JPWO2015025871A1 - S1p1受容体アゴニストの評価方法及びスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と比較して高い場合に、S1P1受容体アゴニストが強い免疫抑制活性を発揮することができると評価される方法。
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一方に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して高い場合に、S1P1受容体アゴニストが強い免疫抑制活性を発揮することができると評価される方法。
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と比較して低い場合に、S1P1受容体アゴニストは心毒性が生じにくいと評価される方法。
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して低い場合に、S1P1受容体アゴニストが心毒性を生じにくいと評価される方法。
(a)Gαi1と共役するS1P1受容体、Gαi2と共役するS1P1受容体、及びGαi3と共役するS1P1受容体に対する被検化合物のアゴニスト活性を測定する工程、及び
(b)Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性よりも、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が高い化合物を選択する工程、を含む方法。
(a)Gαi1と共役するS1P1受容体、Gαi2と共役するS1P1受容体、及びGαi3と共役するS1P1受容体に対する被検化合物のアゴニスト活性を測定する工程、及び
(b)Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して低く、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一方に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して高い化合物を選択する工程、を含む方法。
本発明は、S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性の強さを評価する方法を提供する。本実施例において、S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性の強さが、Gαi2と共役するS1P1受容体又はGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と相関することが見出された。従って、本発明の評価方法は、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一つに対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を指標とする方法である。
本発明は、S1P1受容体アゴニストの心毒性の生じやすさを評価する方法を提供する。本実施例において、S1P1受容体アゴニストの心毒性の生じやすさが、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と相関することが見出された。従って、本発明の評価方法は、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を指標とする方法である。
本発明は、S1P1受容体アゴニストのスクリーニング方法を提供する。本実施例において、S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性が、S1P1受容体とGαi2又はGαi3との組み合わせを発現させた細胞への選択性と相関し、S1P1受容体アゴニストの心毒性が、S1P1受容体とGαi1との組み合わせを発現させた細胞への選択性と相関していることが判明した。本発明のスクリーニング方法は、このような相関を利用するものである。
(1)一般的なS1P1受容体アゴニスト活性の評価
一般的なS1P1受容体アゴニスト活性を評価する方法としては、S1P1受容体を発現させたCHO細胞などを用いて、受容体への結合や結合によるシグナル伝達活性を指標としてアゴニスト活性を測定する方法が知られている(特許文献1)。特許文献1の試験例1に記載の方法により、S1P、FTY-p、BAF312、欧州特許第1826197号のexample48に記載の化合物(以下、「compound A」と称する)及び特許文献1-実施例2に記載の化合物(以下、「compound B」と称する)のS1P1受容体アゴニスト活性を測定した。その結果、S1P1受容体アゴニスト活性は、それぞれ6.4nM、0.08nM、3.0nM、0.3nM、9.2nMであった。
次に、非特許文献7に記載の方法により、Gαタンパク質のサブタイプ特異的なS1P1受容体アゴニスト活性の評価を行った。なお、発現条件については、非特許文献7の「Supplementary Methods」の項に、測定条件については「Bioluminescence resonance energy transfer measurement」の項に従った。
雄性SDラットにBAF312又はcompound Bについて用量を振って経口投与し、3、6時間後及び24時間後の血中リンパ球細胞数を血球測定装置にて測定した。その結果、いずれも投与6時間後リンパ球数を最も強く抑制し、24時間までその効果は認められた。
BAF312とほぼ同等の有効血中濃度を示すcompound Bを用いて、麻酔下モルモット心毒性評価モデルにおける心毒性発現強度を検討した。本モデルはS1P1受容体に対する応答性の高いモルモットを用い、更に麻酔下で実施することでS1P1受容体依存的な心毒性を強力に検出できるモデルである。麻酔下で人工呼吸管理した雄性モルモットに心電図測定用機器とペーシング用機器を取り付け、薬剤の投与を行った。
Claims (9)
- S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性の強さを評価する方法であって、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一つに対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を指標とする方法。
- S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性の強さを評価する方法であって、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と比較して高い場合に、S1P1受容体アゴニストが強い免疫抑制活性を発揮することができると評価される方法。 - S1P1受容体アゴニストの免疫抑制活性の強さを評価する方法であって、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一方に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して高い場合に、S1P1受容体アゴニストが強い免疫抑制活性を発揮することができると評価される方法。 - S1P1受容体アゴニストの心毒性の生じやすさを評価する方法であって、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を指標とする方法。
- S1P1受容体アゴニストの心毒性の生じやすさを評価する方法であって、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性と比較して低い場合に、S1P1受容体アゴニストは心毒性が生じにくいと評価される方法。 - S1P1受容体アゴニストの心毒性の生じやすさを評価する方法であって、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するS1P1受容体アゴニストのアゴニスト活性を測定する工程を含み、
Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して低い場合に、S1P1受容体アゴニストが心毒性を生じにくいと評価される方法。 - S1P1受容体アゴニストのスクリーニング方法であって、
(a)Gαi1と共役するS1P1受容体、Gαi2と共役するS1P1受容体、及びGαi3と共役するS1P1受容体に対する被検化合物のアゴニスト活性を測定する工程、及び
(b)Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性よりも、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が高い化合物を選択する工程、を含む方法。 - 工程(b)において、Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性よりも、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が30倍以上高い化合物を選択する、請求項7に記載の方法。
- S1P1受容体アゴニストのスクリーニング方法であって、
(a)Gαi1と共役するS1P1受容体、Gαi2と共役するS1P1受容体、及びGαi3と共役するS1P1受容体に対する被検化合物のアゴニスト活性を測定する工程、及び
(b)Gαi1と共役するS1P1受容体に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して低く、Gαi2と共役するS1P1受容体及びGαi3と共役するS1P1受容体の少なくとも一方に対するアゴニスト活性が内因性アゴニストS1Pと比較して高い化合物を選択する工程、
を含む方法。
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