JPWO2011078121A1 - 抗がん剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)<ラセミメソ混合−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンの合成>
水分を充分に除去し窒素ガスで置換した1L四ツ口フラスコに、カリウム−tert−ブトキシド84.2g(750mmol)、脱水THF375mlを加えた。これを氷浴で0℃に冷却し、ラセミ−tert−ブチルメチルホスフィンボランのTHF60%溶液177.0g(900mmol)を滴下して30分撹拌した。水分を充分に除去し窒素ガスで置換した別の3L四ツ口フラスコに、2,3−ジクロロキノキサリン59.7g(300mmol)、脱水THF300mlと脱水DMF75mlの混合溶液を加え−10℃にした。ここに、最初に合成したホスフィンボラン溶液を滴下して1時間攪拌した。続いてテトラメチルエチレンジアミン139.4g(1200mmol)を加えて室温に戻し3時間攪拌した。10%塩酸600gを滴下してクエンチして分液し、続いて5%塩酸150g、更に2.5%重曹水300gで洗浄した。更に、ヘキサン200mlを加えて純水150mlで洗浄した。得られた有機層を乾固させた後、40℃でメタノール300mlを加え1時間攪拌し、発生した固体をろ過することで、橙色固体の2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリン69.9gを得た(収率69.7%)。同定データは次のとおりである。
・31P−NMR(CDCl3);ラセミ体:−18.1、メソ体:−15.4
・HPLC(カラム Cosmosil 5C18−MS−II 4.6×250mm、移動層 メタノール、流速0.5ml/min、温度30℃、UV 254nm、溶離時間ラセミ体15分、メソ体17分)ラセミ体:メソ体のモル比=52:48
窒素ガスで置換した500ml二口フラスコに、前記の方法で得られた(R,S)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリン5.50g(16.4mmol)を一般品THF220mlに溶かした。ここにテトラブチルアンモニウム金ジクロリド4.19g(8.2mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。生成した褐色沈殿をろ別し、次いでジクロロメタン42mlに溶かして水50mlで洗浄し、更に硫酸ナトリウムで乾燥した。これをろ過したのち溶液を乾固させた。この固体をジクロロメタン50mlに溶解し、ジエチルエーテル270mlを加え、0℃にしたところ固体が析出し、ビス(2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリン)金(I)クロリド6.60g(収率89.2%)を得た。この化合物は、式(1a)、式(1b)及び式(1c)で表される化合物の混合物から構成されていた。
・31P−NMR(CDCl3);8.5−9.6(m)、11.6−12.6(m)
(1)<(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンと(S,S)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンとのラセミ体の合成>
実施例1の(1)において、メソ体とラセミ体との分離工程によって、(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンと(S,S)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンとのラセミ体を得た。
(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンと(S,S)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンとのラセミ体を用いる以外は、実施例1の(2)の工程と同様にして、ビス(2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリン)金(I)クロリドを得た。この化合物は、式(2)で表される化合物から構成されていた。
・31P−NMR(CDCl3);10.2
(1)<(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンの合成>
本出願人の先の出願に係る特開2007−56007号公報における実施例1の記載に従い、(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンを得た。
(R,R)−2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリンを用いる以外は、実施例1の(2)の工程と同様にして、ビス(2,3−ビス(tert−ブチルメチルホスフィノ)キノキサリン)金(I)クロリドを得た。この化合物は、式(1a’)で表される化合物から構成されていた。
・31P−NMR(CDCl3);13.6
・[α]D=+195.3(c=0.5、メタノール、25℃)
実施例及び比較例で得られたホスフィン遷移金属錯体を、マウスに経口投与したときの毒性試験を行った。具体的には、KMマウスの雄雌を約1週間検疫・馴化飼育した後、選ばれたラット雄雌各10匹計20匹を一群とした。投与前一晩絶食させた体重を記録したラットに、溶媒としてコーンオイルを用い、実施例及び比較例で得られたホスフィン遷移金属錯体を、LD50を決定するために十分な死亡例が出る群が含まれるように設定して単回経口投与した。投与後、10、30分、1、2、4時間及び以後毎日、14日目まで観察し、ラットの生存率から50%致死量(LD50)を求めた。この結果を以下の表1に示す。
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