JPWO2012077804A1 - （トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
少ない工程かつ温和な反応条件で、高純度の（トリフルオロメチル）アルキルケトンを高収率で製造できる製造方法の提供。
の提供。
以下の工程を含む式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
（化１）
（化２）
の提供。
以下の工程を含む式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
（化１）
（化２）
Description
本発明は、（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法に関する。
（トリフルオロメチル）アルキルケトンは医薬・農薬等の中間体として、また各種の機能材料の製造中間体として有用な化合物である。（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法に関しては、これまでに非特許文献１から３に記載の方法が提案されている。
非特許文献１には、クライゼン縮合を経由して（トリフルオロメチル）アルキルケトンを合成する方法が記載されている。非特許文献２には、トリフルオロ酢酸に低級アルキル基を有するグリニア試薬をジブチルエーテル中で１０〜１５℃で反応させた後に、加水分解反応を行う（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法が記載されている。
非特許文献３にはトリフルオロ酢酸エチルエステルにアルキル基を有するグリニア試薬を反応させた後に、加水分解反応を行う（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法が記載されている。
非特許文献３にはトリフルオロ酢酸エチルエステルにアルキル基を有するグリニア試薬を反応させた後に、加水分解反応を行う（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法が記載されている。
Burdon, J.; McLoughlin, V. C. R., Tetrahedron (1964), 20(10), pp.2163-2166
Sykes, A.; Tatlow, J. C.; Thomas, C. R.,Chemistry & Industry (London, United Kingdom) (1955),pp.630-631
Creary, Xavier ; J.Org.Chem.(1987),52(22),pp.5026-5030
しかし、上記の方法には、次の欠点がある。非特許文献１に記載の方法は反応工程が多く工業的な実施には不利である。また、非特許文献２、３に記載の方法は、収率が２５〜６３％と低く、工業的な実施には十分な方法ではない。
本発明は、少ない工程数でありかつ温和な反応条件で、高収率かつ高純度で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを製造する方法の提供を目的とする。
本発明者は工業的な実施に有利な反応条件で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを製造する方法を検討した結果、特定の反応溶媒とトリフルオロ酢酸エステルを用いたグリニャール反応を採用することにより、少ない反応工程数であり、かつ、高い反応収率、かつ高い蒸留収率で（トリフルオロメチル）アルキルケトンができることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下である。
［１］
下記（ｉ）、下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表される化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を得る工程。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
［２］
工程（ｉ）においてＲ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を得、工程（ｉｉ）において前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を使用する、［１］の製造方法。
［１］
下記（ｉ）、下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表される化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を得る工程。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
工程（ｉ）においてＲ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を得、工程（ｉｉ）において前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を使用する、［１］の製造方法。
［３］
下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
［４］ 式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物からの反応収率８０％以上で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、［１］〜［３］のいずれかの製造方法。
［５］
工程（ｉｉｉ）において、（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル溶液を得た後、得られた溶液を蒸留して純度９０％以上の（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、［１］〜［４］のいずれかの製造方法。
［６］
工程（ｉｉ）において、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液とを使用する、［１］〜［５］のいずれかの製造方法。
［７］
工程（ｉｉ）において、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液に、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液を徐々に添加して反応させる、［１］〜［６］のいずれかの製造方法。
下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
［５］
工程（ｉｉｉ）において、（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル溶液を得た後、得られた溶液を蒸留して純度９０％以上の（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、［１］〜［４］のいずれかの製造方法。
［６］
工程（ｉｉ）において、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液とを使用する、［１］〜［５］のいずれかの製造方法。
［７］
工程（ｉｉ）において、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液に、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液を徐々に添加して反応させる、［１］〜［６］のいずれかの製造方法。
［８］
式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルおよび式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルが、いずれも、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも４０℃以上高沸点のジアルキルエーテルである、［６］または［７］の製造方法。
［９］
式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルと式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルとが、同一のジアルキルエーテルである、［６］〜［８］のいずれかの製造方法。
［１０］
ジアルキルエーテルにおける２つのアルキル基がいずれも炭素数３〜６のアルキル基である、［１］〜［９］のいずれかの製造方法。
［１１］
ジアルキルエーテルが、ジ−ｎ−ブチルエーテルである、［１０］の製造方法。
［１２］
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキル基である、［１］〜［１１］のいずれかの製造方法。
［１３］
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基である、［１］〜［１２］のいずれかの製造方法。
式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルおよび式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルが、いずれも、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも４０℃以上高沸点のジアルキルエーテルである、［６］または［７］の製造方法。
［９］
式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルと式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルとが、同一のジアルキルエーテルである、［６］〜［８］のいずれかの製造方法。
［１０］
ジアルキルエーテルにおける２つのアルキル基がいずれも炭素数３〜６のアルキル基である、［１］〜［９］のいずれかの製造方法。
［１１］
ジアルキルエーテルが、ジ−ｎ−ブチルエーテルである、［１０］の製造方法。
［１２］
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキル基である、［１］〜［１１］のいずれかの製造方法。
［１３］
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基である、［１］〜［１２］のいずれかの製造方法。
［１４］
下記（ｉｉ）の工程を行うことを特徴とする下式（Ｂ）で表される化合物の製造方法。
（ｉｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
下記（ｉｉ）の工程を行うことを特徴とする下式（Ｂ）で表される化合物の製造方法。
（ｉｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
本発明の製造方法によれば、少ない工程数で、温和な反応条件下で、医薬・農薬等の合成中間体、および、各種機能材料などの製造中間体、として有用な（トリフルオロメチル）アルキルケトンを高収率で製造できる。
以下に本発明の製造方法における（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造工程を（ｉ）、（ｉｉ）、(ｉｉｉ)の各工程にしたがって説明するが、本発明の製造方法は、（ｉｉ）の工程のみであっても、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の工程のみであってもよい。また、本発明の製造方法においては、（ｉ）、（ｉｉ）、(ｉｉｉ)の各工程の間に、他の工程を行ってもよい。
本発明の製造方法においては、まず、（ｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表される化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を得る工程（以下、工程（ｉ）とも言う）を行う。
ここで、Ｒ１は、アルキル基であり、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基である。Ｒ１としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、エチル基が特に好ましい。
この工程は、下記反応式（Ｉ）で表される反応により、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物（以下、Ｒ１ＭｇＢｒとも記す）を得る工程である。
上記反応式（Ｉ）において、Ｒ１は上記の通りである。
工程（ｉ）における溶媒であるジアルキルエーテル（以下、ジアルキルエーテル（１）ともいう）は、市販品として入手できる。ジアルキルエーテル（１）は、通常入手できる純度のものを、精製等を行わずにそのまま使用してもよく、精製して使用してもよい。なお、工程（ｉｉ）において新たなジアルキルエーテルを使用する場合も、そのジアルキルエーテルとして同様のジアルキルエーテルを使用できる。ジアルキルエーテル（１）の使用量は、式Ｒ１Ｂｒで表される化合物（以下、Ｒ１Ｂｒとも記す）の１モルに対して１〜１０モルが好ましく、２〜８モルがより好ましい。
本発明における出発原料であるマグネシウム及びＲ１Ｂｒは、市販品として入手でき、通常入手できる純度のものを、精製等を行わずにそのまま使用するのが好ましい。
工程（ｉ）におけるＲ１ＭｇＢｒは、溶媒としてのジアルキルエーテル（１）の存在下で、マグネシウムと、Ｒ１Ｂｒとを反応させることにより得られる。Ｒ１Ｂｒとマグネシウムとを溶媒を用いずに直接反応させると高温を発してＲ１ＭｇＢｒが分解してしまう恐れがあるが、ジアルキルエーテル（１）の存在下で反応を実施することにより、Ｒ１ＭｇＢｒを収率よく得ることができる。工程（ｉ）の反応で生成するＲ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル（１）溶液は、そのまま次の工程（ｉｉ）で用いるのが好ましい。
マグネシウム及びＲ１Ｂｒとの反応においては、あらかじめ各々をジアルキルエーテル（１）に混合した溶液にした上で反応させることが好ましい。具体的には、ジアルキルエーテル（１）を溶媒とするマグネシウム溶液に、ジアルキルエーテル（１）を溶媒とするＲ１Ｂｒの溶液を滴下して反応させる方法が挙げられる。それぞれの溶液におけるジアルキルエーテル（１）は異なっていてもよいが、通常は同一のジアルキルエーテルを使用する。
マグネシウムとＲ１Ｂｒとが直接反応することを避ける他の方法としては、Ｒ１Ｂｒをジアルキルエーテルに混合した溶液に、マグネシウムを混合して反応させる方法も採用できる。
反応前に、ジアルキルエーテル（１）を溶媒とするマグネシウム溶液を調製する場合には、ジアルキルエーテル（１）とマグネシウムからなる、溶液の質量に対するマグネシウムの質量が１質量％以上２０質量％以下であることが好ましい。この範囲とすることで反応式（Ｉ）における発熱を安定に制御することができる。
反応前に、ジアルキルエーテル（１）を溶媒とするＲ１Ｂｒの溶液を調整する場合には、Ｒ１Ｂｒとジアルキルエーテル（１）からなる溶液の質量に対するＲ１Ｂｒの質量が１０質量％以上５０質量％以下であることが好ましい。Ｒ１Ｂｒの量を当該範囲とすることにより、反応式（Ｉ）における発熱を安定に制御することができる。
工程（ｉ）の反応温度は、通常−２０℃〜３０℃が好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから−１０℃〜２０℃であることが好ましい。反応温度は、反応雰囲気における温度ではなく、反応容器内の温度（内部温度）として測定される温度である。反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから３０分から１０時間が好ましい。反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａ（ゲージ圧。以下同様。）が好ましい。
工程（ｉ）の反応生成物であるＲ１ＭｇＢｒは、そのまま工程（ｉｉ）の反応に用いてもよく、通常の後処理工程や、精製工程を施したものを、工程（ｉｉ）の反応に用いてもよい。好ましくは、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル（１）溶液を工程（ｉｉ）で使用する。また、本発明においては、工程（ｉｉ）におけるＲ１ＭｇＢｒは、工程（ｉ）の反応で製造してもよく、他の方法で製造してもよく、市販品を用いてもよい。
工程（ｉｉ）は、ジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程、である。
なお、Ｒ２は有機ヒドロキシ化合物から水酸基を除いた有機基であり、特にアルコールから水酸基を除いた有機基であることが好ましい。
なお、Ｒ２は有機ヒドロキシ化合物から水酸基を除いた有機基であり、特にアルコールから水酸基を除いた有機基であることが好ましい。
ここで、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。また、Ｒ２はアルキル基、エーテル性酸素原子を含むアルキル基が好ましく、アルキル基が特に好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がとりわけ好ましい。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましく、Ｒ２はエチル基が特に好ましい。本発明においては、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるトリフルオロ酢酸エステルを用いることにより、高収率でグリニア反応を実施できる。
工程（ｉｉ）は、下記反応式（ＩＩ）で表される反応により、式（Ｂ）で表される化合物を得る工程である。
上記反応式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである。
式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（以下、ＣＦ３ＣＯＯＲ２とも記す）は市販品として、または通常の合成方法で入手できる。
ＣＦ３ＣＯＯＲ２とＲ１ＭｇＢｒとの反応は、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下に行う。Ｒ１ＭｇＢｒとＣＦ３ＣＯＯＲ２とは、反応に使用するそれらの全量を一度に混合してジアルキルエーテル中で反応させるよりも、両者を徐々に接触させて反応させることが反応温度の制御の面で好ましい。また、少なくとも一方をジアルキルエーテルに溶解し、その溶液に他方を徐々に添加することが好ましい。さらに、両者ともそれぞれジアルキルエーテル溶液で使用し、一方の溶液に他方の溶液を徐々に添加する（例えば、滴下する）方法がより好ましい。
工程（ｉｉ）において、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液やＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用することが好ましく、またこれら化合物をあらかじめ溶解させる溶媒とは別に、ジアルキルエーテルを反応溶媒として使用することもできる。
なお、工程（ｉｉ）における反応溶媒であるジアルキルエーテル、すなわち、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテル、を以下ジアルキルエーテル（２）ともいう。
工程（ｉｉ）において、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液やＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用することが好ましく、またこれら化合物をあらかじめ溶解させる溶媒とは別に、ジアルキルエーテルを反応溶媒として使用することもできる。
なお、工程（ｉｉ）における反応溶媒であるジアルキルエーテル、すなわち、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテル、を以下ジアルキルエーテル（２）ともいう。
Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液として前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル（１）溶液を使用する場合は、ジアルキルエーテル（２）の少なくとも一部はジアルキルエーテル（１）である。また、ＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用する場合は、その溶媒のジアルキルエーテルはジアルキルエーテル（１）と同一のジアルキルエーテルでもよく、異なるジアルキルエーテルでもよい。ＣＦ３ＣＯＯＲ２をあらかじめ溶媒に溶解させることなく使用することもできる。このように、反応溶媒であるジアルキルエーテル（２）は、１種のジアルキルエーテルからなっていてもよく、異なるジアルキルエーテルの混合物であってもよい。ジアルキルエーテル（２）が異なるジアルキルエーテルの混合物である場合、それらのジアルキルエーテルはいずれも製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルである。
工程（ｉｉ）においては、前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル（１）溶液とＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用することが好ましく、また、それら２つの溶液におけるジアルキルエーテルは同一であることがさらに好ましい。
工程（ｉｉ）においては、前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル（１）溶液とＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用することが好ましく、また、それら２つの溶液におけるジアルキルエーテルは同一であることがさらに好ましい。
工程（ｉｉ）において、ＣＦ３ＣＯＯＲ２のジアルキルエーテル溶液を使用する場合、その溶液中のＣＦ３ＣＯＯＲ２の濃度は特に限定されないが、５質量％以上５０質量％以下が好ましい。
工程（ｉｉ）におけるジアルキルエーテル（２）の量は、反応系におけるジアルキルエーテル全量に対する反応に使用したＣＦ３ＣＯＯＲ２の全量の割合が５質量％以上５０質量％以下となる量であることが好ましい。
工程（ｉｉ）におけるジアルキルエーテル（２）の量は、反応系におけるジアルキルエーテル全量に対する反応に使用したＣＦ３ＣＯＯＲ２の全量の割合が５質量％以上５０質量％以下となる量であることが好ましい。
工程（ｉｉ）におけるＲ１ＭｇＢｒの量はＣＦ３ＣＯＯＲ２に対して０．５〜２倍モルが好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから1〜２倍モルがより好ましい。
工程（ｉｉ）において、ＣＦ３ＣＯＯＲ２をＲ１ＭｇＢｒと反応させる際、反応温度（該温度は、内部温度として測定した温度）は−４０℃以上＋２０℃以下が好ましく、−７０℃以上℃以上＋１０℃以下がより好ましい。反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから２時間から１０時間が好ましい。また、反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａが好ましい。
溶媒としてジアルキルエーテルを用いた工程（ｉｉ）の反応を、従来法に比較して、高い収率で実施できることは、低コストでの製造を容易なものとするとともに発生する廃液量の低減にも貢献し環境負荷を抑制する。
工程（ｉｉ）の反応生成物は、そのまま工程（ｉｉｉ）の反応に用いてもよく、通常の後処理工程や、精製工程を施したものを、工程（ｉｉｉ）の反応に用いてもよい。好ましくは、工程（ｉｉ）の反応生成物（すなわち、前記式（Ｂ）で表される化合物）はジアルキルエーテル（２）に溶解した状態で工程（ｉｉｉ）の反応に用いる。
工程(ｉｉｉ)は、式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程である。
工程（ｉｉｉ）における反応は、下記反応式（ＩＩＩ）で表される反応により、式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る反応を実施する工程である。
上記反応式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである。
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応は、公知の加水分解反応の条件および手法を適用することができ、本発明においては、水または水と酸との存在下で行う加水分解反応が好ましい。水と酸を存在させた場合、加水分解により生成する、水に不溶なマグネシウム塩（式ＨＯＭｇＢｒで表される化合物）を溶解させて、後の分離操作（たとえば、分液操作）を容易にすることができる。水と酸の存在下に実施する場合には、中和熱による発熱が顕著であるため、まず水を加え、つぎに酸を加えて加水分解反応を実施する方法が好ましい。
加水分解に用いる水の量は、マグネシウムに対して２倍モル〜１０倍モルが好ましい。
酸を用いる場合の酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。酸の量はマグネシウムに対して２倍モル〜４倍モルが好ましい。
酸を用いる場合の酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。酸の量はマグネシウムに対して２倍モル〜４倍モルが好ましい。
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応の反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから３０分から１０時間が好ましい。また、反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａが好ましい。
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応の温度は、−２０℃以上＋２０℃以下とすることが好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから−２０℃以上＋１０℃以下とすることがより好ましい。
工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉｉ）の反応生成物のジアルキルエーテル（２）溶液を使用した場合は、通常、反応生成物である（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル（２）溶液が得られる。したがって、（トリフルオロメチル）アルキルケトンを単離するためには、通常蒸留分離が行われる。
（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル（２）溶液から蒸留により（トリフルオロメチル）アルキルケトンを単離する場合は、（トリフルオロメチル）アルキルケトンとジアルキルエーテル（２）との沸点差が大きいことが好ましい。
多くの場合、溶質溶液における溶媒は溶質よりも低沸点であり、その溶液から蒸留により溶質と溶媒を分離する場合は溶媒を気化させる。しかし、本発明における目的物である（トリフルオロメチル）アルキルケトンは、比較的低沸点の化合物であり、それよりも低沸点でかつ沸点差の大きいジアルキルエーテル（２）の使用は困難であることが少なくない。
（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル（２）溶液から蒸留により（トリフルオロメチル）アルキルケトンを単離する場合は、（トリフルオロメチル）アルキルケトンとジアルキルエーテル（２）との沸点差が大きいことが好ましい。
多くの場合、溶質溶液における溶媒は溶質よりも低沸点であり、その溶液から蒸留により溶質と溶媒を分離する場合は溶媒を気化させる。しかし、本発明における目的物である（トリフルオロメチル）アルキルケトンは、比較的低沸点の化合物であり、それよりも低沸点でかつ沸点差の大きいジアルキルエーテル（２）の使用は困難であることが少なくない。
本発明においては、ジアルキルエーテル（２）として（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点であり、かつ充分沸点差のあるジアルキルエーテルを使用することが好ましい。ジアルキルエーテル（２）の沸点が製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点であることより、蒸留分離では（トリフルオロメチル）アルキルケトンを気化させてジアルキルエーテル（２）から分離する。（トリフルオロメチル）アルキルケトンとジアルキルエーテル（２）の沸点差は大きいほど好ましく、沸点差は２０℃以上が好ましく、４０℃以上がより好ましく、８０℃以上が特に好ましい。例えば、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを製造する場合、その沸点は約４２℃であることより、ジアルキルエーテル（２）としては、沸点約８０℃以上のジアルキルエーテルがより好ましく、沸点約１２０℃以上のジアルキルエーテルが特に好ましい。
なお、ジアルキルエーテル（２）が混合物の場合、その低沸点側のジアルキルエーテルが（トリフルオロメチル）アルキルケトンと上記のような充分な沸点差を有することが好ましい。
なお、ジアルキルエーテル（２）が混合物の場合、その低沸点側のジアルキルエーテルが（トリフルオロメチル）アルキルケトンと上記のような充分な沸点差を有することが好ましい。
前記ジアルキルエーテル（１）やジアルキルエーテル（２）として使用するジアルキルエーテル（混合物の場合はそれを構成する各ジアルキルエーテル）としては、２つのアルキル基がいずれも炭素数３〜６のアルキル基であるジアルキルエーテルが好ましい。ジアルキルエーテルを構成する２つのアルキル基は異なっていてもよいが、通常は同一のアルキル基である。
ジアルキルエーテルの２つのアルキル基は、それぞれ、その水素原子の一部がフェニル基やハロゲン原子に置換された置換アルキル基（例えば、ベンジルジクロロエチル基）であってもよい。好ましくは、いずれも置換基を有しないアルキル基である。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基ペンチル基およびヘキシル基が好ましく、ｎ−ブチル基が特に好ましい。ジアルキルエーテルとしては、ジ−ｎ−ブチルエーテルが特に好ましい。
また、ジアルキルエーテルの沸点は６０℃以上が好ましく、８５℃以上がより好ましく、１２０℃以上が特に好ましい。ジアルキルエーテルの沸点が高いほど、（トリフルオロメチル）アルキルケトンとの沸点差を大きくすることができる。
ジアルキルエーテルの２つのアルキル基は、それぞれ、その水素原子の一部がフェニル基やハロゲン原子に置換された置換アルキル基（例えば、ベンジルジクロロエチル基）であってもよい。好ましくは、いずれも置換基を有しないアルキル基である。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基ペンチル基およびヘキシル基が好ましく、ｎ−ブチル基が特に好ましい。ジアルキルエーテルとしては、ジ−ｎ−ブチルエーテルが特に好ましい。
また、ジアルキルエーテルの沸点は６０℃以上が好ましく、８５℃以上がより好ましく、１２０℃以上が特に好ましい。ジアルキルエーテルの沸点が高いほど、（トリフルオロメチル）アルキルケトンとの沸点差を大きくすることができる。
工程（ｉｉｉ）において、加水分解反応終了後、反応系を静置して水層とジアルキルエーテル層に分離させ、水層を除去することにより（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル（２）溶液が得られる。前記のように、この溶液を蒸留することにより（トリフルオロメチル）アルキルケトンが単離される。ジアルキルエーテル（２）が（トリフルオロメチル）アルキルケトンに比較して充分に高沸点であることにより、純度の高い（トリフルオロメチル）アルキルケトンが得られる。この蒸留は単蒸留に限られず、精密蒸留で行うこともでき、それらを組み合わせることもできる。このような蒸留により、下記単離された（トリフルオロメチル）アルキルケトンの精製を行わなくても、充分に高純度の（トリフルオロメチル）アルキルケトンが得られる。蒸留により単離された（トリフルオロメチル）アルキルケトンの純度は９０％以上であることが好ましく、９５％以上が特に好ましい。
工程（ｉｉｉ）で得られる（トリフルオロメチル）アルキルケトンは、そのまま目的とする用途に用いてもよい。通常の場合には、（トリフルオロメチル）アルキルケトンの反応生成物は、精製を行い、所望の純度としたものを、目的とする用途に用いるのが好ましい。精製方法としては、ろ過、蒸留、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、分液等の方法が挙げられるが、これらに限定されない。また（トリフルオロメチル）アルキルケトンを保存する場合には、安定に保存するために、低温で保管、遮光下に保管等の方法で保存するのが好ましい。
本発明の製造方法で生成する（トリフルオロメチル）アルキルケトンとしては、（トリフルオロメチル）エチルケトンが好ましい。
本発明の製造方法によれば、（トリフルオロメチル）アルキルケトンを高収率で得ることできる。特に本発明の製造方法では、（トリフルオロメチル）アルキルケトンをＣＦ３ＣＯＯＲ２からの反応収率が８０％以上の高収率で得ることができる。
なお、トリフルオロ酢酸エステルを用いた場合に比較して、トリフルオロ酢酸を用いた場合、（トリフルオロメチル）アルキルケトンの反応収率が低い。これは、トリフルオロ酢酸を用いた場合は、上記式（Ｂ）で表される化合物においてＲ２＝ＭｇＢｒに相当する活性種を形成するために、Ｒ１ＭｇＢｒが２等量必要となることに起因すると考えられる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。また、反応収率は、生成物を蒸留する前の抽出油層を、ＧＣを用いた内部標準分析法で分析することによって求めた値であり、トリフルオロ酢酸エステルあるいはトリフルフルオロ酢酸からの収率である。
［例１（実施例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、撹拌を継続しながら、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた混合液を、内部温度を−５℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２時間かけて滴下した。発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１１３ｍＬ）を添加した後、有機層と水層を分離した。
有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認され、反応収率は９８％であった。有機層は常圧下、３０℃〜８０℃留分を単蒸留により得、それを更に常圧において長さ２００ｍｍ、内径２５ｍｍの蒸留塔に充填物「ヘリパックＮｏ.１」（商品名）［“HELI PACK No.1” トウトクエンジ株式会社（TO-TOKU Engineering Corporation）販売］を充填した蒸留塔により精製蒸留を行うことにより、４４〜４５℃の留分を８３％の収率で得、これを製品とした。製品の純度は９４％であり、反応から９０％以上の純度の製品を得るまでの収率は８１％であった。尚、得られた製品は遮光下にて４℃以下の冷蔵保管を行った。
［例２（実施例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化メチル（５４ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化メチル（５４ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、撹拌を継続しながら、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた混合液を、内部温度を−５℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２時間かけて滴下した。発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１１３ｍＬ）を添加した後、有機層と水槽層を分離した。
有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロアセトンが確認され、反応収率は９２％であった。有機層は０．１ＭＰａ加圧下、４０℃〜４８℃留分を単蒸留により得、それを更に０．１Ｍｐａ加圧において長さ２００ｍｍ、内径２５ｍｍの蒸留塔に充填物「ヘリパックＮｏ.１」（商品名）を充填した蒸留塔により精製蒸留を行うことにより、４１〜４２℃の留分を８８％の収率で得、これを製品とした。製品の純度は９９％であり、反応から９０％以上の純度の製品を得るまでの収率は８１％であった。尚、得られた製品は遮光下にて４℃以下の冷蔵保管を行った。
［例３（比較例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、撹拌を継続しながら、トリフルオロ酢酸（２９ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた混合液を、内部温度を−５℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２時間かけて滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１１３ｍＬ）を添加した後、有機層と水槽層を分離した。有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認され、反応収率は６８％であった。
［例４（比較例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（２７ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（１２４ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（２７ｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（１２４ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、撹拌を継続しながら、トリフルオロ酢酸（５８ｇ）をジ−ｎ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた混合液を、内部温度を−５℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２時間かけて滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１１３ｍＬ）を添加した後、有機層と水槽層を分離した。有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認され、反応収率は５９％であった。
［例５（比較例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジエチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
［例５（比較例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１４ｇ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。そこに温度−５〜１０℃を保ちつつ撹拌下に臭化エチル（６２ｇ）をジエチルエーテル（１１０ｍＬ）に混合した混合液を２時間で滴下した。
発熱がなくなったことを確認した後、撹拌を継続しながら、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた混合液を、内部温度を−５℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２時間かけて滴下した。発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１１３ｍＬ）を添加した後、有機層と水槽層を分離した。
有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認され、反応収率は９７％であった。有機層は常圧下、３０℃〜４５℃留分を単蒸留により得、それを更に常圧において長さ２００ｍｍ、内径２５ｍｍの蒸留塔にヘリパックＲを充填した蒸留塔により精製蒸留を行うことにより、３９〜４５℃の留分を８３％の収率で得た。反応から９０％以上の純度の製品を得るまでの収率は１７％であった。尚、得られた製品は遮光下にて４℃以下の冷蔵保管を行った。
以上の結果から、本発明による例１および例２は、高純度の１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを高い反応収率かつ高い蒸留収率で製造できることが分かった。
本発明の製造方法で得られた（トリフルオロメチル）アルキルケトンは、医薬・農薬等の中間体として、また各種の機能材料の製造中間体として有用な化合物である。
なお、２０１０年１２月１０日に出願された日本特許出願２０１０−２７５２８３号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
なお、２０１０年１２月１０日に出願された日本特許出願２０１０−２７５２８３号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (14)
- 下記（ｉ）、下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表される化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を得る工程。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
- 工程（ｉ）においてＲ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を得、工程（ｉｉ）において前記Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液を使用する、請求項１に記載の製造方法。
- 下記（ｉｉ）、および下記（ｉｉｉ）の工程を順に行うことを特徴とする下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも高沸点のジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）下式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより下式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
- 式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物からの反応収率８０％以上で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程（ｉｉｉ）において、（トリフルオロメチル）アルキルケトンのジアルキルエーテル溶液を得た後、得られた溶液を蒸留して純度９０％以上の（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程（ｉｉ）において、Ｒ１ＭｇＢｒのジアルキルエーテル溶液と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液とを使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程（ｉｉ）において、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液に、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物のジアルキルエーテル溶液を徐々に添加して反応させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルおよび式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルが、いずれも、製造する（トリフルオロメチル）アルキルケトンよりも４０℃以上高沸点のジアルキルエーテルである、請求項６または７に記載の製造方法。
- 式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルと式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物のジアルキルエーテル溶液におけるジアルキルエーテルとが、同一のジアルキルエーテルである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
- ジアルキルエーテルにおける２つのアルキル基がいずれも炭素数３〜６のアルキル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
- ジアルキルエーテルが、ジ−ｎ−ブチルエーテルである、請求項１０に記載の製造方法。
- Ｒ１が炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
- Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
- 下記（ｉｉ）の工程を行うことを特徴とする下式（Ｂ）で表される化合物の製造方法。
（ｉｉ）ジアルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表されるエステル化合物（ただし、Ｒ２は有機基を示す。）とを反応させて下式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
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