JPWO2009148121A1 - 新規な分子集合体、それを用いた分子イメージング用分子プローブ及び薬剤搬送システム用分子プローブ、並びに分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム - Google Patents
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Abstract
Description
がん組織は正常組織よりも細胞の増殖が速く、細胞の増殖に必要な酸素やエネルギーを獲得するために、がん組織中に新生血管を誘導する。この新生血管はもろいため、ある程度大きな分子も当該血管外に漏れ出すことが知られている。さらに、がん組織では物質の排泄機構が未発達であるため、当該血管から漏れ出た分子がある程度がん組織中に滞留する。この現象がEPR効果として知られているものである。
さらに、このようなリポソームは疎水部の組成が限定されるため、粒子サイズの制御が制約されるという問題もある。
さらに、前記の公報における場合と同様、粒子径を連続的に制御することについても何ら記載されていない。
本発明者らは、さらなる鋭意研究を行った結果、ポリ乳酸系の両親媒性物質ブロックポリマーに、光学純度の異なるポリ乳酸をさまざまな比率で加え、分子集合体を調製することによって、上記本発明のさらなる目的を達成することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
下記(1)〜(24)は、分子集合体に関する。
本発明の分子集合体は、下記(1)〜(5)に記載のA1/B系ラクトソーム、下記(6)〜(10)に記載のA1/A2系ラクトソーム、及び下記(11)〜(15)に記載のA1/A2/B系ラクトソームを含む。
「分子集合体」は、基本的に、両親媒性ブロックポリマー分子の凝集により、或いは自己集合的な配向会合により成り立つ構造体をいう。
また、分子集合体であって、乳酸単位を基本単位として有する疎水性ブロック鎖を含む両親媒性ブロックポリマーA1を含んで構成されるものを、「ラクトソーム(lactosome)」と記載することがある。従って、下記(1)〜(24)における本発明の「分子集合体」も、本明細書においてラクトソーム(lactosome)として位置づける。
下記(1)は、両親媒性ブロックポリマーA1と、標識ポリマーBとからなる分子集合体に向けられる。本明細書においては、このような分子集合体を、A1/B系ラクトソームと記載することがある。
(1)
20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び
10個以上の乳酸単位と、標識基と、を少なくとも有する標識ポリマーB、
からなる分子集合体。
親水性ブロック鎖が有する「親水性」とは、当該親水性ブロック鎖が、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖に対して、相対的に親水性が強い性質をいう。
疎水性ブロック鎖が有する「疎水性」とは、当該疎水性ブロック鎖が、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い性質をいう。
前記標識ポリマーBは、10個以上の連続する乳酸単位と、標識基と、を構成成分とする標識ポリ乳酸である、(1)に記載の分子集合体。
(3)
前記標識ポリマーBは、親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、標識基と、を有する標識両親媒性ブロックポリマーである、(1)に記載の分子集合体。
前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記標識ポリマーBとを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記標識ポリマーBとを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、(1)〜(3)のいずれかに記載の分子集合体。
(5)
前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、(4)に記載の分子集合体。
下記(6)は、両親媒性ブロックポリマーA1と、疎水性ポリマーA2とからなる分子集合体に向けられる。下記(6)に記載の分子集合体も、乳酸単位を基本単位として有する疎水性ブロック鎖を含む両親媒性ブロックポリマーA1を含んで構成されるため、ラクトソームである。明細書では、特にこの形態のラクトソームを、A1/A2系ラクトソームと記載することがある。また、後述のように疎水性ポリマーA2が乳酸単位を基本単位とするものでありうるという観点から、このようなA1/A2系ラクトソームの一形態を、特にポリ乳酸混合ラクトソームと記載する場合がある。
20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び
10個以上の乳酸単位を少なくとも有する疎水性ポリマーA2
からなる分子集合体。
親水性ブロック鎖が有する「親水性」とは、当該親水性ブロック鎖が、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖に対して、相対的に親水性が強い性質をいう。
疎水性ブロック鎖が有する「疎水性」とは、当該疎水性ブロック鎖が、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い性質をいう。
「疎水性ポリマーA2」が有する「疎水性」とは、疎水性ポリマーA2が、両親媒性ブロックポリマーA1の親水性ブロックに対して、相対的に疎水性が強い性質をいう。
前記疎水性ポリマーA2が、
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、
前記10個以上の乳酸単位がD−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、及び
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位とD−乳酸単位とからなるものである疎水性ポリマー
からなる群から選ばれる、(6)に記載の分子集合体。
前記両親媒性ブロックポリマーA1と、前記疎水性ポリマーA2とが、10:1〜1:10のモル比で含まれる、(6)又は(7)に記載の分子集合体。
前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、(6)〜(8)のいずれかに記載の分子集合体。
(10)
前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、(9)に記載の分子集合体。
下記(11)は、両親媒性ブロックポリマーA1と、疎水性ポリマーA2、標識ポリマーBとからなる分子集合体に向けられる。本明細書においては、このような分子集合体を、A1/A2/B系ラクトソームと記載することがある。
(11)
10個以上の乳酸単位と、標識基とを少なくとも有する標識ポリマーBをさらに含む、(6)〜(8)のいずれかに記載の分子集合体。
前記標識ポリマーBは、10個以上の連続する乳酸単位と、標識基と、を構成成分とする標識ポリ乳酸である、(11)に記載の分子集合体。
(13)
前記標識ポリマーBは、親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、標識基と、を有する標識両親媒性ブロックポリマーである、(11)に記載の分子集合体。
前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と前記標識ポリマーBとを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と前記標識ポリマーBとを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、(11)〜(13)のいずれかに記載の分子集合体。
(15)
前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、(14)に記載の分子集合体。
ミセル又はベシクルである、(1)〜(15)のいずれかに記載の分子集合体。
上記(16)において、特にがんの分子イメージングシステムなどにはミセルを用いることが有用な場合がある。薬剤搬送システムなどにはミセル及びベシクルのいずれも用いることができる。
前記標識ポリマーBにおける前記標識基は、シグナル基及びリガンドからなる群から選ばれる、(1)〜(5)及び(11)〜(16)のいずれかに記載の分子集合体。
上記(17)において、「シグナル基」は、検出によりイメージングを可能にする特性を有する基であり、蛍光基、放射性元素含有基、磁性基などを含む。
上記(17)において、「リガンド」は、分子集合体を対象へ投与した際に、当該対象における標的部位へ当該分子集合体を特異的に結合させるためのリガンドや、分子集合体を対象へ投与した際に、当該対象における標的部位へ搬送すべき薬剤やシグナル剤などの分子・原子を配位させるためのリガンドを含む。
前記シグナル基が、近赤外蛍光基である、(17)に記載の分子集合体。
上記(18)の分子集合体は、蛍光イメージング用分子プローブとして有用なものである。
(19)
前記シグナル基が、放射性元素含有基である、(17)に記載の分子集合体。
上記(19)の分子集合体は、ポジトロン放出断層撮影(PET)用分子プローブとして有用なものである。
(20)
標識剤を含む、(6)〜(10)のいずれかに記載の分子集合体。
上記(20)の分子集合体は、分子イメージング用分子プローブとして有用なものである。
また、上記(20)の分子集合体がベシクルである場合も、ベシクル内部に標識剤を保持させることができる。
前記標識剤が、シグナル物質及びリガンド物質からなる群から選ばれる、(20)に記載の分子集合体。
(22)
前記シグナル物質が、近赤外蛍光物質である、(21)に記載の分子集合体。
(23)
前記シグナル物質が、放射性元素含有物質である、(21)に記載の分子集合体。
(24)
薬剤を含む、(1)〜(23)のいずれかに記載の分子集合体。
上記(24)の分子集合体は、薬剤搬送システム(DDS)用分子プローブとして有用なものである。
上記(24)の分子集合体がベシクルである場合、ベシクル内部に薬剤を保持させることができる。
また、上記(24)の分子集合体がミセルである場合も、ミセル内部に薬剤を保持させることができる。特に、上記(6)〜(15)に記載の分子集合体のミセルは、疎水性ポリマーA2によって疎水コア部の体積が増大しているため、薬剤を内包しやすい。
さらに、上記(24)の分子集合体がミセルである場合は、分子集合体の構成ポリマー(すなわち、上記の両親媒性ブロックポリマーA1、疎水性ポリマーA2、及び/又は標識ポリマーB)自体を、薬剤を有するものとして用いることによっても、ミセルに薬剤を保持させることができる。当該構成ポリマー自体が薬剤を有する形態としては、当該構成ポリマーが薬剤と共有結合している形態、当該構成ポリマーがリガンドと共有結合し、薬剤分子が当該リガンドへ配位している形態、及びミセル内に薬剤分子が内包されている形態が挙げられる。
(25)
(1)〜(5)及び(11)〜(24)のいずれかに記載の分子集合体からなる、分子イメージング用分子プローブ。
(26)
(22)に記載の分子集合体からなる蛍光イメージング用分子プローブである、(25)に記載の分子イメージング用分子プローブ。
(27)
(23)に記載の分子集合体からなるポジトロン放出断層撮影用分子プローブである、(25)に記載の分子イメージング用分子プローブ。
(28)
(24)に記載の分子集合体からなる、薬剤搬送システム用分子プローブ。
(29)
20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び、10個以上の乳酸単位を少なくとも有する疎水性ポリマーA2を使用して、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを含む分子集合体を調製する工程を含み、
前記両親媒性ブロックポリマーA1の使用量に対する、前記疎水性ポリマーA2の使用量を調整することによって前記分子集合体の粒子径を制御することを含む、分子集合体の調製方法。
前記疎水性ポリマーA2が、
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、
前記10個以上の乳酸単位がD−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、及び
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位とD−乳酸単位とからなるものである疎水性ポリマー
からなる群から選ばれる、(29)に記載の分子集合体の調製方法。
前記両親媒性ブロックポリマーA1と、前記疎水性ポリマーA2とを、10:1〜1:10のモル比で使用する、(29)又は(30)に記載の分子集合体の調製方法。
10個以上の乳酸単位と、標識基とを少なくとも有する標識ポリマーBをさらに使用することによって、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と、さらに前記標識ポリマーBとを含む分子集合体を調製する、(29)〜(31)のいずれかに記載の分子集合体の調製方法。
(33)
(25)〜(27)のいずれかに記載の分子プローブを生体内に投与することを含む、分子イメージングシステム。
上記分子イメージングシステムは、より具体的には、(26)に記載の分子プローブを用いた蛍光イメージングシステムや、(27)に記載の分子プローブを用いたポジトロン放出断層撮影(PET)システムなどが含まれる。
(28)に記載の分子プローブを生体内に投与することを含む、薬剤搬送システム(ドラッグデリバリシステム;DDS)。
さらに、化学発光を用いて画像診断を行う場合に、遺伝子改変を伴わずに安全にがんの画像診断を行うことが可能であるため、人体への適用が可能である。
1.ラクトソームの構成ポリマー
1−1.両親媒性ブロックポリマーA1
1−1−1.両親媒性ブロックポリマーA1の構造
1−1−1−1.親水性ブロック鎖
1−1−1−2.疎水性ブロック鎖
1−1−1−3.その他
1−1−2.両親媒性ブロックポリマーA1の合成
1−1−2−1.合成方法
1−1−2−2.重合度制御及びラクトソームの形状などへの影響
1−2.疎水性ポリマーA2
1−3.標識ポリマーB
1−3−1.ポリマー部
1−3−1−1.ポリ乳酸
1−3−1−2.両親媒性ブロックポリマー
1−3−2.標識部
1−3−2−1.シグナル基
1−3−2−2.リガンド
1−3−2−3.標識基の結合形態
1−4.その他の基
2.ラクトソーム
2−1.ラクトソームの形状
2−1−1.ミセル
2−1−2.ベシクル
2−1−3.ミセル又はベシクルの形成の確認
2−2.ラクトソームの大きさ
2−2−1.粒子状ラクトソームの大きさ
2−2−2.ラクトソームの大きさ測定
2−2−3.ラクトソームの大きさ制御
2−3.ラクトソームの各構成ポリマーの割合
2−4.ラクトソームの形成
2−4−1.フィルム法
2−4−2.インジェクション法
3.分子プローブ
3−1.分子イメージング用分子プローブ
3−2.薬剤搬送システム用分子プローブ
3−3.分子プローブの特性の制御
4.分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム
4−1.分子プローブ投与
4−2.投与ターゲット
4−3.分子プローブの検出
4−4.ラクトソームの血中安定性
本発明の分子集合体(ラクトソーム;lactosome)は、乳酸単位を疎水性ブロックの基本とする両親媒性ブロックポリマーA1と、乳酸単位を基本とする疎水性ポリマーA2、及び/又は、乳酸単位を基本とする標識ポリマーBを構成成分として有する。
以下に、本発明における両親媒性ブロックポリマーA1の構造及び合成について述べる。
[1−1−1.両親媒性ブロックポリマーA1の構造]
[1−1−1−1.親水性ブロック鎖]
本発明において、親水性ブロック鎖が有する「親水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、親水性ブロック鎖が、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖に対して、相対的に親水性が強い性質をいう。或いは、当該親水性ブロック鎖が当該疎水性ブロック鎖とコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の親水性をいう。さらに或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の親水性をいう。
このような基本特性を有する親水性ブロック鎖であれば、上記具体例以外の親水性ブロック鎖も本発明に適用することができる。
本発明において、疎水性ブロック鎖が有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、疎水性ブロック鎖が、上記の親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い領域であり、当該親水性ブロック鎖とコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。
また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから代謝が早く、生体内においてがん組織以外への組織への集積性が低い。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、がん組織への特異的な集積性という点で非常に有用である。
そして、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性に優れるものであることから、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から分子集合体を得る際に、有害な高沸点溶媒の使用を回避することが可能である。このため、このような分子集合体は、生体への安全性という点で非常に有用である。
さらに、ポリ乳酸の鎖長を調整することは、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体の形状制御及び大きさ制御の一要因として寄与する点で好ましい。このため、このような構成ブロックを用いることは、得られる分子集合体形状の用途性に優れるという点で非常に有用である。
疎水性ブロック鎖において、乳酸単位以外の構成単位を有する場合も、これらの優れた諸特性を有するように分子設計することが好ましい。
例えば、疎水性ブロック鎖における当該乳酸単位が、L−乳酸単位のみで構成されてもよいし、D−乳酸単位のみで構成されてもよいし、L−乳酸単位とD−乳酸単位との両者から構成されてもよい。疎水性ブロック鎖は、上記例示のものから選ばれた1種が単独で使用されてもよいし、複数種が組み合わされて使用されてもよい。
両親媒性ブロックポリマーA1は、通常、標識基を有さないが、分子集合体を形成した場合に、他の成分(すなわち後述の疎水性ポリマーA2及び標識ポリマーB)と区別可能である限り、標識基をさらに有する形態を除外するものではない。
[1−1−2−1.合成方法]
本発明において、両親媒性ブロックポリマーA1の合成法としては、特に限定されるものではなく、公知のペプチド合成法、ポリエステル合成法、及び/又はデプシペプチド合成法を用いることができる。
両親媒性ブロックポリマーA1における疎水性ブロック鎖としてのポリ乳酸は、親水性ブロック鎖としてのポリサルコシンに比べ重合度の制御をより容易に且つ正確に行うことができることが、本発明者らによって確認されている。すなわち、疎水性ブロック鎖としてポリ乳酸を用いることによって、鎖長の制御をより容易に且つ正確に行うことが可能になった。上述のように、ポリ乳酸の鎖長を調整することは、本発明の分子集合体の形状及び大きさを制御する手段の一つである。このため、ポリ乳酸について鎖長制御を正確に行うことは、分子集合体の形状及び大きさの制御を容易に行うことが可能である点で有効である。従って、分子集合体を形成するための両親媒性ブロックポリマーに、このようなポリ乳酸を構成ブロック鎖として用いることは、所望の分子集合体を正確且つ容易に形成することを可能とする。
両親媒性ブロックポリマーA1の分子量は、例えば、両親媒性ブロックポリマーA1と後述の標識ポリマーBとから形成される分子集合体が分子イメージングシステムや薬剤搬送システムにおける分子プローブとして用いられる場合に、当該分子プローブが担持する物質(すなわち標識や薬剤など)の種類、有効濃度、放出期間などを考慮し、当業者によって適宜決定されうる。
疎水性ポリマーA2は、10個以上の乳酸単位を少なくとも有する疎水性ポリマーである。好ましくは、疎水性ポリマーA2は、15個以上の乳酸単位を少なくとも有する。ここで、疎水性ポリマーA2が有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては特に限定されるものではないが、少なくとも、上記の両親媒性ポリマーA1の親水性ブロックに対して、相対的に疎水性が強い。
疎水性ポリマーA2の構成単位や鎖長は、後述するように、基本的に、上述1−1−1−2の両親媒性ブロックポリマーA1における疎水性ブロック鎖の分子設計における場合と同様の観点で決定することができる。このようにすることによって、分子集合体において、疎水性ポリマーA2と、両親媒性ブロックポリマーA1の疎水性ブロック鎖との親和性に優れるという効果も得られる。
例えば、疎水性ポリマーA2における当該乳酸単位が、L−乳酸単位のみで構成されてもよいし、D−乳酸単位のみで構成されてもよいし、L−乳酸単位とD−乳酸単位との両者から構成されてもよい。疎水性ポリマーA2は、上記例示のものから選ばれた1種が単独で使用されてもよいし、複数種が組み合わされて使用されてもよい。
また、例えば、両親媒性ブロックポリマーA1における疎水性ブロック鎖が、D−乳酸単位から構成される場合、疎水ポリマーA2の主鎖は、L−乳酸単位から構成されたものであるか、又は、L−乳酸単位とD−乳酸単位との両方から構成されたものであることが好ましい。
標識ポリマーBは、10個以上の乳酸単位と、標識基とを少なくとも有する標識ポリマーである。好ましくは、標識ポリマーBは、15個以上の乳酸単位を有する。例えば、10個以上の乳酸単位と標識基とを主たる構成成分とするもの(すなわち標識ポリ乳酸)であってもよいし、当該10個以上の乳酸単位を疎水性ブロックとし、さらにそれに対する親水性ブロックを有するもの(すなわち標識両親媒性ブロックポリマー)であってもよい。これら標識ポリマーは、1種又は複数種を組み合わせて用いることができる。従って、例えば標識ポリ乳酸と標識両親媒性ブロックポリマーとを組み合わせて用いることも許容される。
上記1−1−1−2で述べたように、本発明の分子集合体は、生体適合性、安定性及び生分解性に優れ、構成ポリマーが低沸点溶媒への溶解性に優れるという諸特性を有するものであることが好ましい。従って、ポリマー部の構成は、これらの優れた諸特性を有するように分子設計されることが好ましい。
標識ポリマーBが標識ポリ乳酸である場合、そのポリマー部(すなわちポリ乳酸部)は、10個以上、好ましくは15個以上の乳酸単位を主たる構成成分とする。乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。
標識ポリマーBが標識両親媒性ブロックポリマーである場合、そのポリマー部(すなわち両親媒性ブロックポリマー部)は、親水性ブロック鎖と、10個以上、好ましくは15個以上の乳酸単位とを有する疎水性ブロック鎖とを有するものとすることができる。乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。
標識部は、シグナル基及びリガンドからなる群から選択することができる。
[1−3−2−1.シグナル基]
シグナル基は、検出によりイメージングを可能にする特性を有する基である。例えば、蛍光基、放射性元素含有基、磁性基などが挙げられる。これらの基を検出する手段は、当業者によって適宜選択されるものである。
本発明においては、近赤外蛍光基(例えばシアニン系色素、量子ドットなどに由来する基)を用いることが好ましい。
リガンドは、本発明の分子集合体を投与した際に、標的部位へ分子集合体を特異的に結合させるためのリガンドや、当該分子集合体を投与した際に、標的部位へ搬送すべき薬剤やシグナル剤などの分子や原子を配位させるためのリガンドなどを含む。
標的部位へ搬送すべき薬剤やシグナル剤などの分子・原子を配位させるためのリガンドとしては、当業者に公知のものが特に限定されることなく用いられるが、遷移金属を配位できるトリカルボン酸等のリガンドが挙げられる。
1個の標識ポリマーは、1個又は複数の標識基を有してよい。すなわち、標識基は、1個のポリマー部に1個又は複数個結合させることができる。この場合において、「結合」とは、具体的には共有結合をいい、「結合している」とは、ポリマー部の特定の箇所に、直接的に結合している形態と、適当なスペーサー基を介して間接的に結合している形態とを含む意味である。スペーサー基としては特に限定されることなく、当業者によって適宜選択されるが、例えば、アルキル基などでもよいし、カルボキシルメチルセルロース、アミロースなどの多糖や、ポリアルキレンオキシド鎖、ポリエチレングリコール鎖、ポリビニルアルコール鎖などの水溶性高分子でもよい。
標識ポリマーBのポリマー部がポリ乳酸である場合、標識基がポリ乳酸の末端構成単位に結合していても、当該末端構成単位以外の内部構成単位に結合していてもよい。いずれにしても、このような標識ポリマーB(標識ポリ乳酸)が両親媒性ブロックポリマーA1とともに形成する分子集合体は、標識基を分子集合体内部に保持する形態を有することになる。より具体的には、分子集合体がミセルである場合には、ミセル内部における疎水性部や、親水性部と疎水性部との境界あたりに標識基を保持する形態を有しうる。分子集合体がベシクルである場合は、ベシクルの膜組織に標識基を包埋して保持する形態を有しうる。
本発明において、両親媒性ブロックポリマーA1、疎水性ポリマーA2、及び/又は標識ポリマーBは、さらなる基を有しても良い。そのような基は、当業者によって適宜選択されるものであって、特に限定されるものではない。たとえば、当該基の例として、適当な鎖長を有する有機基などの機能性基が挙げられる。これらの基は、例えば、本発明の分子集合体が、分子イメージングシステムや薬剤搬送システムに用いられる分子プローブとして用いられる場合に、そのような分子プローブとしてさらに有用となるような形態・機能などを持たせるための基となりうるものであり、当業者によって適宜選択されるものである。機能性基のより具体的な例としては、糖鎖や水溶性高分子が挙げられる。糖鎖の例としては、カルボキシルメチルセルロース、アミロースなどが挙げられる。水溶性高分子の例としては、ポリエーテル鎖、ポリビニルアルコール鎖などが挙げられる。ポリエーテル鎖の具体例としては、ポリエチレングリコール鎖などのポリアルキレンオキシド鎖が挙げられる。
本発明の分子集合体(ラクトソーム)は、上記両親媒性ブロックポリマーA1と上記疎水性ポリマーA2及び/又は上記標識ポリマーBとの凝集により、或いは自己集合的な配向会合により成り立つ構造体である。すなわち、本発明の分子集合体は、両親媒性ブロックポリマーA1と標識ポリマーBとを少なくとも含んで成り立つA1/B系ラクトソーム;両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2とを少なくとも含んで成り立つA1/A2系ラクトソーム;及び両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2と標識ポリマーBとを少なくとも含んで成り立つA1/A2/B系ラクトソームを含む。
上述のように、本発明の分子集合体は、上記両親媒性ブロックポリマーA1と上記疎水性ポリマーA2及び/又は上記標識ポリマーBとの凝集により、或いは自己集合的な配向会合により成り立つ構造体であるため、その形状については特に限定されるものではない。すなわち、本発明の分子集合体には、ミセル状、ベシクル状、ロッド状、及びその他分子の凝集形態のあらゆるものを含む。両親媒性ブロックポリマーの分子構造や相互作用点などを制御することによって、様々な形の分子集合体を作成することができる。
上記の疎水性ポリマーA2を有する場合のミセルの一例の模式図を、図8に示す。図8は、両親媒性ブロックポリマーA1(図中PLLA30-PSar150で示される)と疎水性ポリマーA2(図中PLAで示される)とから自己組織化によって形成されるミセルを示している。
図8に例示されるように、両親媒性ブロックポリマーA1は、自己組織化によって、疎水性ブロック鎖がコア部を形成する。一方、疎水性ポリマーA2は、当該疎水コア部に位置する。このとき、疎水性ポリマーA2は、当該疎水コア部の体積を増大させる作用を発揮する。それとともに、疎水性ポリマーA2は、当該ミセルの粒子径を増大させる作用も発揮する。後述の2−2−3で述べるように、本発明者らは、このような疎水性ポリマーA2が有する作用の程度が、その配合率に依存することを見出した。
一方、標識ポリマーBのポリマー部が両親媒性ブロックポリマーである場合であって、標識基が当該両親媒性ブロックポリマーの末端構成単位以外の内部構成単位に結合している場合、ミセルは、その内部に標識基を保持する形態を有しうる。
上記の標識ポリマーBを有する場合、上記1−3−2−3で述べたように、標識ポリマーBのポリマー部がポリ乳酸である場合、標識基がポリ乳酸のいずれの構成単位に結合していても、ベシクルにおいては、ベシクルの膜組織に標識基を包埋して保持する形態を有しうる。
一方、標識ポリマーBのポリマー部が両親媒性ブロックポリマーである場合であって、標識基が当該両親媒性ブロックポリマーの末端構成単位以外の内部構成単位に結合している場合、ベシクルは、その膜組織に標識基を包埋して保持する形態を有しうる。
分子集合体の形状については透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscope;TEM)により確認することができる。
また、分子集合体が内水相を形成する場合には、水溶性の蛍光剤を用いて確認できる。この確認は、内水相に水溶性の蛍光剤が内包されるように分子集合体を調製し、これをカラム処理に供して各フラクションの吸光度を測定し、分子集合体の吸収と蛍光剤の吸収とが同じフラクションに出現することを確認することによって行うことができる。
[2−2−1.粒子状ラクトソームの大きさ]
本発明の分子集合体の大きさは、粒子状のものである場合、例えば粒子径10〜500nmである。ここで「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒径、すなわち中心粒径をいう。粒子径が10nmより小さいものは作成が難しく、500nmより大きいものは、特に生体内へ注射により投与する場合に、注射剤として好ましくない。
本発明の分子集合体の大きさを測定するための方法は特に限定されるものではなく、当業者によって適宜選択されるものである。例えば、透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscope;TEM)による観察法や、動的光散乱(Dynamic Light Scattering;DLS)法などが挙げられる。DLS法においては、溶液中でブラウン運動している粒子の移動拡散係数を測定する。
分子集合体の大きさを制御する手段の例として、各構成ポリマーの鎖長を制御することが挙げられる。この手段は、ラクトソームの大まかな大きさを決定する際に有効である。
例えば両親媒性ブロックポリマーA1の鎖長を制御するには、上記1−1−2−1及び1−1−2−2で述べたように、両親媒性ブロックポリマーA1における疎水性ブロック(すなわちポリ乳酸)の重合度を調整することが有効である。疎水性ポリマーA2や標識ポリマーBの鎖長を制御する場合も同様である。
本発明の分子集合体の構成ポリマーとして少なくとも両親媒性ブロックポリマーA1と標識ポリマーBとが含まれる場合(すなわち、分子集合体がA1/B系ラクトソーム、及びA1/A2/B系ラクトソームである場合)、それらポリマーA及びBの割合は特に限定されるものではなく、当業者によって適宜選択されるものである。例えば、両親媒性ブロックポリマーA1と標識ポリマーBとの割合を、モル基準で1:1000〜1000:1、好ましくは1:100〜100:1とすることができる。上記範囲よりも両親媒性ブロックポリマーA1の割合が上回ると、標識剤が含まれない分子集合体の割合が不必要に高くなる傾向にある。また、上記範囲よりも標識ポリマーBの割合が上回ると、分子集合体が不安定となる傾向にある。
しかしながらすでに述べたように、疎水性ポリマーA2の配合量を制御することによって、分子集合体の疎水コア部の体積の制御、及び分子集合体の大きさの制御が可能である。このような観点からは、例えば、両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2との使用割合を、モル基準で10:1〜1:10とすることができる。上記範囲よりも疎水性ポリマーA2の割合が上回ると、分子集合体自体がその形状を保ちにくくなる傾向にある。また、上記範囲よりも疎水性ポリマーA2の割合が下回ると、疎水性ポリマーA2を混合することによる効果(すなわち、疎水コア体積増大効果及び粒子径制御効果)が得られにくくなる傾向にある。
分子集合体の作成法は特に限定されず、所望する分子集合体の形状、大きさ、特性、担持させる物質の種類、性質、含有量などに応じて、当業者が適宜選択することができる。必要に応じ、下記のように分子集合体を形成した後に、得られた分子集合体に対して、公知の方法によって表面修飾を行っても良い。
なお、粒子が形成されたことの確認は、電子顕微鏡観察によって行うと良い。
フィルム法は、リポソームの調製に用いられていた方法である。本発明における両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2及び/又は標識ポリマーBとは、低沸点溶媒への溶解性を有するため、この方法を用いた分子集合体の調製が可能である。
フィルム法は、次の工程を含む。すなわち、容器(例えばガラス容器)中に、両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2及び/又は標識ポリマーBとを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程;前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2及び/又は標識ポリマーBとを含むフィルムを得る工程;及び、前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルム状物質を粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、を含む。さらに、フィルム法は、前記の分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含んでも良い。
ポリマーA1、A2及び/又はBの溶解にこのような低沸点溶媒を使用することによって、溶媒の除去が非常に簡単になる。溶媒の除去の方法としては特に限定されることなく、使用する有機溶媒の沸点などに応じ、当業者が適宜決定すればよい。例えば、減圧下における溶媒除去を行ってもよいし、自然乾燥による溶媒除去を行ってもよい。
インジェクション法は、本発明の分子集合体に限らず、他の多くの分子集合体の調製に用いられる方法である。この方法においては、有機溶媒、例えばトリフルオロエタノール、エタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジメチルスルホキシドなどに、両親媒性ブロックポリマーA1と疎水性ポリマーA2及び/又は標識ポリマーBとを溶解し、得られた溶液を、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などの水系溶媒に分散させ、精製処理、例えばゲルろ過クロマトグラフィー、フィルタリング、超遠心などの処理を行った後、有機溶媒を除去することによって分子集合体を調製することができる。このようにして得られた分子集合体を生体内へ投与する場合であって、有機溶媒に生体に有害なものを用いた場合は、この有機溶媒の除去を厳密に行う必要がある。
本発明の分子集合体は、適宜、所望の分子を保持させることによって、分子イメージングシステム、及び薬剤搬送システムにおいて有用に用いられる。本明細書においては、このようなシステムに用いられることに向けられた分子集合体については、「分子プローブ」又は「ナノ粒子」と記載することがある。
本発明の分子集合体が、標識基及び/又は標識剤を有するものである場合、当該分子集合体は、分子イメージング用分子プローブとして有用に用いることができる。
標識基としては、上記1−3−2で述べたとおりである。標識基は、単独で又は複数種を組み合わせて用いることができる。
標識剤としては、上記1−3−2−1で述べたシグナル基を有する分子、及び1−3−2−2で述べたリガンド基を有する分子を用いることができる。これらの分子は、単独で又は複数種を組み合わせて用いることができる。
その他の場合において、この分子イメージング分子プローブは、ミセルの場合は内部に標識剤を含んでいる形態、ベシクルの場合は内部に標識剤を含んだ水相を有している形態を有しうる。
本発明の分子集合体が、標識基として薬剤が配位したリガンド、及び/又は薬剤を有するものである場合、当該分子集合体は、薬剤搬送システム用分子プローブとして有用に用いることができる。
その他の場合において、この薬剤搬送システム用分子プローブは、ミセルの場合は内部に薬剤を含んでいる形態、ベシクルの場合は内部に薬剤を含んだ水相を有している形態を有しうる。
本発明の分子集合体の調製において、両親媒性ブロックポリマーに、1−4で述べたような基を導入することにより、当該基に応じた様々な機能が分子プローブに付与されうる。また、各構成ポリマーの鎖長を変えることにより、粒子の大きさ、形状、組織選択性、生体内での分解速度、内包する薬剤やシグナル剤の徐放性等を調整することができる。さらに、疎水性ポリマーA2の配合量を制御することによって、粒子の大きさを連続的に制御することも可能である。一方、組成や分子量が異なる両親媒性ペプチドを組み合わせて用いることによっても、粒子の特性を制御することが可能である。
本発明の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムは、上記の分子プローブを生体内に投与することを含む。本発明のこれらシステムは、上記の分子プローブを用いることに特徴付けられており、その他の具体的な手順は、公知の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムに準じ、当業者が適宜決定することができる。
生体内への投与の方法としては特に限定されず、投与ターゲット及び分子プローブの用途などに応じて、当業者が適宜決定することができる。従って、投与の方法としては、全身投与及び局所投与とを問わない。すなわち、分子プローブの投与は、注射(針有型、針無型)、内服、外用のいずれの方法によっても行うことができる。
本発明の分子イメージングシステム及び薬剤搬送システムにおいて、投与ターゲットとしては特に限定されない。特に、本発明の分子集合体は、がん部への特異的集積性に優れたものである。本発明の分子集合体は、EPR (enhanced permeability and retention) 効果によりがん組織へ集積するため、その集積性はがんの種類によらない。従って、本発明の分子集合体の投与ターゲットとしてはがんであることが好ましい。投与ターゲットとなりうるがんは多岐に亘る。例えば、肝臓がん、すい臓がん、肺がん、子宮頸がん、乳がん、大腸がんなどが挙げられる。
本発明の分子イメージングシステムにおいては、投与された分子プローブを検出する工程をさらに含む。投与された分子プローブを検出することによって、体外から投与ターゲットの様子(特にがんなどの組織の位置・大きさ)を観測することができる。
検出方法としては、投与された分子プローブを可視化させることができるあらゆる手段を用いることができる。当該手段としては、分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
励起波長や、検出すべき蛍光波長といったパラメーターは、投与される分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類、及び投与ターゲットの種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
核磁気共鳴イメージング(MRI)の場合は、受信コイルを用いて、体内の分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の磁性体によって生じる局所磁場歪をMRI信号の変化として検出することができる。
本発明の分子プローブは血液中で優れた安定性を示す。
具体的には、従来から優れた特性を有するナノ粒子として知られている、水溶性高分子化合物ポリエチレングリコール(PEG)による修飾形態を有するナノ粒子と、少なくとも同等の血中滞留性を有している。血中ラクトソームの測定法も、分子プローブが有するシグナル基又はシグナル剤の種類に応じて、当業者が適宜決定することができる。
実験例 1:ナノ粒子構成ポリマー前駆物質合成
実験例 2:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 両親媒性ブロックポリマーA
実験例 3:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 非乳酸系両親媒性ブロックポリマー
実験例 4:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリマーB
実験例 5:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリマーB
実験例 6:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリマーB
実験例 7:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリペプチド
実験例 8:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリサルコシン
実施例 1:分子プローブ作成 − A1/B系ラクトソーム
比較例 1:分子プローブ作成 − A2・B不含ラクトソーム
比較例 2:分子プローブ作成 − ペプトソーム
比較例 3:分子プローブ作成 − A2・B不含ラクトソーム
実施例 2:蛍光イメージング − A1/B系ラクトソーム使用
比較例 4:蛍光イメージング − A2・B不含ラクトソーム使用
比較例 5:蛍光イメージング − ペプトソーム使用
比較例 6:蛍光イメージング − A2・B不含ラクトソーム使用
実施例 3:蛍光イメージング − A1/B系ラクトソーム使用
実施例 4:蛍光イメージング − A1/B系ラクトソーム使用
実施例 5:蛍光イメージング − A1/B系ラクトソーム使用
実験例 9:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 疎水性ポリマーA2
実験例10:ナノ粒子構成ポリマーの熱特性調査 − 疎水性ポリマーA2
実施例 6:ナノ粒子作成 − A1/A2系ラクトソーム
比較例 7:分子プローブ作成 − A2・B不含ラクトソーム
実施例 7:分子プローブ作成 − A1/A2系ラクトソーム
実施例 8:蛍光イメージング − A1/A2(/B)系ラクトソーム使用
実施例 9:蛍光イメージング − A1/B系ラクトソーム使用
比較例 8:蛍光イメージング − リポソーム使用
実験例11:ナノ粒子構成ポリマー前駆物質合成
実験例12:ナノ粒子構成ポリマー前駆物質合成
実験例13:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリマーB
実施例10:分子プローブ作成 − A1/B系ラクトソーム
実験例14:ナノ粒子構成ポリマー合成 − 標識ポリマーB
実施例11:分子プローブ作成 − A1/B系ラクトソーム
実施例12:PETイメージング − A1/B系ラクトソーム使用
実施例13:DDS予備試験 − A1/A2系ラクトソーム使用
実施例14:分子プローブ作成 − A1/A2系ラクトソーム
(A2・B不含ラクトソームとの比較)
実施例15:DDS予備試験 − A1/A2系ラクトソーム使用
以下、それぞれの実施例の詳細を述べる。
本実験例では、L−ラクチド(化合物1)とN−カルボベンゾキシ−1,2−ジアミノエタン塩酸塩(化合物2)とを用いて、アミノ化ポリL-乳酸(a-PLA)を合成した(スキーム1)。
本実験例では、サルコシン−NCA(Sar-NCA)とアミノ化ポリL-乳酸(a-PLA)とから、両親媒性物質ポリサルコシン−ポリL-乳酸(PSL1)を合成した(スキーム2)。
本実験例では、サルコシン−NCA(Sar-NCA)とポリ(ロイシン−アミノイソブチル酸)(LAI)とから、両親媒性物質サルコシン−ポリ(ロイシン−アミノイソブチル酸)(SLA)を合成した(スキーム3)。
本実験例では、実験例2とは鎖長の異なるポリサルコシン−ポリL-乳酸(PSL2)を合成し、さらにPSL2にICG標識を行うことにより、標識両親媒性物質ポリサルコシン−ポリL-乳酸(PSL-ICG)を合成した(スキーム4)。
本実験例では、実験例1で得たアミノ化ポリL-乳酸(a-PLA)にICG標識を行い、ICG標識ポリL-乳酸(PLA-ICG)を得た(スキーム5)。
本実験例では、実験例1で得たアミノ化ポリL-乳酸(a-PLA)にDY750標識を行い、DY750標識ポリL-乳酸(PLA-DY750)を得た(スキーム6)。
本実験例では、ポリ(ロイシン−アミノイソブチル酸)(LAI)にDY776標識を行い、DY776標識ポリ(ロイシン−アミノイソブチル酸)(LAI-DY776)を得た(スキーム7)。
本実験例では、ポリサルコシン(PSar)にICG標識を行い、ICG標識ポリサルコシン(PS-ICG)を得た(スキーム8)。
本実施例では、A1/B系ラクトソームナノ粒子として、標識ポリ乳酸又はポリ乳酸系標識両親媒性ブロックポリマー(いずれも標識ポリマーB)を用いたラクトソームナノ粒子P1、P1(FD)、P2及びP3の作成を行った。
表1に記載のキャリア剤(両親媒性ブロックポリマーA1)及び標識剤(標識ポリマーB)それぞれのクロロホルム溶液(0.2 mM)を調製した。キャリア剤(ポリマーA1)及び標識剤(ポリマーB)のモル比が200:3となるように、ガラス容器内で両溶液を混合した。その後、溶媒を減圧留去しガラス容器の壁面にキャリア剤(ポリマーA1)及び標識剤(ポリマーB)とを含むフィルムを形成させた。さらに、フィルムを形成したガラス容器内に、水又は緩衝液中に分散させ、温度60℃で30分間超音波処理を行うことにより、ナノ粒子P1、P2及びP3の分散液を得た。
また、ナノ粒子P1の分散液を液体窒素で凍結し、減圧下で昇華させることにより凍結乾燥物を得た。得られた凍結乾燥物に、再度水を加えP1(FD)を得た。
本比較例では、疎水性ポリマーA2及び標識ポリマーBを含まないラクトソームナノ粒子(A2・B不含ラクトソームナノ粒子)として、標識ペプチドを用いたラクトソームナノ粒子P5の作成を行った。具体的には、表1に記載のキャリア剤(両親媒性ブロックポリマーA1)及び標識剤(標識ペプチド)を用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いてナノ粒子P5の分散液を得た。
本比較例では、ペプトソームナノ粒子として、ペプチド系両親媒性ポリマーを用いたペプトソームナノ粒子P4及びP6の作成を行った。
表1に記載の標識剤のクロロホルム溶液(0.2 mM)を調製し、標識剤9 nmolを含む量の溶液を試験管に移し、溶媒を減圧留去した。ここに、さらに表1に記載のキャリア剤3.56 mg (600 nmol)を加え、さらにトリフルオロエタノール(TFE)を90μl滴下して溶解させ、TFE溶液を得た。
得られたナノ粒子分散液は、Sephacryl S-100カラムクロマトグラフィーにより精製した。
本比較例では、疎水性ポリマーA2及び標識ポリマーBを含まないラクトソームナノ粒子として、非ポリマー標識化合物又は標識ポリサルコシンを用いたラクトソームナノ粒子P7及びP8の作成を行った。
表1に記載のキャリア剤(両親媒性ブロックポリマーA1)及びICGそれぞれのクロロホルム溶液(0.2 mM)を調製した。キャリア剤(ポリマーA1)及び標識剤のモル比が200:3となるように、ガラス容器内で両溶液を混合した。その後、溶媒を減圧留去しガラス容器の壁面にキャリア剤(ポリマーA1)と標識剤とを含むフィルムを形成させた。さらに、フィルムを形成したガラス容器内に、水又は緩衝液中に分散させ、温度60℃で30分間超音波処理を行うことにより、ナノ粒子P7の分散液を得た。
ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
動物は、Balb/c nu/nu mice (クレア) 7週齢を用い、ヒトがん細胞を、マウスの左肩に5×105個/0.05 ml、右肩に1×106個/0.1 ml、皮下移植した。2週間後にがん組織が3〜7 mmに成長した時点で、マウスを下記造影試験に供した。
分子プローブにP5を用いた以外は、実施例2と同じ操作を行った。得られた画像を、図1のP5に示す。
分子プローブにP5を用いた以外は、実施例2と同じ操作を行った。得られた画像を、図1のP4及びP6に示す。
図1において、ナノ粒子を尾静脈注射後、3時間、6時間、及び24時間経過後のマウスを右体側部から測定した結果を比較した。
ナノ粒子P1、P2、P3を用いた場合、尾静脈注射後3時間経過後には、がん及びマウス全体から蛍光が観測されるが、その後速やかにがん以外の蛍光強度は減少する様子が観察された。
これに対して、ナノ粒子P4を用いた場合は、ペプチド系両親媒性ポリマーを用いて作成したナノ粒子(ペプトソーム)が肝臓に集積するため、蛍光剤が肝臓から腸管へ移動しゆっくりと体外に排泄される様子が観測された。
また、ナノ粒子P5及びP6を用いた場合は、尾静脈注射後3時間経過後にはがんと肝臓とから蛍光が観測され、その後がん及び肝臓の両方の蛍光強度が増加していく様子が観測された。
ナノ粒子P1、P2、P3を用いた場合は、がん以外への蛍光剤の集積がほとんどないことが観測された。
これに対して、ナノ粒子P4を用いた場合は、24時間経過後も肝臓及び腸管から蛍光が観測された。これは、ポリ乳酸化蛍光剤自体は肝臓で容易に代謝されるものの、ナノ粒子を構成するポリペプチド系両親媒性ポリマーが肝臓に集積しやすく、ナノ粒子ががんに集積する割合が低くなったためと考えられる。
また、ナノ粒子P5を用いた場合は、がん以外に、胴体の中央部にある肝臓が、5方向すべての測定結果から確認された。これは、蛍光剤を修飾しているポリペプチドが肝臓で代謝され難く、集積してしまうためと考えられる。さらに、P6の場合は、ナノ粒子及び蛍光剤共にペプチド系ポリマーを使用しているため、より肝臓へ集積しやすくなっていると考えられる。
ナノ粒子P1〜P6を用いた場合の、右体側部方向から観測したがんと、バックグラウンドとしての肝臓とにおける蛍光強度の比較を行った。図2に、その結果を示す。図2において、横軸は、ナノ粒子を尾静脈注射後の経過時間(h)を表し、縦軸は、肝臓における蛍光強度に対するがんにおける蛍光強度の比を表す。
このことから、ナノ粒子を構成するキャリア剤としての両親媒性ポリマー及び標識剤としてのポリマー共に乳酸系のポリマーを用いることが、肝臓への集積の低減、及び肝臓でのポリ乳酸化蛍光剤の速やかな代謝を実現したことが示された。従って、本発明によって、短時間でがん部位のイメージングができることが示された。
ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスは、実施例2と同様に作成した。
上記担がんマウスをイソフルランにより麻酔し、その尾静脈から、分子プローブとしてナノ粒子P7、又はP8の分散液を0.1 ml (0.1 nmol/body)投与した。プローブ分散液の投与後、マウス全身の蛍光画像を経時的に撮影した。撮影は、IVIS200 (Xenogen社製)を用いて、マウスの腹側の方向から行った。蛍光剤は710-760 nmで励起して、810-875 nmの蛍光を経時的に測定した。
図3が示すように、P7とP8共にがんへの集積は観測されなかった。その原因として、ICG及びPS-ICGがポリ乳酸鎖を有していないために、安定してナノ粒子と分子集合体を形成しなかったことが考えられる。
これに対して、ナノ粒子P8を用いた場合、尾静脈注射後30分経過後には、膀胱から蛍光が観測され、その後速やかに体外に排泄される様子が観測された。
ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスは、実施例2と同様に作成した。
上記担がんマウスをイソフルランにより麻酔し、その尾静脈から、分子プローブとしてナノ粒子P1(FD)の分散液を0.1 ml (0.1 nmol/body)投与した。プローブ分散液の投与後、マウス全身の蛍光画像を経時的に撮影した。撮影は、IVIS200 (Xenogen社製)を用いて、マウスの腹側の方向から行った。蛍光剤は710-760 nmで励起して、810-875 nmの蛍光を経時的に測定した。
この理由として、凍結乾燥を行うことにより、溶媒が濃縮される過程で、単独で溶解しているキャリア剤及び標識剤が分子集合体を形成するため、単独で溶解している標識剤を低減することができると考えられる。
これらの結果から、標識剤をラクトソームにより効率的に保持させるためには、凍結乾燥を行うことがより有効と考えられる。
本実施例では、ナノ粒子P2を用い、ヒト肝臓がん細胞を肝臓に同所移植した担がんマウスの蛍光造影試験を行った。
ヒト肝臓がん細胞(HepG2)の同所移植による担がんマウスを、次のように作成した。
動物は、Balb/c nu/nu mice (クレア) 7週齢を用い、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したHepG2細胞をマウスの肝臓に1×106個/0.1 mlを移植した。1週間後にがん組織が1〜2 mmに成長した時点で、マウスを下記造影試験に供した。
本実施例では、ナノ粒子P2を用い、ヒト肺がん細胞を肺に同所移植した担がんマウスの蛍光造影試験を行った。
動物は、Balb/c nu/nu mice (クレア) 6週齢を用い、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したH441細胞をマウスの肺に1×105個/0.1 mlを移植した。11日後にがん組織が5〜10 mmに成長した時点で、マウスを下記造影試験に供した。
本実験例では、ラクチドの光学異性体をさまざまな比率で用いることによって、下記表2に示す、光学活性の異なる5種のポリ乳酸誘導体PLLA、PDLA、rac-PLA、PDLLA(14:1)、PDLLA(10:5)を合成した(以下、これらポリ乳酸誘導体を、単にポリ乳酸と呼称する)。
L-ラクチド(化合物1)とN−カルボベンゾキシ−1,2−ジアミノエタン塩酸塩(化合物2)とを用いて、ポリL-乳酸(PLLA)を合成した(スキーム9)。
L-ラクチド(化合物1)の代わりに、D-ラクチドを用いたことを除いては、上記1(PLLAの合成)と同じ方法を行うことによって、化合物PDLAを得た。
L-ラクチド(化合物1)の代わりに、DL-ラクチドを用いたこと除いては、270nmの吸収があるフラクションを回収し、濃縮する工程まで上記1と同じ方法を行った。得られた濃縮物に、ジエチルエーテルを用いて2回又は3回共沸させ、さらに減圧乾燥することにより、オイル状の化合物rac-PLAを得た。
L-ラクチド(化合物1)の代わりに、L-ラクチドとDL-ラクチドとの14:1混合物(モル比)を用いたことを除いては、上記1と同じ方法を行うことによって、化合物PDLLA(14:1)を得た。
L-ラクチド(化合物1)の代わりに、L-ラクチドとDL-ラクチドとの10:5混合物(モル比)を用いたことを除いては、270nmの吸収があるフラクションを回収し、濃縮する工程まで上記1と同じ方法を行った。得られた濃縮物に、ジエチルエーテルを用いて2回又は3回共沸させ、さらに減圧乾燥することにより、オイル状の化合物PDLLA(10:5)を得た。
本実験例では、実験例9で合成したPLLA、PDLA、rac-PLA、PDLLA(14:1)及びPDLLA(10:5)の5種類の光学純度の異なるポリ乳酸(以下、これら5種類の光学純度の異なるポリ乳酸を総称してPLAと記載する場合がある)について示差走査熱量計(DSC)による分析を行い、ポリ乳酸の熱特性を調べた。
図7(a)では、どのポリ乳酸にも発熱ピークが観察できなかった。しかし、一次昇温後、結晶化温度よりも十分に高い温度である150℃から、ガラス転移点以下の温度まで急冷したところ、図7(b)の二次昇温の結果では、白色個体が得られたPLLA、PDLA、およびPDLLA (14:1)には、発熱ピークである結晶化温度および、吸熱ピークである融解温度が観測された。そのため、上記3種類のポリ乳酸は結晶性のポリマーであることが分かった。一方で、オイル状の化合物が得られたrac-PLAおよびPDLLA (10:5)には、吸熱反応も発熱反応も観察できなかった。そのため、非晶性のポリマーが得られたことが分かった。
本実施例では、実験例9で合成したポリ乳酸(PLA)を疎水性ポリマーA2として使用し、ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1に混合することによって、ポリ乳酸混合ラクトソームを調製し、ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1に対するポリ乳酸A2の混合比率を変化させることによって粒子径制御を行った。この場合において、実験例9で合成した5種類のポリ乳酸(PLA)、すなわち光学純度の異なるPLLA、PDLA、rac-PLA、PDLLA(14:1)及びPDLLA(10:5)それぞれを疎水性ポリマーA2として用い、5種類のポリ乳酸混合ラクトソームを調製した。
図8に、ポリ乳酸A2(PLA)をポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1に混合することによってポリ乳酸混合ラクトソームが調製されることを模式的に示す。
なお、参考用として、ポリ乳酸A2を使用しないことによって、ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1の含有比率100 %のラクトソームナノ粒子(A2・B不含ラクトソームナノ粒子)も同じ手法で調製した。
内包する化合物としては、ピレンを用いた。ピレンは、分子イメージング用プローブに内包される蛍光剤や、DDS用プローブに内包される抗がん剤に多く用いられている物質と、芳香族系疎水性低分子化合物である点や、蛍光物質でもある点で共通しているため、当該物質のモデル化合物として適したものである。
本比較例では、ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1からなるラクトソームナノ粒子への疎水性低分子化合物(ピレン)の内包試験を行った。
ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1(PLLA31-PSar150)とポリ乳酸A2(PLLA)とをモル比1:1(全量9 mg)の割合でブレンドしたA1/A2系ラクトソーム(PLLA / ラクトソーム)、及び、ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1(PLLA31-PSar150)とポリ乳酸A2(rac-PLA)とをモル比1:1(全量9 mg)の割合でブレンドしたA1/A2系ラクトソーム(rac-PLA / ラクトソーム)を調製した。この2種類のA1/A2系ラクトソームそれぞれについて、ピレンを0 μg 、10 μg 、50 μg 、100 μg 、500 μg 及び1000 μgの量でそれぞれ加え、上記比較例7と同様の方法によって、ピレンを内包した、A1/A2系(ポリ乳酸混合)ラクトソームナノ粒子の分散溶液を得た。
比較例7及び実施例7で得られたそれぞれのラクトソームがピレンを内包していることの確認のため、吸収スペクトルの測定を行った。
吸収スペクトルは、紫外可視分光光度計(UVmini-1240 島津製作所製)で測定した。
比較例7で得られた、A2・B不含ラクトソーム(ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1からなるラクトソーム)のピレン内包体の吸収スペクトルを測定した。この場合において、コントロール実験として、ピレンのみ(9 mg)で同様の操作を行った溶液も作成した。
図10(a)はピレン濃度0-75 mol%である場合、図10(b)はピレン濃度100-1000 mol%である場合を示す。この結果、ピレンのみを用いたコントロール溶液にはピレンに由来する吸収がほとんどなく、ピレンをポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1に混合した場合にのみ、ピレン由来の吸収が観測されたことから、ピレンがA2・B不含ラクトソームナノ粒子に内包されたことが分かった。すなわち、それ自身ではH2Oに溶解しない疎水性の低分子化合物であるピレン(溶解度[H2O]:7.2 × 10-4 mmol/l)を、A2・B不含ラクトソームに混合することにより、H2O中に分散させることができた。
実施例7で得られた、A1/A2系ラクトソーム(ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1とポリ乳酸A2とからなるポリ乳酸混合ラクトソーム)のピレン内包体の吸収スペクトルを測定した。
まず、疎水コアの結晶性の違いがピレンとの相互作用にどのように影響するのか比較をするために、ラクトソームに内包されたピレンの蛍光スペクトルを測定した。
蛍光測定は、分光蛍光光度計 (RF-5300PC、島津製作所社製)で行った。測定条件は、スキャン範囲300 nm -500 nm 、励起波長(λex =336 nm)、励起側スリット3.0 nmもしくは1.5 nm、蛍光側スリット3.0 nmもしくは1.5 nmで行った。
比較例7で得られた、A2・B不含ラクトソーム(ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1からなるラクトソーム)のピレン内包体の蛍光スペクトルを測定した。
具体的には、比較例7で得られたA2・B不含ラクトソームのうち、ピレンを0 mol %、10 mol %(13.5 μg )、25 mol %(33.8 μg )、50 mol %(67.5 μg )、75 mol %(101.3 μg )、100 mol %(135 μg )、200 mol %、(270 μg )、400 mol %(540 μg )の割合で含ませたものをそれぞれ蛍光スペクトル測定に供した。この場合、ピレンを50 mol %及び75 mol % の割合で含ませたラクトソームについては200倍希釈を行ったものを、それ以外のラクトソームについては100倍希釈を行ったものをそれぞれ蛍光スペクトル測定に供した。
図12(a)はピレン濃度0-75 mol%である場合、図12(b)はピレン濃度100-1000 mol%である場合を示す。
実施例7で得られた、A1/A2系ラクトソーム(ポリ乳酸系両親媒性ポリマーA1とポリ乳酸A2とからなるポリ乳酸混合ラクトソーム)のピレン内包体の蛍光スペクトルを測定した。
具体的には、実施例7で得られたA1/A2系(ポリ乳酸混合)ラクトソームのピレン内包体のすべてについて、600倍希釈を行ったものをそれぞれ蛍光スペクトル測定に供した。
本実施例では、両親媒性ブロックポリマーA1(PSL1)及び標識ポリマーB(PLA-ICG)を構成ポリマーとして含むA1/B系ラクトソームナノ粒子と、疎水性ポリマーA2(PLLA)を構成ポリマーとしてさらに含むA1/A2/B系ラクトソームナノ粒子とを蛍光イメージング用分子プローブとして用い、ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスの蛍光造影試験を行った。
両親媒性ブロックポリマーA1(PSL1)、標識ポリマーB(PLA-ICG)を200:3のモル比で含むクロロホルム溶液(0.2 mM)に、疎水性ポリマーA2(PLLA)を、0、10、25、50 mol%の濃度で含む分散液を調製した。その後、溶媒を減圧留去しガラス容器の壁面にフィルムを形成させた。さらに、フィルムを形成したガラス容器内に、水又は緩衝液中に分散させ、温度60℃で30分間超音波処理を行うことにより、ナノ粒子の分散液を得た。
動物は、Balb/c nu/nu mice (クレア) 7週齢を用い、ヒトがん細胞を、マウスの右大腿部に1×106個/0.05 ml、皮下移植した。2週間後にがん組織が約10 mmに成長した時点で、マウスを下記造影試験に供した。
ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
動物は、Balb/c nu/nu mice (クレア) 6週齢を用い、マウス腹水癌細胞を、マウスの右大腿部に1×106個/0.05 ml、皮下移植した。2週間後にがん組織が約15 mmに成長した時点で、マウスを下記造影試験に供した。
分子プローブに、リポソームナノ粒子である、ICG標識したヒト血清アルブミン(HSA-ICG)を内包したリポソームナノ粒子の分散液を0.05 ml (6 nmol(ICG)/body)用いた以外は実施例9と同じ操作を行った。
このリポソームナノ粒子は、以下のようにして作成した。
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)20 mg、コレステロール10 mg、ジアセチルホスフェート2 mg、及びコール酸ナトリウム32 mgをクロロホルム/メタノール1:1混合溶媒3 mlに溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた脂質膜にTAPS緩衝液(pH 8.4)を3 ml加え超音波処理を行うことによりミセル溶液を調製した(溶液1)。ヒト血清アルブミン(HSA)20 mgに対してICG-Sulfo-OSuを1 mg混合し、TAPS緩衝液(pH 8.4)を3 ml加え、37℃で3時間反応させた。反応終了後の溶液を遠心濃縮器を用いて、未反応のICG-Sulfo-OSu を除去することにより、ICG標識ヒト血清アルブミン(HSA-ICG)を調製した(溶液2)。溶液1と溶液2とを混合し、遠心濃縮器を用いてTAPS緩衝液(pH8.4)に溶媒置換することにより、HSA-ICG内包リポソームを調製した。
その結果得られた、リポソーム投与6時間後の蛍光測定画像を、図17の(b)に示す。
図17において、実施例9によるA1/B系ラクトソームナノ粒子投与24時間後の蛍光測定画像(a)と、比較例8によるリポソームナノ粒子投与6時間後の蛍光測定定画像(b)とを比較した。図17が示すように、リポソームはがん以外の肝臓や腹部への蛍光剤の集積が多いことに対し、ラクトソームはがん以外への臓器への集積がほとんどないことがわかった。
図18に、ナノ粒子を投与した後96時間までの、がん(tumor)部位である右大腿部における蛍光強度とバックグラウンド(background)である左大腿部における蛍光強度との時間変化を示す。図18(a)は、A1/B系ラクトソームナノ粒子を投与した実施例9の結果を表し、図18(b)は、ペプトソームナノ粒子を投与した比較例8の結果を示す。図18において、横軸は、ナノ粒子を投与後の経過時間(time(h))を表し、縦軸は、蛍光強度(fluorescence Intensity)を表す。
平均重合度30.4のBu-PLLA-OH(Bu=n-butyl-)を用い、6モル当量のパラトルエンスルホン酸クロリド(Ts-Cl)を0.5モル当量のジメチルアミノピリジン(DMAP)共存下で反応させた。その結果、トシル基標識された目的物であるBu-PLLA-OTsを収率90.3%で得ることができた(スキーム10)。
平均重合度30.4のBu-PLLA-OH(Bu=n-butyl)を用い、2モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(TfO無水物)を2モル当量のピリジン(pyridine)共存下で反応させた。その結果、トリフレート標識された目的物であるBu-PLLA-OTfを収率89.0%で得ることができた(スキーム11)。
実験例12で得られたBu-PLLA-OTfを用いて18F標識反応を行った(スキーム12)。その結果、18Fで標識されたポリ乳酸18F-PLLAの生成を、ガンマディテクターと吸光計とを装備したHPLC上で確認した。図19に、HPLCによる18F-PLLAの分取結果を示す。
本実施例では、PET用分子プローブとして、実験例13で得られた18F標識ポリ-L-乳酸(18F-PLLA)を用いたA1/B系18F-ラクトソームナノ粒子を作成した。具体的には、実験例13で得られた18F標識ポリ-L-乳酸(18F-PLLA)を標識ポリマーBとして用いたことを除いては、実施例1と同じ操作を行うことによって作成した。
この実験例においては、まず18F-SFBを合成し(スキーム13)、次に18F-SFBと末端アミノ基を有するポリ乳酸との反応を行い、18F標識ベンゾイルポリ乳酸(18F-BzPLLA)を合成した(スキーム14)。
SepPakC18簡易精製後の溶出液のHPLCの結果を図20(a)に示す。
本実施例では、実験例14で合成した18F標識したベンゾイルポリ-L-乳酸(18F-BzPLLA)を標識ポリマーBとして用い、PLLA30-PSar158を両親媒性ポリマーA1として用い、A1/B系ラクトソームナノ粒子を作成した。
PLLA30-PSar158(両親媒性ポリマーA1)を9 mgまたは3 mg使用して作成したポリマーフィルムに18F-BzPLLA(標識ポリマーB)のアセトニトリル溶液を100μCi(0.3 ml)加え、Arガスを吹き付けながら110℃に加熱してアセトニトリルを留去した。ここに2 mlの水を加えて50℃加温下で10分間ソニケーション処理を行い粒子化を行った。
その結果、18F-BzPLLA放射能の98%以上(フィルムポリマー9mgの場合)、或いは99%以上(フィルムポリマー3mgの場合)が、ラクトソームと同じフラクションに溶出された。一方、カラム中にはほとんど放射能は残存していなかった。これらのことから、18F-BzPLLAがラクトソームに内包されていることを確認した。
本実施例では、実施例10で得られたA1/B系18F-ラクトソームナノ粒子をPET用分子プローブとして用い、担がんマウスのPET計測試験を行った。
担がんマウスは、PET測定用と剖検用との2種を用意した。いずれの担がんマウスも、実施例8と同様の操作を行うことによって作成した。
本実施例では、アドリアマイシンを内包したA1/A2系ラクトソームナノ粒子を薬剤搬送システム用分子プローブとして用い、ヒトがん細胞に対する抗がん作用試験を行った。
本実施例では、A1/A2系ラクトソームを用いて、難水溶性の抗がん剤であるパクリタキセル(PTX)をどのくらいH2Oに分散させることができるか検討した。
クロロホルム溶液中で、PLLA30-PSar150(両親媒性ポリマーA1)に対してPLLA31(疎水性ポリマーA2)を50 mol%混合し、全量を3 mgとし、PTXをそれぞれ0.5、1、2、4、8、16、24 wt%となるように加え、溶媒を減圧留去しフィルム化を行った。その後、milliQ水を3 ml加え、55℃で10分間超音波処理を行い粒子化を行った。得られた粒子溶液を0.2μmのフィルターを通すことにより、パクリタキセル内包A1/A2系ラクトソーム(PTX/Lactosome)水溶液を調製した。全量を凍結乾燥した後、1 mg程度秤量し、10 mg/mlとなるように、LiBrを10 mMの濃度で混合したDMF溶液中に溶解させ、HPLCを用いてPTX量を決定した。HPLCの条件は、ゲルろ過カラムとしてAsahipak GF-310HQ (7.6×300 mm)を用い、DMFにLiBrを10 mMの濃度となるように混合した溶液を溶媒として使用し、270 nmの吸収を測定した。
疎水性ポリマーA2を含まない場合は、PTXの混合量16 wt%に対して検出量は12.8 wt%であった。さらにPTX混合量を24 wt%に増やしたところ、0.2μmのフィルターを通過しなくなった。
それに対して、疎水性ポリマーA2を50 mol%含むラクトソームを用いた場合は、PTXの混合量を24 wt%とした場合にも0.2 mmのフィルターを通過し、PTXの検出量は18.9 wt%であった。すなわち、疎水性ポリマーA2を含む場合、疎水性ポリマーA2を含まない場合と比較して、より多くのPTXを内包することができることを確認した。
本実施例では、パクリタキセルを内包したA1/A2系ラクトソームを薬剤搬送システム用分子プローブとして用い、ヒトがん細胞(ヒトすい臓がん由来のSUIT-2細胞)に対する抗がん作用試験を行った。
パクリタキセルを内包したA1/A2系ラクトソーム(PTX/Lactosome)は、上記実施例14の方法によって作成した。この際、パクリタキセルの混合量は5 wt%とした。
一方、市販の抗がん剤であるパクリタキセル(ブリストル・マイヤーズ株式会社製TAXOL(R))(PTX-i)を用いた場合についても同様の抗がん作用試験を行った。
Claims (34)
- 20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び
10個以上の乳酸単位と、標識基と、を少なくとも有する標識ポリマーB、
からなる分子集合体。 - 前記標識ポリマーBは、10個以上の連続する乳酸単位と、標識基と、を構成成分とする標識ポリ乳酸である、請求項1に記載の分子集合体。
- 前記標識ポリマーBは、親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、標識基と、を有する標識両親媒性ブロックポリマーである、請求項1に記載の分子集合体。
- 前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記標識ポリマーBとを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記標識ポリマーBとを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、請求項1に記載の分子集合体。 - 前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、請求項4に記載の分子集合体。
- 20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び
10個以上の乳酸単位を少なくとも有する疎水性ポリマーA2
からなる分子集合体。 - 前記疎水性ポリマーA2が、
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、
前記10個以上の乳酸単位がD−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、及び
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位とD−乳酸単位とからなるものである疎水性ポリマー
からなる群から選ばれる、請求項6に記載の分子集合体。 - 前記両親媒性ブロックポリマーA1と、前記疎水性ポリマーA2とが、10:1〜1:10のモル比で含まれる、請求項6に記載の分子集合体。
- 前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、請求項6に記載の分子集合体。 - 前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、請求項9に記載の分子集合体。
- 10個以上の乳酸単位と、標識基とを少なくとも有する標識ポリマーBをさらに含む、請求項6に記載の分子集合体。
- 前記標識ポリマーBは、10個以上の連続する乳酸単位と、標識基と、を構成成分とする標識ポリ乳酸である、請求項11に記載の分子集合体。
- 前記標識ポリマーBは、親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、標識基と、を有する標識両親媒性ブロックポリマーである、請求項11に記載の分子集合体。
- 前記分子集合体は、以下の工程:
容器中に、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と前記標識ポリマーBとを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程、
前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と前記標識ポリマーBとを含むフィルムを得る工程、及び
前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理を行い、前記フィルムを粒子状の分子集合体に変換して分子集合体の分散液を得る工程、
を含む調製方法によって得られたものである、請求項11に記載の分子集合体。 - 前記調製方法は、前記分子集合体の分散液を得る工程の後、さらに、前記分子集合体の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含む、請求項14に記載の分子集合体。
- ミセル又はベシクルである、請求項1に記載の分子集合体。
- 前記標識ポリマーBにおける前記標識基は、シグナル基及びリガンドからなる群から選ばれる、請求項1に記載の分子集合体。
- 前記シグナル基が、近赤外蛍光基である、請求項17に記載の分子集合体。
- 前記シグナル基が、放射性元素含有基である、請求項17に記載の分子集合体。
- 標識剤を含む、請求項6に記載の分子集合体。
- 前記標識剤が、シグナル物質及びリガンド物質からなる群から選ばれる、請求項20に記載の分子集合体。
- 前記シグナル物質が、近赤外蛍光物質である、請求項21に記載の分子集合体。
- 前記シグナル物質が、放射性元素含有物質である、請求項21に記載の分子集合体。
- 薬剤を含む、請求項1に記載の分子集合体。
- 請求項1に記載の分子集合体からなる、分子イメージング用分子プローブ。
- 請求項22に記載の分子集合体からなる蛍光イメージング用分子プローブである、請求項25に記載の分子イメージング用分子プローブ。
- 請求項23に記載の分子集合体からなるポジトロン放出断層撮影用分子プローブである、請求項25に記載の分子イメージング用分子プローブ。
- 請求項24に記載の分子集合体からなる、薬剤搬送システム用分子プローブ。
- 20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖と、を有する両親媒性ブロックポリマーA1、及び、10個以上の乳酸単位を少なくとも有する疎水性ポリマーA2を使用して、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2とを含む分子集合体を調製する工程を含み、
前記両親媒性ブロックポリマーA1の使用量に対する、前記疎水性ポリマーA2の使用量を調整することによって前記分子集合体の粒子径を制御することを含む、分子集合体の調製方法。 - 前記疎水性ポリマーA2が、
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、
前記10個以上の乳酸単位がD−乳酸単位からなるものである疎水性ポリマー、及び
前記10個以上の乳酸単位がL−乳酸単位とD−乳酸単位とからなるものである疎水性ポリマー
からなる群から選ばれる、請求項29に記載の分子集合体の調製方法。 - 前記両親媒性ブロックポリマーA1と、前記疎水性ポリマーA2とを、10:1〜10:1のモル比で使用する、請求項29に記載の分子集合体の調製方法。
- 10個以上の乳酸単位と、標識基とを少なくとも有する標識ポリマーBをさらに使用することによって、前記両親媒性ブロックポリマーA1と前記疎水性ポリマーA2と、さらに前記標識ポリマーBとを含む分子集合体を調製する、請求項29に記載の分子集合体の調製方法。
- 請求項25に記載の分子プローブを生体内に投与することを含む、分子イメージングシステム。
- 請求項28に記載の分子プローブを生体内に投与することを含む、薬剤搬送システム。
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