JPWO2012060163A1 - 細胞分析装置 - Google Patents
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Abstract
Description
1)目視による形態学的な細胞分類:例えば尿中に出現する異型細胞検査による膀胱がんや尿道のがんなどの検査や血中の異型細胞分類、組織中における細胞診によるがん検査などをあげることができる。
2)蛍光抗体法による細胞表面抗原(マーカー)染色による細胞分類:一般にCDマーカーと呼ばれる細胞表面抗原を、それに特異的な蛍光標識抗体で染色するもので、セルソーターによる細胞分離やフローサイトメーターや組織染色によるがん検査などに用いられている。もちろんこれらは、医療面のみならず、細胞生理研究用や、工業的な細胞利用の上でも多用されている。
3)あるいは、幹細胞の分離に関しては、細胞内に取り込まれる蛍光色素をレポーターとして幹細胞を含む細胞を大まかに分離し、更にその後で実際に培養を行うことで目的の幹細胞を分離する例がある。これは、幹細胞の有効なマーカーがまだ確立されていないので、実際に培養し、分化誘導したもののみを利用することで、実質的に目的細胞を分離しているのである。
4)また、細胞の中の微小器官、細胞内抗生物質の種類に応じて、その光の吸収特性、複屈折特性が異なることを利用して、これを画像化することで細胞内の状態を観察する技術として、位相差光学顕微鏡や微分干渉光学顕微鏡などが存在しているが、ともに同時に複数の波長の光を用いると色収差のために像がぼけるため単色光を用いて観察を行う。
5)あるいは、特定の細胞あるいは細胞内小器官が、特異的に染まる染色法、例えば、グラム染色では、クリスタルバイオレットやゲンチアナバイオレットで染色し、ヨウ素溶液で媒染した後、アルコールで脱色し、その後フクシンまたはサフラニンで対比染色を行うことで、グラム陽性菌は暗い青や青紫に染まり、グラム陰性菌は対比染色によって赤やピンクに染まるため、細胞が染色された色を識別することで、細菌のグラム陽性か陰性を判断することができる。また、ロマノフスキー染色では、還元したエオシンとメチレンブルー(時にその酸化物であるアズールAとアズールBを含む)の組み合わせで染色することによって、全て骨髄生検や骨髄穿刺液・末梢血液塗沫の検体を診るのに使われ、異なった種類の白血球を容易に区別できる。あるいは、パパニコロー染色では、核はヘマトキシリン、細胞質はオレンジG、エオジンY、ライトグリーンSF(分子量の小さい順)が、細胞質構造が緻密なものには分子量の小さい色素が入りやすく(例:角化型扁平上皮細胞:オレンジ)、疎なものには両方が入り込むが、分子量の大きい色素は移動性が少なく荷電が大きいので細胞内に吸着されやすく(例:非角化型扁平上皮細胞、腺細胞:ライトグリーン)、類脂質はビスマルクブラウンで染めることができ、悪性腫瘍細胞や感染症などを濃青緑色から暗赤色までの色のちがいで同定する方法である。ギムザ染色は、塩基性色素のメチレン青と、その酸化誘導体であるメチレンアズールとエオジンの酸性色素との混合液であるが、これらの色素は、末端のメチル基の違いや細胞内へ浸透する分子の影響によって染色性が異なり、比較的メチル基の少ないアズール・エオジネートは細胞質のみならず核内にも浸透し、核酸のリン酸基と結合し赤紫色調の核に染色される。他方、比較的分子の大きく極性の強いメチレン青は、細胞質のタンパク質と結合し青色調を呈することから、この染色の程度によって細胞の情報を得ることができる。ここで重要なことは、既存の染色による細胞同定法は、異なる複数の吸光特性を持った色素を組み合わせて、それらの色素の発色(吸収)の程度の相対的な組み合わせから視覚的にどのように異なる強度で各色成分が組み合わされるかで、どのような色に見えるかという視覚系の情報処理に依存した直観的でかつ可視スペクトル全体領域のスペクトルを対象とした計測法となっていることである。このことは、特定の1波長の蛍光を定量的に計測すればよい蛍光計測評価技術と最も異にする部分である。
[1]被験体由来の細胞試料液(a sample solution of cells from a subject)中の細胞を測定して、該細胞を選択的に分離・精製する細胞分析装置であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す第1の流路と、該第1の流路内に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部と、上記対象細胞とそれ以外の細胞とを分離して選択的回収が行われる、第1の流路から分岐する少なくとも2本の分岐流路を含む細胞分離部とを含むセルソーターチップと、
上記第1の流路中を流れる上記細胞に、可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで上記細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、上記各単色光像を比較することで上記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
上記少なくとも2本の分岐流路のうちいずれかの流路に上記対象細胞を誘導するための外力を細胞に選択的に印加する機構と、
を備える、細胞分析装置。
[2]上記外力が、超音波放射圧、重力、静電力、または誘電電気泳動力である、上記[1]に記載の装置。
[3]上記細胞の上記各単波長について得られた画像を組み合わせて視覚的に観察される色を推定し、該細胞内での空間分布の結果に基づいて、各上記細胞を一細胞レベルで検出し、対象となる細胞を識別する、上記[1]または[2]に記載の装置。
[4]上記細胞の全体の光学的イメージング像を2値化し、該2値化画像の輝度重心、面積、周囲長、長径、および短径からなる群から選択される少なくとも1つの指標によって、各上記細胞を一細胞レベルで検出し、対象となる細胞を識別する、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の装置。
[5]上記細胞試料液中の上記細胞が蛍光標識されており、上記光学系が、蛍光検出器をさらに含み、上記細胞の蛍光画像の情報が追加的な指標として利用される、上記[4]に記載の装置。
[6]被験体由来の細胞試料液中の細胞を測定して、該細胞を検出する細胞分析装置であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す流路と、該流路中に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部とを含む流路チップと、
上記流路中を流れる上記細胞に、可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで該細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、上記各単色光像を比較することで上記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
を備える、細胞分析装置。
[7]上記流路中を流れる上記細胞に可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、撮影カメラの受光面のサイズを取得したいスペクトル数分に分割するために得られた像を絞り込むためのスリットと、均等に画像スペクトルを分割することができる2個以上のダイクロイックミラーと光学フィルターの組と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで該細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、上記各単色光像を比較することで上記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
を備える、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の細胞分析装置。
[8]被験体由来の細胞試料液中の細胞を測定して、該細胞を選択的に分離・精製する細胞分析方法であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す第1の流路と、該第1の流路内に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部と、上記対象細胞とそれ以外の細胞とを分離して選択的回収が行われる、第1の流路から分岐する少なくとも2本の分岐流路を含む細胞分離部とを含むセルソーターチップの上記第1の流路に上記細胞試料液を導入する工程、
上記第1の流路中を流れる上記細胞に、複数の単色光光源からの光を照射する工程、
少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで上記細胞の像を各単色光の像として取得し得、上記各単色光像を比較することで上記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラを用いて、上記細胞の画像を撮像する工程、
上記撮像した画像を分析した結果に基づいて、上記少なくとも2本の分岐流路のうちいずれかの流路に上記対象細胞を誘導するための外力を細胞に選択的に印加する工程、および
上記いずれかの流路に選別された上記対象細胞を回収する工程、
を含む、方法。
[9]上記細胞試料液中の上記細胞が予め抗体または色素により標識されている、上記[8]に記載の方法。
[10]上記細胞試料液として、予め細胞の形状および/または染色により選別された細胞を含む細胞試料液を用いる、上記[8]または[9]に記載の方法。
[11]被験体由来の細胞試料液中の細胞を同定するための細胞分析装置であって、
波長280nmから780nmの光波長帯域をカバーする波長域内の連続する特定の波長帯の複数の単色光光源のアレイを含むパルス光光源であって、各単色光光源を制御プログラムによってパルス光として照射することが可能なパルス光光源と、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を保持し、上記光源アレイの波長領域について光学的に透明な材料で構成された細胞保持部と、
上記単色光光源アレイの光波長帯域での前記細胞の画像取得ができる波長特性を有する画像取得カメラと、
上記取得した画像を記録するための記録部と、
上記パルス光光源の単色光の波長と取得画像のフレームの相関を関連づけて該画像を前記記録部に記録し、これを用いて上記各単色光像の画像を比較することで上記細胞の細胞内部の吸光特性を空間分解能をもって判別して記録する画像処理部と、
を備える、細胞分析装置。
[12]上記[11]記載の細胞分析装置において、上記光源が、上記画像取得カメラの1フレームの画像取得時間より短い時間でのパスル光を発光することができる単色光パスル光源のアレイを含む、上記[11]記載の細胞分析装置。
[13]上記画像取得カメラの1フレームの画像取得時間として毎秒1万画像を取得できる高速カメラと、発光時間が0.1ms未満の単色光LED光源のアレイを備える、上記[12]記載の細胞分析装置。
[14]上記[11]記載の細胞分析装置において、上記単色光光源アレイの2つ以上の単色光光源を同時にパルス発光させることで画像取得カメラでの取得画像が単色光光源の発光に応じた任意の2波長以上の波長での吸光像として取得することができるようにプログラムされている、上記[11]記載の細胞分析装置。
[15]上記[11]記載の細胞分析装置において、上記観察用光源波長帯域について光学的に透明な材料で構成された細胞保持部が、試料溶液を連続して流す機能を有するフローセルである、上記[11]記載の細胞分析装置。
[16]上記試料溶液を連続して流す機能を有するフローセルが、観察領域の下流に対象細胞を分離精製するための細胞分離・精製部を備える、上記[15]記載の細胞分析装置。
[17]上記制御プログラムにより、上記単色光源アレイ中の各単色光の照射順序を任意に設定できる、上記[11]記載の細胞分析装置。
[18]上記取得画像から得られた細胞像の中の核消失を指標にして対象細胞を判別する、上記[11]記載の細胞分析装置。
[19]上記取得画像から得られた細胞像の中の細胞サイズと核サイズの比を指標にして対象細胞を判別する、上記[11]記載の細胞分析装置。
[20]上記取得画像から得られた細胞像から細胞の集団化の程度を指標にして対象細胞を判別する、上記[11]記載の細胞分析装置。
図5は、実際に本発明の一実施形態に係る細胞分析装置を用いてさまざまな細胞のさまざまな単色光に対する吸光イメージを取得したものの一例について、特徴的な波長部分のイメージの一部を示したものである。この場合は、ギムザ染色した細胞についてのイメージであるが、この写真からもわかるように、細胞の種類の違いによって各吸収波長での細胞内での吸収特性が異なっており(染色の特性が異なっている)、このような取得画像を用いて、上でも述べたように(1)細胞内の核の有無あるいは細胞内の核の状態(M期)の区別、(2)細胞内の核のサイズの細胞サイズに対する割合、(3)特定の吸収波長での細胞内オルガネラの染色特性とその量(あるいは積算面積の細胞サイズに対する割合)、(4)細胞内での同一位置(同一オルガネラ)の複数の波長での吸収特性(吸収スペクトル)比較に基づいたオルガネラ種類と数の同定、(5)細胞のクラスター化の有無とクラスター中での各細胞の上記(1)(2)(3)の指標の特性等についての情報を得る事ができる。
100 セルソーターチップ
101 細胞サンプルの導入路
102 流路
103 外力発生器
104 外力の向き
105 回収細胞の流れ(1)
106 回収細胞の流れ(2)
107 チップ基板
108,109 分岐流路
200 画像検出型1細胞分離・精製モジュール
201 レーザー
202 ミラー
203 集光レンズ
204 ダイクロイックミラー
205 波長フィルター
206 蛍光検出用フォトマルチプライヤー
207 高速カメラ
300 記録・制御部
301 細胞
401 スリット
402 高速カメラの受光面
403、404、405 各単色光による細胞イメージ
Claims (20)
- 被験体由来の細胞試料液(a sample solution of cells derived from a subject)中の細胞を測定して、該細胞を選択的に分離・精製する細胞分析装置であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す第1の流路と、該第1の流路内に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部と、前記対象細胞とそれ以外の細胞とを分離して選択的回収が行われる、第1の流路から分岐する少なくとも2本の分岐流路を含む細胞分離部とを含むセルソーターチップと、
前記第1の流路中を流れる前記細胞に、可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで前記細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、前記各単色光像を比較することで前記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
前記少なくとも2本の分岐流路のうちいずれかの流路に前記対象細胞を誘導するための外力を細胞に選択的に印加する機構と、
を備える、細胞分析装置。 - 前記外力が、超音波放射圧、重力、静電力、または誘電電気泳動力である、請求項1に記載の装置。
- 前記細胞の前記各単波長について得られた画像を組み合わせて視覚的に観察される色を推定し、該細胞内での空間分布の結果に基づいて、各前記細胞を一細胞レベルで検出し、対象となる細胞を識別する、請求項1または2に記載の装置。
- 前記細胞の全体の光学的イメージング像を2値化し、該2値化画像の輝度重心、面積、周囲長、長径、および短径からなる群から選択される少なくとも1つの指標によって、各前記細胞を一細胞レベルで検出し、対象となる細胞を識別する、請求項1〜3のいずれかに記載の装置。
- 前記細胞試料液中の前記細胞が蛍光標識されており、前記光学系が、蛍光検出器をさらに含み、前記細胞の蛍光画像の情報が追加的な指標として利用される、請求項4に記載の装置。
- 被験体由来の細胞試料液中の細胞を測定して、該細胞を検出する細胞分析装置であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す流路と、該流路中に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部とを含む流路チップと、
前記流路中を流れる前記細胞に、可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで該細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、前記各単色光像を比較することで前記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
を備える、細胞分析装置。 - 前記流路中を流れる前記細胞に可視光領域スペクトルとなるように配置された複数の単色光光源からの光を照射する光照射手段と、撮影カメラの受光面のサイズを取得したいスペクトル数分に分割するために得られた像を絞り込むためのスリットと、均等に画像スペクトルを分割することができる2個以上のダイクロイックミラーと光学フィルターの組と、少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで該細胞の像を各単色光の像として取得する高速カメラであって、前記各単色光像を比較することで前記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラとを含む光学系と、
を備える、請求項1〜6のいずれかに記載の細胞分析装置。 - 被験体由来の細胞試料液中の細胞を測定して、該細胞を選択的に分離・精製する細胞分析方法であって、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を流す第1の流路と、該第1の流路内に細胞の吸収光スペクトル・イメージング像を検出するための細胞検出部と、前記対象細胞とそれ以外の細胞とを分離して選択的回収が行われる、第1の流路から分岐する少なくとも2本の分岐流路を含む細胞分離部とを含むセルソーターチップの前記第1の流路に前記細胞試料液を導入する工程、
前記第1の流路中を流れる前記細胞に、複数の単色光光源からの光を照射する工程、
少なくとも200フレーム/秒の画像取り込みレートで前記細胞の像を各単色光の像として取得し得、前記各単色光像を比較することで前記細胞の吸光特性を空間分解能をもって判別することができる高速カメラを用いて、前記細胞の画像を撮像する工程、
前記撮像した画像を分析した結果に基づいて、前記少なくとも2本の分岐流路のうちいずれかの流路に前記対象細胞を誘導するための外力を細胞に選択的に印加する工程、および
前記いずれかの流路に選別された前記対象細胞を回収する工程、
を含む、方法。 - 前記細胞試料液中の前記細胞が予め抗体または色素により標識されている、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞試料液として、予め細胞の形状および/または染色により選別された細胞を含む細胞試料液を用いる、請求項8または9に記載の方法。
- 被験体由来の細胞試料液中の細胞を同定するための細胞分析装置であって、
波長280nmから780nmの光波長帯域をカバーする波長域内の連続する特定の波長帯の複数の単色光光源のアレイを含むパルス光光源であって、各単色光光源を制御プログラムによってパルス光として照射することが可能なパルス光光源と、
対象細胞を含む細胞を含有する細胞試料液を保持し、前記光源アレイの波長領域について光学的に透明な材料で構成された細胞保持部と、
前記単色光光源アレイの光波長帯域での前記細胞の画像取得ができる波長特性を有する画像取得カメラと、
前記取得した画像を記録するための記録部と、
前記パルス光光源の単色光の波長と取得画像のフレームの相関を関連づけて該画像を前記記録部に記録し、これを用いて前記各単色光像の画像を比較することで前記細胞の細胞内部の吸光特性を空間分解能をもって判別して記録する画像処理部と、
を備える、細胞分析装置。 - 請求項11記載の細胞分析装置において、前記光源が、前記画像取得カメラの1フレームの画像取得時間より短い時間でのパスル光を発光することができる単色光パスル光源のアレイを含む、請求項11記載の細胞分析装置。
- 前記画像取得カメラの1フレームの画像取得時間として毎秒1万画像を取得できる高速カメラと、発光時間が0.1ms未満の単色光LED光源のアレイを備える、請求項12記載の細胞分析装置。
- 請求項11記載の細胞分析装置において、前記単色光光源アレイの2つ以上の単色光光源を同時にパルス発光させることで画像取得カメラでの取得画像が単色光光源の発光に応じた任意の2波長以上の波長での吸光像として取得することができるようにプログラムされている、請求項11記載の細胞分析装置。
- 請求項11記載の細胞分析装置において、前記観察用光源波長帯域について光学的に透明な材料で構成された細胞保持部が、試料溶液を連続して流す機能を有するフローセルである、請求項11記載の細胞分析装置。
- 前記試料溶液を連続して流す機能を有するフローセルが、観察領域の下流に対象細胞を分離精製するための細胞分離・精製部を備える、請求項15記載の細胞分析装置。
- 前記制御プログラムにより、前記単色光源アレイ中の各単色光の照射順序を任意に設定できる、請求項11記載の細胞分析装置。
- 前記取得画像から得られた細胞像の中の核消失を指標にして対象細胞を判別する、請求項11記載の細胞分析装置。
- 前記取得画像から得られた細胞像の中の細胞サイズと核サイズの比を指標にして対象細胞を判別する、請求項11記載の細胞分析装置。
- 前記取得画像から得られた細胞像から細胞の集団化の程度を指標にして対象細胞を判別する、請求項11記載の細胞分析装置。
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