神経栄養因子（ＮＧＦ：Nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：brain-derived neurotrophic factor）、及びグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：glial cell line-derived neurotrophic factor）など。
また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。

充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、及び硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、及び硫酸アトロピンなど。

抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、及び硫酸ベルベリンなど。

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩などの塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩などの塩、クロモグリク酸ナトリウム、及びペミロラストカリウムなど。

ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、及びユビキノン誘導体など。

アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなど。

糖類：例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。

高分子化合物：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学的に許容される塩類など。

セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。

局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。

＜ＧＧＡの含有量＞
眼科用剤中のＧＧＡの含有量は、眼科用剤の全体量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０００５重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．００５重量％以上であってもよく、０．０１重量％以上であってもよく、０．０５重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、０．５重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
また、眼科用剤中のＧＧＡの含有量は、眼科用剤の全体量に対して、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。

眼科用製剤中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１〜９０重量％、約０．００００１〜５０重量％、約０．００００１〜３０重量％、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００５〜９０重量％、約０．００００５〜５０重量％、約０．００００５〜３０重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．０００１〜９０重量％、約０．０００１〜５０重量％、約０．０００１〜３０重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００５〜９０重量％、約０．０００５〜５０重量％、約０．０００５〜３０重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０１〜９０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜３０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜９０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜３０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜９０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜３０重量％、約０．１〜１０重量％、約０．５〜９０重量％、約０．５〜５０重量％、約０．５〜３０重量％、約０．５〜１０重量％、約１〜９０重量％、約１〜５０重量％、約１〜３０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

特に、眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全体量に対して、１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。２重量％以下であってもよい。

眼科用製剤が、固形製剤以外の、例えば、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状などの製剤である場合、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜８重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜３重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜８重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜３重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜８重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜３重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜８重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜３重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜８重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００１〜２重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜８重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．００５〜２重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜８重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０１〜２重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜８重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％、約０．０５〜２重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜８重量％、約０．１〜５重量％、約０．１〜３重量％、約０．１〜２重量％、約０．５〜１０重量％、約０．５〜８重量％、約０．５〜５重量％、約０．５〜３重量％、約０．５〜２重量％、約１〜１０重量％、約１〜８重量％、約１〜５重量％、約１〜３重量％、約１〜２重量％が挙げられる。

固形製剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１mｇ以上が好ましく、０．０１mｇ以上がより好ましく、０．１mｇ以上がさらにより好ましい。また、１０００mｇ以下が好ましく、１００mｇ以下がより好ましく、１０mｇ以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
固形製剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜１０００mｇ、約０．００１〜１００mｇ、約０．００１〜１０mｇ、約０．０１〜１０００mｇ、約０．０１〜１００mｇ、約０．０１〜１０mｇ、約０．１〜１０００mｇ、約０．１〜１００mｇ、約０．１〜１０mｇが挙げられる。

ｐＨ
眼科用剤が水分を含む組成物である場合の眼科用剤のｐＨは、４以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６以上がさらにより好ましく、６．５以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が良好な製剤になるほか、本願発明の効果がより顕著に発揮される。
また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましく、７．５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられる。

眼科用剤の粘度は、生理学的に又は薬学的に許容される範囲であれば、配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ロータ；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１〜１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．０５〜８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．５〜１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。

徐放性眼内埋植剤
また、眼科用剤としては、徐放性眼内埋植剤も挙げることができる。徐放性眼内埋植剤の調製方法は種々知られている。例えば、ＧＧＡを高分子物質を含む担体と混合して成型したマトリックス製剤、ＧＧＡを含む核を高分子膜で被覆した製剤、高分子物質からなる微小なカプセルにＧＧＡを封入したカプセル製剤などが挙げられる。
高分子としては、徐放性眼内埋植剤に使用される高分子を制限なく使用でき、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ヒアルロン酸、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アルブミン、及び乳酸・グリコール酸共重合体などが挙げられる。
高分子は、1種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
徐放性眼内埋植剤は、ＧＧＡとその他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分を含むことが好ましい。この組み合わせとしては、例えば上記例示したものが挙げられる。徐放性眼内埋植剤は、さらに、その他の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。ＧＧＡをはじめとする成分の含有量その他についても、上記例示した通りである。徐放性眼内埋植剤は、固形に限られず、半固形状、ゲル状、流動状、液状などの性状を採り得る。

徐放性コンタクトレンズ製剤
また、眼科用剤としては、コンタクトレンズ自体にＧＧＡを含ませた徐放性コンタクトレンズ製剤も挙げられる。このような徐放性製剤は、例えば、ＧＧＡを含有したコンタクトレンズ用液、例えば、洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューションなどにコンタクトレンズを浸漬させることにより調製できる。または、コンタクトレンズ製造原料、例えば、コンタクトレンズポリマーの構成モノマー（ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ジビニルベンゼン、メタクリル酸、エチレングリコールジメタクリレート、ベンゾインメチルエーテルなど）、着色剤、又は紫外線吸収剤にＧＧＡを含浸させた後、それらを用いてコンタクトレンズを製造することにより調製できる。

徐放性コンタクトレンズ製剤は、ＧＧＡとその他の網膜疾患の予防、改善、又は治療成分を含むことが好ましい。この組み合わせとしては、例えば上記例示したものが挙げられる。徐放性コンタクトレンズ製剤は、さらに、ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。この成分は、例えば上記例示したものを使用できる。ＧＧＡをはじめとする成分の含有量その他についても、上記例示した通りである。徐放性コンタクトレンズ製剤は、固形に限られず、半固形状、ゲル状などの性状を採り得る。

(2)点鼻剤
本発明の剤は、点鼻剤とすることができる。点鼻剤の種類、用法・用量は、後述する通りであり、組成物の性状、組成物の性質、配合可能な他の成分の種類、各成分の含有量、その他については、眼科用剤と同様である。

点鼻剤の種類は特に限定されない。例えば、点鼻剤、点鼻液剤、鼻洗浄剤、鼻軟膏、点鼻粉末剤などが挙げられる。患部への移行性が良好である点で、点鼻剤、鼻軟膏が好ましく、点鼻剤がより好ましい。

(3)内服剤
本発明の剤は、内服剤又は経口投与剤とすることができる。内服剤としては、それには限定されないが、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、タブレット剤、チュアブル剤、トローチ剤のような固形製剤；シロップ剤、乳剤、懸濁剤のような液体製剤などが挙げられる。

固形製剤は、ＧＧＡ幾何異性体混合物に、薬学的に許容される担体、並びに、必要に応じて薬学的に許容される内服剤用の添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合し、例えば日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。
薬学的に許容される担体としては、それには限定されないが、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのような賦形剤；α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤；乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような崩壊剤；無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム、グリセロールのような安定剤などが挙げられる。

また、液体製剤も、例えば、日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。例えば、ＧＧＡを、水、エタノール、グリセリン、単シロップ、又はこれらの混液などに、溶解又は分散させることにより調製できる。

内服剤には、例えば、甘味剤、防腐剤、粘滑剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、及び抗酸化剤のような内服剤用の添加剤が添加されていてもよい。

内服剤は、ＧＧＡと本発明の剤とは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分とを組み合わせて含むことが好ましい。このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとメタゾラミド、ＧＧＡとジクロフェナミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと濃グリセリン、ＧＧＡとイソソルビドのようなＧＧＡと高浸透圧薬との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、ＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましく、ＧＧＡとアセタゾラミドとの組み合わせ、及びＧＧＡとメタゾラミドとの組み合わせがより好ましく、ＧＧＡとメタゾラミドとの組み合わせがさらにより好ましい。
ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

内服剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含むことができる。
特に、公知の薬理活性成分や生理活性成分として、その他にも、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。

内服剤中のＧＧＡの含有量は、固形製剤の場合、組成物の全体量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。
内服剤中のＧＧＡの含有量としては、固形製剤の場合、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

また、液体製剤の場合、組成物の全体量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。
内服剤中のＧＧＡの含有量としては、液体製剤の場合、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。
上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。

内服剤において、担体、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(4)注射剤
注射剤は、ＧＧＡ幾何異性体混合物を、注射用蒸留水または生理用食塩水などに溶解又は分散させ、例えば日本薬局方記載の公知の方法で調製できる。また、注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などの薬学的に許容される担体、又はさらに薬学的に許容される注射剤用の添加剤が含まれていてもよい。

注射剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、注射剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロールなど）、ＧＧＡとα１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリン、ＧＧＡとα２作動薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ファスジル、ＧＧＡとY-27632、ＧＧＡとAR-12286、ＧＧＡとINS-117548、ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）、ＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、ＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。

注射剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。

注射剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
注射剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

注射剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(5)経皮吸収剤
経皮吸収剤としては、ＧＧＡ幾何異性体混合物を医薬外用剤に通常使用される基剤（薬学的に許容される基剤）、及びＧＧＡ以外の成分と混合した塗布剤が挙げられる。
基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、マンナン、アガロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等のポリマー類；白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ゲル化炭化水素（例えば、商品名プラスチベース、ブリストルマイヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セタノール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール4000等）；プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、濃グリセリン等の多価アルコール；モノオレイン酸エステル、ステアリン酸グリセリド等の脂肪酸エステル類などが挙げられる。さらに、溶解補助剤、無機充填剤、保湿剤、防腐剤、粘稠剤、酸化防止剤、及び清涼化剤のような薬学的に許容される経皮吸収剤用の添加剤が添加されていてもよい。

また、経皮吸収剤は、ＧＧＡを含む塗布剤層と、これを支持する支持体とが一体化された貼付剤（パッチ剤）であってもよい。パッチ剤の調製方法は良く知られており、例えば、日本薬局方に記載の公知の方法で調製できる。
パッチ剤において、塗布剤層を、ＧＧＡ濃度を順次大にした多層ラミネートとすることによりＧＧＡの徐放性を確保したものも挙げられる。

また、経皮吸収剤としては、ＧＧＡを内包した乳化粒子を含む塗布剤も挙げられる。これは、ＧＧＡを、界面活性剤（リン脂質、非イオン性界面活性剤など）、水、及び油性基剤と共に撹拌混合することにより得ることができる。油性基剤としては、上記例示した炭化水素類、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコール、及び脂肪酸エステル類などが挙げられる。

また、経皮吸収剤としては、ＧＧＡ懸濁液を微小粒子の形で疎水性ポリマー中に分散させたものも挙げられる。疎水性ポリマーとしては、それには限定されないが、例えば、ポリ乳酸が挙げられる。

経皮吸収剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、経皮吸収剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール）、ＧＧＡとα１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）、のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリン、ＧＧＡとα２作動薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ファスジル、ＧＧＡとY-27632、ＧＧＡとAR-12286、ＧＧＡとINS-117548、ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）、ＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、ＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。

経皮吸収剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。

経皮吸収剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
経皮吸収剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

経皮吸収剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(6)坐剤
坐剤は、ＧＧＡ幾何異性体混合物を、カルボポール及びポリカルボフィルのようなアクリル性高分子；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース性高分子；アルギン酸ナトリウム及びキトサンのような天然高分子；及び脂肪酸ワックスなどの薬学的に許容される基剤に配合することにより、例えば日本薬局方記載の方法の公知の方法で調製できる。
坐剤には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、及びパラベンのような防腐剤；塩酸、クエン酸、及び水酸化ナトリウムのようなpH調節剤；メチオニンのような安定化剤などの薬学的に許容される坐剤用の添加剤を配合してもよい。

坐剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、坐剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール）、ＧＧＡとα１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリン、ＧＧＡとα２作動薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ファスジル、ＧＧＡとY-27632、ＧＧＡとAR-12286、ＧＧＡとINS-117548、ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）、ＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、ＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。

坐剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。

坐剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
坐剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

坐剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(7)吸入剤
吸入剤としては、粉末状吸入剤、液状吸入剤、及びエアゾール剤などが挙げられる。これらの調製方法は良く知られている。
粉末状吸入剤は、例えば、ＧＧＡ幾何異性体混合物を常法により微粉砕し、必要に応じて乳糖などの賦形剤を混合することにより調製できる。粉末状吸入剤はスピンヘラー（登録商標名）などの吸入用器具を用いて投与できる。
液状吸入剤は、例えば、精製水、又は注射用蒸留水などの薬学的に許容される担体にＧＧＡ、及び必要に応じて薬学的に許容される液体吸入剤用の添加剤を加え、撹拌し溶解することにより調製できる。薬学的に許容される液体吸入剤用の添加剤としては、塩化ナトリウムのような等張化剤、ホウ酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウムのような保存剤、カルボキシビニルポリマーのような増粘剤などが挙げられる。液状吸入剤はネブライザー（登録商標名）などの吸入器具を用いて投与される。
エアゾール剤は、例えば、ＧＧＡを常法により微粉砕し、必要に応じて分散剤を加えて、冷却下噴射剤と共に噴霧容器中に充填することにより調製できる。噴射剤としては、例えば、液化ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン；ＣＨ₂ＦＣＦ₃）、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン：ＣＦ₃−ＣＨＦ−ＣＦ₃）など）などが挙げられる。分散剤としては、例えば、ミグリオール８１２（商標：ダイナマイトノーベル社製）のような中鎖脂肪酸トリグリセライド、及び大豆レシチンなどが挙げられる。

吸入剤は、ＧＧＡに加えて、ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分を含むことが好ましい。即ち、吸入剤は、網膜疾患の予防、改善、又は治療の有効成分として、ＧＧＡとその他の成分との組み合わせを含むことが好ましい。ＧＧＡとは異なる作用機序で網膜疾患を予防又は治療する成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
このような組み合わせとして、それには限定されないが、例えば、ＧＧＡとプロスト系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとラタノプロスト、ＧＧＡとトラボプロスト、ＧＧＡとタフルプロストなど）、ＧＧＡとプロスタマイド系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとビマトプロストなど）、ＧＧＡとプロストン系薬剤との組み合わせ（ＧＧＡとイソプロピルウノプロストン）のようなＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ；ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡとマレイン酸チモロール、ＧＧＡとゲル化チモロール、ＧＧＡと塩酸カルテオロール、ＧＧＡとゲル化カルテオロールなど）、ＧＧＡとβ１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ベタキソロールなど）、ＧＧＡとαβ遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸レボブノロール、ＧＧＡとニプラジロール、）、ＧＧＡとα１遮断薬との組み合わせ（ＧＧＡと塩酸ブナゾシンなど）のようなＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ピロカルピン、ＧＧＡと臭化ジスチグミンのようなＧＧＡと副交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとエピネフリン、ＧＧＡと酒石酸水素エピネフリン、ＧＧＡと塩酸ジピベフリン、ＧＧＡとα２作動薬との組み合わせ（ＧＧＡとブリモニジン酒石酸塩）のようなＧＧＡと交感神経作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとアセタゾラミド、ＧＧＡとドルゾラミド塩酸塩、ＧＧＡとブリンゾラミドのようなＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡと塩酸ファスジル、ＧＧＡとY-27632、ＧＧＡとAR-12286、ＧＧＡとINS-117548、ＧＧＡとSNJ-1656、ＧＧＡとK-115のようなＧＧＡとROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤との組み合わせ；ＧＧＡとロメリジン塩酸塩のようなＧＧＡとカルシウム拮抗剤との組み合わせ；ＧＧＡとDE-117のようなＧＧＡとEP2アゴニストとの組み合わせ；ＧＧＡとOPA-6566のようなＧＧＡとアデノシンA2a受容体作動薬との組み合わせ；ＧＧＡとVEGFアプタマーとの組み合わせ（ＧＧＡとペガプタニブナトリウム）、ＧＧＡとVEGF阻害剤との組み合わせ（ＧＧＡとラニビズマブ、ＧＧＡとベバシズマブ）のようなＧＧＡと加齢黄斑変性症治療剤との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、網膜疾患の予防、改善、治療効果が非常に高くなる点で、ＧＧＡとプロスタグランジンＦ２α誘導体との組み合わせ、及びＧＧＡと交感神経遮断薬との組み合わせ（特に、ＧＧＡとβ遮断薬との組み合わせ）、ＧＧＡとＲＯＣＫ阻害剤との組み合わせ、ＧＧＡと炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせが好ましい。

吸入剤には、網膜疾患の予防、改善、又は治療成分以外の薬理活性成分又は生理活性成分を配合することができる。このような薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分などが挙げられる。

吸入剤中のＧＧＡの含有量は、製剤の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以上であってもよい。また、８０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。また、１０重量％以下であってもよい。上記範囲であれば、網膜疾患の予防、改善、又は治療効果が十分に得られる。
吸入剤中のＧＧＡの含有量としては、製剤の全量に対して、約０．００１〜８０重量％、約０．００１〜６０重量％、約０．００１〜５０重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００５〜８０重量％、約０．００５〜６０重量％、約０．００５〜５０重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．０１〜８０重量％、約０．０１〜６０重量％、約０．０１〜５０重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０５〜８０重量％、約０．０５〜６０重量％、約０．０５〜５０重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．１〜８０重量％、約０．１〜６０重量％、約０．１〜５０重量％、約０．１〜１０重量％、約１〜８０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜１０重量％が挙げられる。

吸入剤において、添加剤、及びＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

キット
本発明の剤は、全成分を含む１剤型の組成物からなるものであってもよく、２剤型、又は３剤型など任意のタイプのキットであってもよい。キットとしては、ＧＧＡを含む組成物と、ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分を含む組成物とを別々に備えるキット、特定の添加剤を含む組成物を、ＧＧＡを含む組成物とは別に備えるキットなどが挙げられる。キットである場合、各組成物は別容器に充填されていてもよく、又は用時混合できる容器に充填されている用時調製型組成物であってもよい。

本発明の剤がＧＧＡを含む組成物とその他の成分を含む組成物とのキットであるときは、各組成物が別容器に充填されたキットの場合も、用時調製型のキットの場合も、上記説明した各製剤のＧＧＡ含有量は、各組成物を混合した後の全体量に対する比率である。

対象疾患
本発明が対象とする網膜疾患は、網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死が生じる疾患、又は網膜を構成する細胞の変性、障害、若しくは細胞死に起因する疾患であればよく、例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞（網膜動脈閉塞；網膜中心静脈閉塞、網膜中心静脈分枝閉塞のような網膜静脈閉塞等）、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症（中心性網膜症）、脊髄小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、家族性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症などが挙げられる。
中でも、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症が好適な対象疾患であり、緑内障がより好適な対象疾患である。

また、本発明は、網膜を構成する何れの細胞が障害を受けている疾患、又は網膜を構成する何れの細胞の障害が原因となる疾患でも対象となる。網膜構成細胞としては、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、ミュラーグリア細胞、双極細胞、網膜視細胞（錐体、桿体）、及び網膜色素上皮細胞などが挙げられる。特に網膜神経節細胞、若しくは網膜色素上皮細胞の障害が認められる、又はこれらの細胞の障害に起因する疾患が好適である。
また、本発明は、網膜を構成する層、即ち、内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状膜、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層、及び網膜色素上皮層の何れが障害を受けている疾患、又はこれらの何れの層の障害が原因となる疾患でも対象となる。特に、神経節細胞層、内顆粒層、又は外顆粒層の障害疾患が好適な対象となる。
網膜疾患は、１種、又は２種以上であり得る。
本発明の対象となる好適な患者は、上記網膜疾患の患者である。

前述した通り、本発明の剤は、ＧＧＡとして特定のＧＧＡ幾何異性体のみ、又は特定のＧＧＡ幾何異性体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡ幾何異性体混合物を含有することにより、網膜細胞の生存を促進し、網膜細胞の変性、障害、又は死滅を抑制し、網膜細胞を保護する。また、細胞、特に網膜細胞における神経突起の伸長を誘導ないしは促進して、細胞機能を向上させることにより、細胞の生存状態を改善ないしは向上させる。さらに、網膜細胞からの炎症性サイトカインの産生を抑制することにより、網膜における炎症を抑制する。これらの作用により、本発明の剤は網膜疾患を予防、改善、又は治療する。
従って、本発明は、特定のＧＧＡ幾何異性体のみ、又は特定のＧＧＡ幾何異性体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡ幾何異性体混合物を有効成分として含む、網膜細胞保護剤、網膜細胞の変性、障害、又は死滅の抑制剤、神経突起伸長誘導剤（特に、網膜神経突起伸長誘導剤）、細胞機能向上剤（特に、網膜細胞機能向上剤）、細胞生存状態の改善ないしは向上剤（特に、網膜細胞生存状態の改善ないしは向上剤）、及び網膜ないしは網膜細胞における炎症の抑制剤を包含する。
これらの剤において、好適な網膜細胞の種類は前述した通りである。また、製剤中の成分、その使用量、製剤の性状、剤型などは、本発明の網膜疾患の予防、改善、又は治療剤について説明した通りである。

本発明において、「予防」は、発症の回避、遅延、又は発症率の低下を包含し、「改善」及び「治療」は、症状の軽快、症状の進行抑制、及び治癒ないしは完快を包含する。

使用方法
＜眼科用製剤＞
本発明の剤が点眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む点眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜５滴、好ましくは約１〜３滴、さらに好ましくは約１〜２滴、１日約１〜７回、好ましくは約１〜５回、さらに好ましくは約１〜３回点眼すればよい。
また、本発明の剤が洗眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２０ｍＬ用いて、１日約１〜１０回、好ましくは約１〜５回洗眼すればよい。
また、本発明の剤が眼軟膏である場合、上記濃度でＧＧＡを含む眼軟膏を、例えば、１回当たり、約０．００１〜５ｇ、１日約１〜７回、好ましくは１〜５回、さらに好ましくは約１〜３回眼に塗布すればよい。
また、本発明の剤が眼内注射剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む注射剤を、１回当たり、約０．００５〜１ｍＬ、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回注入すればよい。
また、本発明の剤が、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、又は手術時潅流液である場合、上記濃度でＧＧＡを含む組成物を、これらの製剤の通常の用法用量で使用すればよい。
また、本発明の剤が徐放性コンタクトレンズ製剤である場合、上記量のＧＧＡを含むコンタクトレンズを、例えば、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回新たなものに交換すればよい。
また、本発明の剤が徐放性眼内埋植剤である場合、新たな埋植剤に入れ替えない場合もあるが、上記量のＧＧＡを含む新たな埋植剤に入れ替える場合もある、入れ替える場合は、例えば、約１日〜１０年に１回入れ替えればよい。例えば、後眼部への埋植剤のように、入れ替えまでの期間が比較的長いものもあるが、約１〜１４日間に１回新たな埋植剤に入れ替えるものもある。

何れの剤型の眼科用組成物の場合も、ＧＧＡの１日投与量は、５０ｎｇ以上が好ましく、５００ｎｇ以上がより好ましく、５μｇ以上がさらにより好ましい。また、ＧＧＡの１日投与量は、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１０ｍｇ以下がさらにより好ましい。
何れの剤型の眼科用組成物の場合も、ＧＧＡの１日投与量としては、約５０ｎｇ〜５０ｍｇ、約５０ｎｇ〜２０ｍｇ、約５０ｎｇ〜１０ｍｇ、約５００ｎｇ〜５０ｍｇ、約５００ｎｇ〜２０ｍｇ、約５００ｎｇ〜１０ｍｇ、約５μｇ〜５０ｍｇ、約５μｇ〜２０ｍｇ、約５μｇ〜１０ｍｇが挙げられる。

＜点鼻剤＞
本発明の剤が点鼻剤である場合、眼科用剤と同様の濃度でＧＧＡを含む点鼻剤を、例えば、１回当たり、約０．０００５〜５ｍＬ、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回、噴霧などの方法で点鼻すればよい。

＜その他の製剤＞
本発明の剤が眼科用製剤又は点鼻剤以外の剤型である場合のＧＧＡの１日投与量は、約０．１ｍｇ以上が好ましく、約１ｍｇ以上がより好ましく、約５ｍｇ以上がさらにより好ましい。また、約５０００ｍｇ以下が好ましく、約１０００ｍｇ以下がより好ましく、約５００ｍｇ以下がさらにより好ましい。
本発明の剤が眼科用製剤以外の剤型である場合のＧＧＡの１日投与量としては、好ましくは約０．１〜５０００ｍｇ、より好ましくは約１〜１０００ｍｇ、さらにより好ましくは約５〜５００ｍｇが挙げられる。上記１日投与量を、例えば、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回に分けて投与すればよい。

投与期間は、疾患の種類やステージ、年齢、体重、性別、投与経路などによって異なるが、例えば、約１日〜３０年の範囲で適宜選択できる。例えば、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症などの網膜疾患であるとき、約１〜２０年、特に約１〜１０年という短い投与期間で、網膜疾患を予防、改善、又は治療できる場合がある。本発明の眼科用組成物が、網膜保護作用により網膜疾患の進行を抑制するときは、投与し続ける場合もある。

本発明は、特定のＧＧＡ幾何異性体、又は特定のＧＧＡ幾何異性体の比率が８０重量％以上であるＧＧＡ幾何異性体混合物の有効量を、網膜疾患患者に投与する、網膜疾患の予防、改善、若しくは治療方法、網膜細胞保護方法、網膜細胞の変性、障害、若しくは死滅の抑制方法、神経突起伸長誘導方法（特に、網膜神経突起伸長誘導方法）、細胞機能向上方法（特に、網膜細胞機能向上方法）、網膜細胞生存状態向上方法、及び網膜における炎症の抑制方法を包含する。
ＧＧＡは、前記説明した本発明の各製剤の形態で投与すればよい。投与方法は、剤型により異なり、点眼、洗眼、眼への塗布、眼への噴霧、眼への埋植、コンタクトレンズの装着、注射（硝子体内等の眼内への注射、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射）、鼻への噴霧、内服、経皮、直腸への挿入、吸入などが挙げられる。眼科用剤の場合は、眼への投与とすればよい。
対象疾患、対象患者、網膜細胞の種類は、本発明の剤を説明する項目で述べた通りである。

以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例中で、成分の含有量をｗ／ｖ％で表示することがあるが、これらの各試料の組成を考慮すれば、ｗ／ｖ％で表した成分含有量は重量％で表示した成分含有量と実質的に同じ値になる。
（１）ゲラニルゲラニルアセトンの調製
市販のテプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）（和光純薬社）を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体、及び5Zモノシス体を精製した。
具体的な条件としては、シリカゲル（ＰＳＱ６０Ｂ 富士シリシア化学製）をガラス製管に充てんして、移動相（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体の精製度及び構造をそれぞれＧＣ及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、内部標準：テトラメチルシラン）で確認した。オールトランスの収率は約２０％であった。

＜ＧＣ測定条件＞
カラム：ＤＢ−１（Ｊ＆Ｗｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：２００℃→５℃／ｍｉｎ→３００℃（１０分間）
気化室温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
キャリアーガス：ヘリウム
水素圧：６０ｋＰａ
Ａｉｒ圧：５０ｋＰａ
メイクアップガス圧：７５ｋＰａ（窒素ガス）
全流量：４１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム流量：６．５２ｍＬ／ｍｉｎ
線速度：５８．３ｃｍ／ｓｅｃ
スプリット比：５：１
注入量：０．１ｇ／１００ｍＬ（エタノール溶液）の試料を１μＬ注入

市販のテプレノンと、上記のようにして精製したオールトランス体とを任意の比率で混和することで、各重量比（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比１：９、２：８、７：３、８：２、９：１）のＧＧＡを調製した。これらは用時調製とした。

（２）低酸素・低グルコース誘導性の虚血様細胞死からの網膜神経細胞保護効果の評価
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。ラット副腎髄質クロム親和性細胞腫から樹立された、代表的な神経細胞株でありRGCの機能評価のモデル細胞としても使われる（J Neurosci Res. 2000 May 15;60(4):495-503.）PC１２を用いて、低酸素、低グルコース誘導性の虚血様細胞死からのGGAの細胞保護効果を試験した。

評価方法
被験物質を以下のようにして調製した。即ち、被験物質は、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０、８：２、６：４および０：１０で含む４種類のGGAとした。それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した１０：０、８：２および６：４のGGAは、１０％（ｖ／ｖ）ウマ血清（DSファーマバイオメディカル）、５％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のダルベッコ改変イーグル基礎培地（DMEM )にオールトランス体が実質的に３０μM含まれるように補正した濃度で希釈し、５Zモノシス体のみを含有する０：１０のGGAは、３０μMになるように希釈した。基剤は、オールトランス体と５Zモノシス体との重量比６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。

PC１２（DSファーマバイオメディカルより入手）をコラーゲンIVコート９６穴マイクロプレート（IWAKI)に、１ウェルあたり２.０×１０^４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、上記DMEMにて３７℃、５％CO_２の条件で４８時間培養した。

培養４８時間後に、細胞培養上清除去し、先に調製したGGAを含むDMEMに交換し、３７℃、５％CO_２の条件で２時間培養した。培養２時間後に、２％ウマ血清、１％牛胎仔血清を添加した低グルコース濃度（１．０ｇ／L)のDMEMに交換し、３７℃、５％CO₂、低酸素条件としてアネロパック５％（三菱ガス化学）を使用して０％O₂に変更し、８時間培養した。２％（ｖ／ｖ）ウマ血清、１％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清を添加した高グルコース濃度（４．５ｇ／L)のDMEMにて、３７℃、５％CO₂、通常の酸素濃度下で８時間培養したものを未処理群とした。

結果
培養８時間後に、生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター(GloMax；Promega製)にて測定した。過酸化水素による酸化ストレスからのGGAによる細胞保護効果は、実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算し評価した。

細胞生存率（％）
＝〔（基剤又はGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕×１００

結果を図１に示す。図１から明らかなように、GGA処理群はいずれの重量比においても、基剤処理群よりも顕著に高い細胞生存率を示した。さらに、オールトランス体と５Zモノシス体との重量比１０：０、８：２および０：１０のGGAはいずれも、６：４のGGAよりも有意に高い細胞保護効果を有した（n=１０、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による。なお、８：２、１０：０および０：１０の間には有意差は認められない。）。

（３）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価（評価１）
緑内障における視野障害の進行は、視神経近傍の血流不全による視神経節細胞（RGC)死が関与している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）128，255〜258（2006））。そこで、緑内障等の視神経疾患を研究するツールの１つとして汎用される、ラット由来網膜神経培養系（Current protocols in Neuroscience 3.22. 1-3.22.10, October 2010）を用いて、GGAの神経突起伸長誘導効果を試験した。

評価方法
４日齢Wistarラット（日本エスエルシー株式会社）を頚椎脱臼にて安楽死させ眼球を摘出した。摘出した眼球を７０％エタノールに１０秒浸漬した後、１００U／ｍLのペニシリンと１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン含有ハンクス平衡塩溶液に移し、実体顕微鏡下で手術用剪刀および鑷子を用いて、角膜、虹彩、水晶体および硝子体を除去し網膜組織を摘出した。摘出した網膜組織を、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、神経細胞培養用添加物（B２７^TM−Supplement、Invitrogen製）、１μM L−システイン（協和発酵バイオ）および１５U／ｍLのパパイン（シグマアルドリッチ）含有神経細胞培養用基礎培地（Neurobasal、Invitrogen製）が５ｍL入った遠沈管に移し、３７℃にて３０分間インキュベートした。３０分後に、上清を除去し、１００U／ｍLのペニシリン、１００μｇ／ｍLのストレプトマイシン、B２７^TM−Supplement含有Neurobasalで２回洗浄した。洗浄後、２ｍLのNeurobasalを加えて、乾熱滅菌済みパスツールピペット（ヒルゲンベルグ）でピペッティングを行うことで組織を小細胞塊にし、予め用意した５０ｍLのNeurobasalに移した。９００×ｇ、５分間遠心し上清を除去した後、６ｍLのNeurobasalで再度懸濁し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を４０μｍナイロンメッシュのセルストレイナー（日本BD）に通して、凝集した細胞塊を除去した後、ポリ-D-リシン／ラミニンコーティング６ウェルプレート（日本BD）に細胞を播種し、３７℃、５％CO₂の条件で培養した。

被験物質は、オールトランス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比６：４で含む２種類のGGAとした。それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した１０：０および６：４のGGAは、オールトランス体が実質的に３μM含まれるように補正した濃度で、基剤は６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率になるように、細胞播種から２時間後に細胞培養上清中に添加し３７℃、５％CO₂の条件で４８時間培養した。

結果
培養４８時間後に細胞培養上清を除去し、４％パラホルムアルデヒド・りん酸緩衝液（和光純薬工業）および１００％メタノール（和光純薬工業）を用いて、細胞を室温で３０分間固定した。りん酸緩衝液（PBS、コージンバイオ製）で細胞を洗浄した後、２％（ｗ／ｖ）牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ）、０．０５％（ｖ／ｖ）Tween２０（シグマアルドリッチ）含有PBSにて、室温で３０分間ブロッキングした。３０分後に、βIII tubulin抗体（Promega)の１０００倍希釈液をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で２時間インキュベートした。２時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse抗体（Invitrogen)の１０００倍希釈をPBSにて調製し、それぞれのウェルに１ｍLずつ添加後、室温で１時間インキュベートした。１時間後に抗体希釈液を除去し、PBSで３回洗浄した後、それぞれのウェルに３ｍLずつPBSを添加し、イメージングサイトメーター(In Cell Analyzer 1000、GEヘルスケアバイオサイエンス製）にて、それぞれのウェルの任意の4点を観察（励起波長475nm、蛍光波長535nm）し、蛍光染色されたRGCの神経突起の長さ（μｍ）の平均値を算出した。

結果を図２に示す。図２から明らかなように、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比が１０：０のGGA処理群は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGA処理群、および基剤処理群よりも有意な神経突起誘導効果を示した（n=４、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による）。
また、図３には、蛍光染色されたラットRGCの代表的な観察画像を示す。１０：０のGGA処理群は、６：４のGGAの処理群と比べて顕著な神経突起誘導効果を有することがわかる。

（４）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価（評価２）
評価方法
「（３）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価（評価１）」と同様にし、但し、被験物質は、5Zモノシス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比２：８で含む混合物の２種類のGGAとした。各GGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解した、5Zモノシス体：オールトランス体の重量比が０：１０のGGA（5Zモノシス体）、２：８のGGA混合物は、5Zモノシス体が実質的に３μM含まれるように補正し、基剤は６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率になるように、細胞播種から２時間後に細胞培養上清中に添加し３７℃、５％CO₂の条件で４８時間培養した。

結果
「（３）ラット由来網膜神経節細胞（RGC)の培養系を用いた神経突起伸長誘導効果の評価（評価１）」と同様にして、蛍光染色されたRGCの神経突起の長さ（μｍ）の平均値を算出した。結果を図４に示す。
図４から明らかなように、オールトランス体と5Zモノシス体の重量比が０：１０、及び２：８の各GGA処理群は、オールトランス体と5Zモノシス体の重量比６：４のGGA処理群、および基剤処理群よりも有意な神経突起誘導効果を示した（n=４、＊P＜０．０５、＊＊P＜０．０１、Tukey-kramer検定による）。

（５）過酸化水素による酸化ストレスからの網膜色素上皮細胞の保護効果の評価
酸化ストレスと眼科疾患との関わりは広く報告されており、緑内障、白内障の他、網膜においては、糖尿病、高血圧、高脂血症などによる網膜疾患、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、網膜血管閉塞症、網膜光障害などとの関係が指摘されている（日眼会誌 112，22-29（2008））。網膜の中でも、網膜色素上皮は活性酸素の発生しやすい環境にある（Invest Opthalmol Vis Sci. 2006 July 47(7):3164-3177.）。ヒト由来網膜色素上皮細胞株ARPE−１９を用いて、過酸化水素による酸化ストレスからのGGAの細胞保護効果を試験した。

評価方法
以下のようにして、オールトランス体と５Zモノシス体を重量比１０：０、８：２および６：４で含む３種類のGGAを被験物質として調製した。即ち、それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロール（和光純薬工業）を０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノールに溶解した１０：０、８：２および６：４のGGAは、１０％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清（第一化学薬品）を添加したダルベッコ改変イーグル基礎培地／ハムF１２等比混合液体培地（DMEM／F−１２、Invitrogen製）にオールトランス体が実質的に２８０μM含まれるように補正した濃度で希釈した。基剤は、６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。以上の希釈液を被験液とした。

ARPE−１９（ATCCより入手）は、９６穴マイクロプレート（CORNING）に、１ウェルあたり１．５×１０^４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、上記DMEM／F−１２にて３７℃、５％CO_２の条件で４８時間培養した。
培養４８時間後に細胞培養上清を除去し、先に調製した被験液に交換し、３７℃、５％CO_２の条件で１４時間培養した。培養終了直前に、精密分析用過酸化水素（和光純薬工業）をDMEM／F−１２に添加して、７５０μM過酸化水素添加DMEM／F−１２を調製した。培養１４時間後に細胞培養上清を除去し、りん酸緩衝液（PBS、コージンバイオ製）を２００μLずつ添加した。直ちにPBSを除去し、先に調製した過酸化水素添加DMEM／F−１２に交換し、３７℃、５％CO_２の条件で２時間培養した。過酸化水素を含まないDMEM／F−１２に交換したものを未処理群とした。

結果
培養２時間後に細胞培養上清を除去し、PBSを２００μLずつ添加し、直ちにPBSを除去した。生細胞検出試薬Cell Titer-Glo（Promega）とPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーター(GloMax；Promega製)にて測定した。過酸化水素による酸化ストレスからのGGAによる細胞保護効果は、実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算し評価した。

細胞生存率（％）
＝〔（基剤又はGGA処理群の発光量）／（未処理群の発光量）〕×１００

結果を図５に示す。図５から明らかなように、GGA処理群はいずれの重量比においても、基剤処理群よりも高い細胞生存率を示した。さらに、１０：０および８：２のGGAはいずれも、基剤処理群よりも有意に高い細胞生存率であった（ｎ＝３、＊P＜０．０５、＊＊＊P＜０．００１、Tukey-kramer検定による）。

（６）網膜色素上皮細胞からのIL-８産生抑制効果の評価
加齢黄斑変性においては網膜色素上皮下にドルーゼンが蓄積することが知られており、ドルーゼンはマクロファージを引き寄せる。マクロファージはTNF−αを分泌し、TNF−αが網膜色素上皮や周辺組織に作用すると、細胞がさらに種々のサイトカインを産生して炎症を起こす（Mol Vis. 2008 14:2292-303.）。インターロイキン−８（IL-８）は好中球の遊走に関わり、炎症を拡大させる代表的なサイトカインである。ヒト由来網膜色素上皮細胞株ARPE−１９を用いて、TNF−αによるIL-８産生におけるGGAの抑制効果を試験した。

評価方法
以下のようにして、オールトランス体、及びオールトランス体と５Zモノシス体を重量比６：４で含む２種類のGGAを被験物質として調製した。即ち、それぞれのGGAを１００ｍｇ、抗酸化物質として酢酸DL−α−トコフェロールを０．２５ｍｇ秤量し、１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解し、GGAを含まない他は同様にして調製したものを基剤とした。１００％のエタノール７８９ｍｇに溶解したオールトランス体およびオールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGAは、DMEM／F−１２にオールトランス体が実質的に５０μM含まれるように補正した濃度で希釈した。基剤は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGAを調製する際と同様の希釈倍率で希釈した。以上の希釈液を被験液とした。

ARPE−１９は、９６穴マイクロプレート（CORNING）に、１ウェルあたり２．５×１０^４cellsになるように１００μLずつ細胞を播種し、１０％（ｖ／ｖ）牛胎仔血清を添加したDMEM／F−１２にて３７℃、５％CO_２の条件で２４時間培養した。
培養２４時間後に細胞培養上清を除去し、先に調製した被験液を各ウェルに２００μLずつ添加し、３７℃、５％CO_２の条件で１６時間培養した。未処理群はDMEM／F−１２を同様に添加し、培養した。培養終了直前に、Recombinant Human TNF−α（R&D Systems）を１０ｎｇ／ｍｌになるようにDMEM／F−１２にて調製した。培養１６時間後に、先に調製したTNF−αを含むDMEM／F−１２を２μLずつ、各ウェルの被験液に添加し、３７℃、５％CO_２の条件で４時間培養した。未処理群はTNF−αを添加せず、同様に培養した。

結果
培養４時間後に細胞培養上清を１５０μLずつ回収し−８０℃で保存した。残りの細胞培養上清を除去し、PBSを２００μLずつ添加し、直ちにPBSを除去した。生細胞検出試薬Cell Titer-GloとPBSを等量混合したものを、各ウェルに対して１００μＬずつ添加し、生細胞内ATPと反応して生成した発光量をルミノメーターにて測定した。実測された発光量をもとに、細胞生存率を以下の式で計算した。

細胞生存率（％）＝〔（GGA処理群の発光量）／（基剤処理群の発光量）〕×100

細胞培養上清を室温に戻し、Human CXCL8/IL-8 Quantikine ELISA Kit（R&D Systems）を用いて、IL−８濃度を定量した。操作は、キットに付属の説明書に従って行い、測定された吸光値は細胞生存率で除して補正した。吸光度の測定には、測定波長を４５０ｎｍ、補正波長を５４０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製ＶｅｒｓａＭａｘ）を用いた（装置内温度２０〜２５℃）。補正された測定値に対応したIL−８濃度を計算し、未処理群のIL−８濃度をバックグラウンドとして引いた値を、各処理群のIL−８濃度とした。

結果を図６に示す。図６から明らかなように、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比１０：０のGGA（オールトランス体）処理群は、オールトランス体と５Zモノシス体の重量比６：４のGGA処理群と比較して有意なIL-８の産生抑制効果を示した（ｎ＝３、＊P＜０．０５、Tukey-kramer検定による）。

（７）ＮＭＤＡによる神経障害誘発作用からの網膜神経節細胞の保護効果の評価
近年、グルタミン酸の類似物質であるＮＭＤＡ（N−メチル−D−アスパラギン酸）がアルツハイマー病を始めとする神経変性疾患の原因物質の一つであるという報告が多くされている。眼科領域では、ＮＭＤＡは緑内障で認められる視神経障害に関与していると考えられている（Brain Research Bulletin, 81 (2010) 349-358）。そこで今回、ＮＭＤＡ誘発緑内障モデルラットを用いて、ＧＧＡの神経保護効果を評価した。

試験方法
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに対し、経口投与（試験例１）、硝子体内投与（試験例２）、点眼投与（試験例３）により、オールトランス体、5Zモノシス体、又はテプレノンを前投与した後、ＮＭＤＡを硝子体内に5μL投与することで、神経障害を誘発させた。また、試験例２では、ポジティブコントロールとして、市販の緑内障治療用点眼剤であるアイファガン（商品名）を１日１回、５日間、硝子体内投与した。また、各試験例で、ＧＧＡ又はアイファガンを含まない基剤を、コントロールとして、同様にして投与した。

試験例１〜３の用法及び用量を表１に示し、各試験で使用した基剤の組成を表２に記す。

ＮＭＤＡの投与３日後に眼球を摘出し、Ｈａｌｆ Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ固定液にて２４時間固定後、パラフィン包埋、薄切し、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）で染色した病理組織切片を作製した。組織切片を光学顕微鏡で観察して網膜の内網状層（ＩＰＬ）の厚み(μｍ)を測定し、被験製剤による神経保護効果を、網膜の内網状層（ＩＰＬ）の厚みを指標に評価した。

結果
試験例１の結果を図７に示す。図７から明らかなように、経口投与した場合、オールトランス体、及び5Zモノシス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較してそれぞれ有意な神経保護効果（*p<0.05、**<0.01、dunnett多重比較検定による）を示した。一方、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体の重量比が６：４）は、有意な神経保護効果を示さなかった。

試験例２の結果を図８に示す。図８から明らかなように、硝子体内投与した場合、オールトランス体、及び5Zモノシス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較して有意な神経保護効果（***p<0.001、Tukey-kramer多重比較検定による）を示した。また、オールトランス体は、神経保護効果を有すると言われるアイファガン（商品名）点眼液0.1%（千寿製薬）と比較しても、有意に優れた神経保護効果（*p<0.05、Tukey-kramer多重比較検定による）を示した。
また、試験例２の組織切片の顕微鏡写真を図９に示す。

試験例３の結果を図１０に示す。図１０から明らかなように、点眼投与した場合、オールトランス体は、ＮＭＤＡによる神経障害に対し、基剤と比較して有意な神経保護効果を示した（*p<0.05 、t検定による）。

本発明の剤は、網膜細胞を各種の障害から保護し、網膜細胞の機能を向上させ、網膜における炎症を抑制することにより、網膜疾患を根本的に予防、改善、又は治療できる極めて有用な医薬である。

Claims (10)

1. ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
   (a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
   (b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
   である、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤。
2. 該特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン、5E,9Z,13Eゲラニルゲラニルアセトン、又は5E,9E,13Zゲラニルゲラニルアセトンである請求項１に記載の剤。
3. 該特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体が5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンである請求項２に記載の剤。
4. (b)のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物が、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンを８０重量％以上含む、5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンと5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトンとの混合物である請求項３に記載の剤。
5. 眼科用製剤である請求項１〜４の何れかに記載の剤。
6. 内服剤である請求項１〜４の何れかに記載の剤。
7. 網膜疾患が、緑内障、網膜色素変性、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離、糖尿病性黄斑症、高血圧性網膜症、網膜血管閉塞、網膜動脈硬化症、網膜裂孔、網膜円孔、黄斑円孔、眼底出血、後部硝子体剥離、色素性傍静脈網脈絡膜萎縮、脳回状網脈絡膜萎縮、コロイデレミア、クリスタリン網膜症、白点状網膜症、錐体ジストロフィー、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ドインハチの巣状網膜ジストロフィー、卵黄状黄斑ジストロフィー、嚢腫状組織黄斑浮腫、オカルト黄斑ジストロフィー、スターガルト病、網膜分離症、中心性しょう液性網脈絡膜症、脊椎小脳変性症７型、家族性滲出性硝子体網膜症、Ｓ錐体増強症候群、網膜色素線条、常染色体優性視神経萎縮、常染色体優性ドルーゼン、急性帯状潜在性網膜外層症、癌関連網膜症、光損傷、及び虚血性網膜症からなる群より選ばれる１種以上の疾患である請求項１〜６の何れかに記載の剤。
8. ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
   (a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
   (b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
   である組成物の、網膜疾患の予防、改善、又は治療剤の製造のための使用。
9. 網膜疾患の予防、改善、又は治療に使用するための組成物であり、ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
   (a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
   (b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
   である組成物。
10. ゲラニルゲラニルアセトンを０．００００１〜９５重量％含有し、該ゲラニルゲラニルアセトンが、
    (a) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体のみ、又は
    (b) 特定の１種のゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体を８０重量％以上含むゲラニルゲラニルアセトン幾何異性体混合物
    である組成物を、網膜疾患に投与する、網膜疾患の予防、改善、又は治療方法。