JPWO2009113409A1 - ジアミノ酸誘導体原料、その製造方法、及びジアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

ジアミノ酸誘導体原料、その製造方法、及びジアミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

ジアミノ酸（ジアミノ酸誘導体）の効率的な合成技術を提供することである。下記の一般式［ＩＩ］又は［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去するジアミノ酸誘導体の製造方法。一般式［ＩＩ］一般式［ＩＶ］【選択図】なし

Description

本発明は、ジアミノ酸誘導体原料、その製造方法、及びジアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
α，β−ジアミノ酸は化成品や医薬品の成分として重要な化合物である。前記α，β−ジアミノ酸は、その骨格に、二つの不斉点を有する。そして、α，β−ジアミノ酸の不斉合成は重要な研究課題であった。さて、グリシンのα−アニオン等価体とイミン（又はイミン等価体）とのMannich型反応（炭素―炭素結合形成反応）は、最も効率的な手法である(Scheme 2-1-1)。その理由は、生成する二つの不斉点を同時に制御できるからである。かつ、一度に望みの立体配置を有するα，β−ジアミノ酸骨格を構築できるからである。
グリシンのα−アニオン等価体を用いたMannich型反応の代表的な例を以下に示す。
Figure 2009113409
Soloshonok，Avilov等は、不斉補助基（量論量の不斉源）を用いたジアステレオ選択的反応を報告している。この反応にはグリシン由来の光学活性なニッケル複合体が用いられている。そして、高ジアステレオ選択的な反応が実現されている。基質一般性は乏しい。しかしながら、生成物がsynα，β−ジアミノ酸に誘導できる(Scheme 2-1-2)。
Figure 2009113409
Williams等はキラルオキサジノン由来のグリシン誘導を用いたジアステレオ選択的な反応を報告している。この例は、何れも、求核剤であるグリシン誘導体に不斉源を導入した例である。
Viso等やDavis等は、求電子剤に不斉源を導入した例（窒素上の置換基としてキラルスルフィンイミンを用いる反応）を報告している。
Davis等は、グリシン誘導体の窒素上の保護基を変えることによって、syn，anti体を作り分けている(Scheme 2-1-3)。
Figure 2009113409
O’Donnel等が安定なベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を合成してから、プロキラルなグリシン誘導体として本基質を用いた様々な反応が急速に開発された。モノアルキル化体がベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を用いることで得られた。モノアルキル化体はアルジミン由来のグリシンSchiff塩基では得られ難い。更に、水中での安定性を活かし、光学活性な相間移動触媒が数多く開発された。そして、光学活性なアミノ酸誘導体のＤ，Ｌ体を共に作り分けることが可能となった(Scheme 2-1-4)。
このベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基（α位水素のｐＫａ値は約１８．７）は、相間移動触媒と共に用いられるＫＯＨで容易に脱プロトン化される(Figure 2-1-1)。
しかしながら、アラニン由来のSchiff塩基は、そのｐＫａ値が約２２．８である為、ジアルキル化が抑制される。
このベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を用いた不斉Mannich型反応も開発されている。以下にその例を示す。
Figure 2009113409
Jorgensen等は、キラル配位子を有する銅錯体存在下で、塩基としてトリエチルアミンを用いたＮ−トシルイミンへの付加反応を報告している(Scheme 2-1-5)。
ここでは、芳香族イミンだけで無く、脂肪族アルデヒド由来のイミンにおいても有効性が示されている。何れの場合も、得られたα，β−ジアミノ酸誘導体は高いエナンチオ選択性を示す。しかしながら、芳香族イミンを用いた場合、ジアステレオ選択性が若干低下する。アミノ基の保護基であるトシル基の除去は一般に困難である。
Figure 2009113409
Maruoka等は、独自に開発したキラル相間移動触媒を用い、様々な反応（例えば、ベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基の不斉アルキル化）を報告している。例えば、α−イミノエステルに対するMannich型反応が報告されている(Scheme 2-1-6)。この反応は３−アミノアスパラギン酸誘導体を与える。しかしながら、求電子剤として活性なα−イミノエステルを用いなければならい。この為、基質一般性という点で課題が残っている。
Figure 2009113409
Shibasaki等はN-Bocイミンに対するMannich型反応（相間移動触媒：酒石酸由来の光学活性ジアンモニウム塩）を報告している(Scheme 2-1-7)。ここには、芳香族イミンのみならず、脂肪族アルデヒド由来のイミンに対する反応も報告されている。そして、広範な基質一般性が示されている。この反応では高選択的にsynα，β−ジアミノエステル誘導体が得られる。
Figure 2009113409
本発明者等もグリシンSchiff塩基を用いたMannich型反応の研究を行っている(Scheme 2-1-8)。
この反応では、エナミン（Lewis酸で活性化されたグリシンSchiff塩基が基質である）により、脱プロトン化が行われる。そして、エノラートが生成する。この反応は、共生成するイミニウムに求核付加する反応（外部塩基を必要としない反応）である。又、Me-DUPHOSをキラルリガンドとして不斉反応への展開を行っている。この反応はジアステレオ選択性に課題が残されている。しかしながら、得られた目的物は高エナンチオ選択性を示す。この反応を三成分Mannich反応に適用すると、得られた付加体は高ジアステレオ選択性を示すことが報告されている。この反応では、他のMannich型反応の場合と異なり、anti体が主生成物として得られている。そして、反応機構などの面で興味深い。
Figure 2009113409
以上、ベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を用いた触媒的不斉Mannich型反応の報告例を述べた。
しかしながら、これ等には、選択性や基質一般性などの点で改善の余地が残されていた。
相間移動触媒と共に用いたＫＯＨ等の金属塩基は等量以上用いられる。従って、環境調和型の反応としては満足できない。
Jorgensen等は、触媒量の有機アミン（三級アミン等）では脱プロトン化が困難なことを報告している(Scheme 2-1-9)。
Figure 2009113409
脱プロトン化が律速な場合は、Mannich型反応以外においても多い。Ishikawa等は、キラルなグアニジンを用いたMichael反応を報告している(Scheme 2-1-10)。この反応は高エナンチオ選択性を示す。そして、触媒は回収される。しかしながら、基質を過剰に用いなければならない。又、反応の進行が遅い。従って、反応性の高い基質の開発が望まれていた。
Figure 2009113409
フルオレンは、ジフェニルメタンと比較して、脱プロトン化後の共役塩基が安定している。そして、９位の水素の酸性度が極めて高い(Figure 2-1-2)。
この性質を利用して、Carpino等は、アミノ基の保護基としてFmoc基を報告した。このFmoc基は、Boc基を切断する際の酸性条件では切断されないが、二級アミンのような比較的弱い塩基によって容易に切断される。そして、Fmoc基は、選択的に脱保護可能である為、ペプチドの固相合成だけでなく、天然物の合成においても用いられる(Scheme 2-1-11)。
本発明者は、このメチンアニオンの安定と言うユニークな性質を利用し、基質の反応性を上げることが出来るのでは無いかと考えた。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
先ず、フルオレノンイミン由来のグリシンSchiff塩基についてのコンセプトを述べる。
ベンゾフェノン由来のグリシンアルキルエステルのα位水素は、一般のエステルのα位水素と比べて、極めて高い酸性度を示す(Figure 2-1-3)。
Figure 2009113409
これは、α位のSchiff塩基部位の電子吸引効果による。
Schiff塩基部位の電子吸引性は、メチンアニオン共鳴構造の安定性と相関が有ると考えられる。
そこで、対応する共役塩基にフルオレノン由来のグリシンSchiff塩基（平面性を有し、かつ、１４π電子芳香性を有する共鳴構造の寄与により安定であると考えられる）を用いた。すなわち、フルオレノン由来のグリシンSchiff塩基は、ベンゾフェノン由来の塩基より、α位水素の脱プロトン化を促進し、Mannich型反応を円滑に進行させると考えられた(Figure 2-1-4)。
Figure 2009113409
実際、下記に示す通り、フルオレノンイミンのα位水素の酸性度は、ベンゾフェノンイミンのα位水素の酸性度より、極めて高い報告も有る（DMSO溶液中のｐＫａ値にして約１０の差）(Figure 2-1-5)。
Figure 2009113409
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さて、従来の提案の技術では、ジアミノ酸誘導体が効率良く得られない。
従って、本発明が解決しようとする課題は、ジアミノ酸（ジアミノ酸誘導体（ジアミノ酸エステルやジアミノホスホン酸エステル等の誘導体））の効率的な合成技術を提供することである。
前記の課題は、
下記の一般式［ＩＩ］で表されるジアミノ酸誘導体の原料の製造方法であって、
下記の一般式［Ｉ］で表される化合物と、下記の一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料の製造方法によって解決される。
前記の課題は、
ジアミノ酸誘導体の原料であって、
下記の一般式［Ｉ］で表される化合物である
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料によって解決される。
前記の課題は、
ジアミノ酸誘導体の原料であって、
下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物である
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料によって解決される。
前記の課題は、
下記の一般式［ＩＩ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
前記の課題は、
下記の一般式［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体の原料の製造方法であって、
下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と、下記の一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料の製造方法によって解決される。
前記の課題は、
ジアミノ酸誘導体の原料であって、
下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物である
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料によって解決される。
前記の課題は、
ジアミノ酸誘導体の原料であって、
下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物である
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料によって解決される。
前記の課題は、
下記の一般式［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する
ことを特徴とするジアミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［Ｉ］
Figure 2009113409
一般式［ＩＩ］
Figure 2009113409
一般式［ＩＩＩ］
Figure 2009113409
一般式［ＩＶ］
Figure 2009113409
一般式［Ｖ］
Figure 2009113409
前記Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。
前記Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。
前記Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。
前記Ｒ４は電子求引基である。
前記フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。
フルオレニル基を有する一般式［Ｉ］又は［ＩＩＩ］の化合物を用いたので、効率良く一般式［ＩＩ］又は［ＩＶ］の化合物が得られる。
特に、触媒量の塩基で反応が進行する。
又、不斉反応も可能である。
そして、例えばジアミノ酸エステルやジアミノホスホン酸エステル等の誘導体が効率良く得られる。この後でフルオレニル基を除去することにより効率良くジアミノ酸誘導体が得られる。
 発明を実施するための形態
本発明はジアミノ酸誘導体の原料である。前記原料は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物である。若しくは、前記一般式［ＩＩ］で表される化合物である。或いは、前記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物である。又は、前記一般式［ＩＶ］で表される化合物である。
本発明はジアミノ酸誘導体の原料の製造方法である。前記方法は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物と、前記一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる方法である。又は、前記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と、前記一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる方法である。前記化合物［Ｉ］，［ＩＩＩ］と前記化合物［Ｖ］との反応に際して、光学活性な塩基性触媒を用いたならば、光学活性なジアミノ酸誘導体の原料が得られる。前記触媒としては、例えば光学活性なグアニジン化合物が挙げられる。或いは、ＭＸ２（Ｍ＝Ｂｅ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａ又はＲａ。Ｘ＝任意の基）と下記一般式［ＶＩ］で表される化合物とで構成される光学活性な塩基性触媒が挙げられる。そして、触媒量の塩基で反応は進行する。
一般式［ＶＩ］
Figure 2009113409
［Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０＝置換基を有する環状基、又は置換基を有さない環状基。Ｒ９とＲ１０とは、環を形成する場合と、環を形成しない場合とがある。］
本発明はジアミノ酸誘導体の製造方法である。前記方法は、前記一般式［ＩＩ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する方法である。又は、前記一般式［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する方法である。前記フルオレニル基の除去は、好ましくは酸処理による。
前記Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。好ましいＲ１は炭素数が１〜８の炭化水素基である。
前記Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。好ましいＲ２は炭素数が１〜８の炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。
前記Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。好ましいＲ３は炭素数が１〜８のものである。
前記Ｒ４は電子求引基である。好ましい電子求引基は、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基などである。
前記フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。
次に、グリシンSchiff塩基を用いたMannich型反応について述べる(Scheme 2-1-12)。
Figure 2009113409
又、グリシンSchiff塩基ホスホン酸アナログ（α−アニオン等価体）を用いたMannich型反応について述べる(Scheme2-1-13)。
Figure 2009113409
［グリシンSchiff塩基を用いるMannich型反応の開発］
（１） 基質合成の検討
O’Donnel等はベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基（グリシンエステル塩酸塩とベンゾフェノンイミンとを用いたグリシンSchiff塩基）について報告している(Scheme 2-2-1)。
Figure 2009113409
そこで、同様にして、フルオレノンイミンとグリシンエステル塩酸塩とを、再結晶化を目的として、塩化メチレン中で２４時間撹拌した。しかしながら、目的物は得られなかった。尚、目的物の二量体が得られていた(Figure 2-2-1)。
そこで、種々条件を変えて検討が行なわれた。しかし、二量体が得られたに過ぎなかった。後処理（塩基、酸、緩衝液などによる洗浄）が行われたが、目的物は得られなかった。
Figure 2009113409
反応時間についても検討が行なわれた。例えば、１時間で反応を停止した場合、目的物が得られた。二量体は得られなかった。５時間で反応を停止した場合、目的物が良好な収率で得られた(Scheme 2-2-2)。
ベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基と同様に、本基質の合成においても、反応後、濾過・洗浄が行なわれた。そして、再結晶化が行われた。これにより目的物が得られた。
Figure 2009113409
又、メチルエステルやtert-ブチルエステルが合成された。そして、以下の検討に用いられた(Figure 2-2-2)。
Figure 2009113409
（２） 反応条件の検討
ベンゾフェノン由来のSchiff塩基（７ａ）の反応性とフルオレノン由来のSchiff塩基（８ａ）の反応性との比較が、トリエチルアミンの存在下でＮ−トシルイミンを用いて行われた(Scheme 2-2-3)。
フルオレノン由来のSchiff塩基（８ａ）を用いた場合、反応は定量的に進行した。ベンゾフェノン由来のSchiff塩基（７ａ）を用いた場合は、収率が低かった。
以上の結果より、フルオレノン由来のSchiff塩基は反応性に富んでいることが判った。反応の律速段階は脱プロトン化による求核種の生成過程であることが示唆された。
Figure 2009113409
Ｎ−トシルイミンを用いた場合、ジアステレオ選択性は低かった。そこで、Boc基を有するイミンを用いた処、ジアステレオ選択性が大きく改善された(Table 2-2-1, entry 1)。続いて、有機塩基のスクリーニングが行われた(entries 2 to 6)。DBUを用いた場合、反応時間は短縮したが、ジアステレオ選択性の低下が確認された(entry 3)。反応温度が−２０℃の場合、改善は認められなかった(entry 4)。テトラメチルグアニジンが用いられた場合、反応時間、選択性は共に良好であった(entry 5)。反応温度が下げられた場合、選択性の向上が認められた(entry 6)。嵩高いtert-ブチルエステル基を有する基質（８ｂ）が用いられた場合、得られた目的物（付加体）は高ジアステレオ選択性を示した(entry 7)。この条件でベンゾフェノン由来の基質（７ｂ）が用いられた場合、反応は進行しなかった(entry 8)。触媒としてLiOPMPも有効であり、得られた目的物は、高収率（短時間）・高ジアステレオ選択性を示した(entry 9)。尚、Ｘ線結晶構造解析により、８ａ及び８ｂの何れを用いた場合にも、syn体が主生成物であることが判った(Figure 2-2-3)。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
そこで、テトラメチルグアニジンを触媒とし、基質一般性の検討が行なわれた(Table 2-2-2)。芳香族イミンが用いられた場合、得られた目的物は高収率・高ジアステレオ選択性を示した(entries 1 to 4)。脂肪族アルデヒド由来のイミンが用いられた場合、付加体が良好な収率で得られた。但し、ジアステレオ選択性が大きく低下した(entry 5)。
Figure 2009113409
脂肪族アルデヒド由来のイミンが用いられた場合、ジアステレオ選択性は中程度であった。そこで、メチルエステルを有する基質（８ａ）が用いられる場合、良好な結果を与えたLiOPMPが用いられた(Table 2-2-3)。反応は円滑に進行した。そして、得られた付加体は良好なジアステレオ選択性を示した。
Figure 2009113409
(３) 不斉反応への応用
テトラメチルグアニジンが用いられると良好な結果が得られた。そこで、キラルなグアニジンを用いて不斉反応に展開した。
キラルグアニジンを用いた反応（ベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基とアクリル酸エステルとを用いるMichael反応）が、Ishikawa等によって報告されている(Scheme 2-2-4)。この反応では、キラルグアニジン（９）に導入されている水酸基によって、エノラートが効率的に形成される。そして、得られたMichael付加体は高エナンチオ選択性を示した。しかしながら、グリシンSchiff塩基の脱プロトン化が遅い。この為、過剰量の基質を用いる必要が有る。そこで、より速やかに脱プロトン化されるフルオレノン由来のグリシンSchiff塩基が用いられると、これらの問題を改善できるのではないかと考えた。
Figure 2009113409
ベンズアルデヒド由来のN-Bocイミン８ａをモデル基質とし、反応条件の検討が行われた(Table 2-2-4)。ＴＨＦが溶媒として用いられた場合、反応は円滑に進んだ。しかし、エナンチオ選択性は殆ど認められなかった(entry 1)。トルエン（無極性溶媒）が用いられた場合、エナンチオ選択性が大きく向上した(entry 2)。そこで、溶媒としてトルエンが用いられて、反応温度の検討が行なわれた。−４５℃の反応では、ジアステレオ選択性の低下が確認された。しかしながら、得られた付加体は高エナンチオ選択性を示した(entry 3)。低温での反応の場合、収率に顕著な低下が認められた。ジアステレオ選択性は更に低下した(entry 4)。塩化メチレンが用いられた場合、エナンチオ選択性が逆転した(entry 5)。
Figure 2009113409
tert-ブチルエステル基を有する基質（８ｂ）を用いた反応が行われた(Scheme 2-2-5)。反応は円滑に進み、得られた目的物は高収率・高ジアステレオ・高エナンチオ選択性を示した。
Figure 2009113409
同条件下でベンゾフェノン由来の基質（８ｂ）が用いられて同様に行われた。但し、反応温度を８０℃にしても、目的物は、殆ど得られなかった(Scheme2-2-6)。
Figure 2009113409
［グリシンSchiff塩基ホスホン酸を用いるMannich型反応の開発］
α，β−ジアミノホスホン酸は医薬・化学的に興味深い化合物である。このα，β−ジアミノホスホン酸の合成手法として、グリシンアルキルエステルの場合と同様に、グリシンSchiff塩基ホスホン酸アナログ(Glyp Schiff base)のα−アニオン等価体とイミン（イミン等価体）とのMannich型反応が考えられた(Scheme 2-3-1)。
Figure 2009113409
しかしながら、グリシンSchiff塩基と比して、α位水素の酸性度が低い。この為、反応例は非常に少ない(Figure 2-3-1)。以下に、その反応例を示す。
Figure 2009113409
Genet等は液体の相間移動触媒を用いたアルキル化を報告している(Scheme2-3-2)。彼らは、溶媒にＴＢＡＢを用いた場合、収率は中程度で、炭酸カリウムは塩基として不十分であると報告している。
Figure 2009113409
Kim等は相間移動触媒を用いたMichael反応を報告している(Scheme
2-3-3above)。種々のアクリル酸エステルに対して、Michael付加体が高収率で得られた。Jaszay等は不斉Michael反応を報告している(Scheme2-3-3 down)。しかしながら、不斉源が等量必要であり、エナンチオ選択性にも改善の余地が残されていた。これらの例では、いずれも等量以上の塩基が用いられている。そして、反応性の高い基質の開発が望まれた。
Figure 2009113409
Gajda等はα，β−ジアミノホスホン酸を与える反応（イソチオシアネートホスホン酸エステルを用いたMannich型反応）を報告している(Scheme 2-3-4)。ここでも、塩基が等量以上必要である。かつ、生成物の変換時に水銀を用いる必要が有る。この為、満足できない。脂肪族アルデヒド由来のイミンが用いられた場合、収率が中程度である。そして、基質一般性においても、改善の余地が残されていた。
Figure 2009113409
（１） 反応条件の検討
Ｎ−トシルイミンを求電子剤とし、種々の塩基を用いた反応が行われた(Table 2-3-1)。有機塩基として高い脱プロトン化能を有するDBUやKOtBu等が用いられたが、反応は全く進行しなかった(entries 1 to 5)。グリシンSchiff塩基にて良好な結果を与えていたN-Bocイミンが用いられた場合、トリエチルアミンが用いられると、付加体が少し得られた(entry6)。DBU，LiOPMPが用いられた場合、付加体が高収率で得られた(entries7，8)。
Figure 2009113409
LiOPMPが用いられた場合、良好なジアステレオ選択性を示す付加体が短時間で得られた。そこで、ベンゾフェノン由来の基質（１１），（１２）との反応性の比較、及び温度条件の検討が行われた(Table 2-3-2)。１０ａが用いられた場合、反応は速やかに完了し、付加体が定量的に得られた(entry 1)。１１が用いられた場合、反応時間は長くなったが、収率は中程度であった(entry 2)。１２が用いられた場合、反応性は比較的高かったが(entry 3)、−７８℃においては、殆ど、付加体は得られなかった(entry 6)。１０ａが用いられた場合、−７８℃においても反応は円滑に進行した(entry 5)。触媒量が2 mol%に減じられても、目的物が定量的に得られた(entry 7)。以上の結果から、フルオレノン由来の基質（１０ａ）は、CF3のような強い電子吸引基を有しているベンゾフェノン由来の基質（１２）と比較して、α位水素の酸性度が高く、容易に脱プロトン化されることが判った。
Figure 2009113409
次に、変換率が１００％に達するまでの時間（Ｘｈ）、ジアステレオ選択性を指標として触媒のスクリーニングが行われた(Table 2-3-3)。リチウム塩のカウンターアニオンによる選択性の大きな変化は認められなかった(entries 1 and 2)。NaOtBu及び相間移動触媒が用いられた場合、ジアステレオ選択性が向上した(entries 3 and 5)。種々のアルカリ土類金属が用いられた場合、反応は円滑に進行した。しかし、ジアステレオ選択性は低かった(entries 6 to 9)。Sc(OiPr)3，Zn(OtBu)2が用いられた場合、満足できる結果は得られなかった(entries 10，11)。
Figure 2009113409
選択性の向上を目指し、より嵩高いイソプロピルエステルを有する基質（１０ｂ）を用いて検討が行なわれた(Table 2-3-4)。LiOPMPが用いられた場合、ジアステレオ選択性の向上が顕著であった (entry 4) 。NaOtBuを用いての反応が行われた場合、０℃において、得られた付加体は高ジアステレオ選択性を示した(entry 6)。−２０℃では、収率が若干低下した(entry 6)。Ｘ線結晶構造解析により、１０ｂを用いた反応でも、主生成物はsyn体であった(Figure 2-3-3)。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
最適条件が得られた為、基質一般性の検討が行なわれた(Table 2-3-5)。芳香族イミンが用いられた場合、反応は円滑に進行した。そして、得られた目的物は高収率・高ジアステレオ選択性を示した。脂肪族アルデヒド由来のイミンにおいては、求電子剤のイミンが２当量用いられた場合、目的物は良好な収率で得られた。
Figure 2009113409
（２） 脱保護の検討
生成物の有用性を示す為、フルオレニル基の除去の検討が行なわれた。温和な酸性条件下で、脱保護が容易に行われた。例えば、脱保護体が塩酸塩として得られた(Scheme 2-3-4)。尚、この条件ではBoc基は除去されない。
Figure 2009113409
以下、更に具体的に述べる。
［ジアミノ酸及びジアミノホスホン酸誘導体の製造方法］
（１） ジアミノ酸エステルの合成
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
［フルオレングリシンエステルとBocイミンとの不斉Mannich型反応の操作］
減圧加熱乾燥した１０ｍＬの反応容器内がアルゴン置換された。この反応容器がグローブボックス中に持ち込まれた。そして、リガンド(0.018mmol)、モレキュラーシーブス4A(50mg)、Ca(OiPr)2(0.015mmol)が、順に、秤量された。グローブボックスから取出後、ガスタイトシルンジによってトルエン(0.15mL)が注入された。この後、室温で２時間の攪拌が行なわれた。これにより触媒調製が行われた。触媒調製後、ガスタイトシリンジによって、４０℃で、フルオレン保護tert-ブチルグリシンエステル(0.15mmol)のトルエン溶液(0.2mL)、Bocイミンのトルエン溶液(0.3mL)が、順に、加えられた。そして、ＴＬＣ（展開溶媒：ヘキサン／アセトン＝４／１）によって反応完結が確認された後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)が加えられ、反応が停止した。この後、塩化メチレン(10mL)による抽出が４回行われた。そして、無水硫酸ナトリウムによって乾燥が行われた。濾過後に減圧濃縮が行なわれた。このようにして得られた粗生成物がシリカゲル薄層クロマトグラフィーによって精製され、目的物（α,β-ジアミノ酸誘導体）が得られた。
収率は７８％であった。ジアステレオ選択性はsyn/anti =1.5/1であった。エナンチオ選択性は７１％でsyn体が得られた。尚、ジアステレオ選択性、エナンチオ選択性はＨＬＰＣで決定された。
Figure 2009113409
（１−１） 基質の合成
Boc-imine
前記非特許文献に沿って合成が行われた。脂肪族アルデヒド由来のイミンも前記非特許文献に沿って合成された。そして、速やかに反応に用いられた。
Fluoren-9-ylideneamine
Figure 2009113409
フルオレノン(4.0 g, 22.2 mmol )の攪拌が、１１０℃のオートクレーブ中で、アンモニア(7〜8atm)雰囲気下において３日間行われた。反応終了後、ジエチルエーテルに溶解させられた。そして、塩化水素が吹き込まれた。室温下で１時間の撹拌が行われた。得られた懸濁液の濾過が行われ、ジエチルエーテルで洗浄された。これによって、フルオレノンイミン塩酸塩(3.4 g, 71 %)が得られた。この塩酸塩はアンモニア水によって分解させられた。そして、塩化メチレンとヘキサンとを用いての再結晶化が行われた。そして、Fluoren-9-ylideneamine(2.3g, 58%)が得られた。
1H NMR (CDCl3):δ7.31
(dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 2H), 7.54
(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 10.3 (s,1H).
13C NMR (CDCl3):δ 120.1, 122.2, 128.20,132.19,
132.20, 142.2, 173.2.
Glycine Schiff base
フルオレイミン(1.52 g, 8.48 mmol)と、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(1.42 g, 8.48 mmol)との攪拌が、塩化メチレン中で、室温下において５時間行なわれた。反応溶液がセライトにて濾過され、溶媒の留去が減圧下で行われた。得られた残渣はジエチルエーテルに溶解させられた。そして、セライトで濾過された。得られたエーテル溶液が水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄された。そして、硫酸ナトリウムによる乾燥が行われた。濾過、減圧濃縮が行なわれた後、得られた粗成生物はジエチルエーテル／ヘキサンにより精製（再結晶化）された。そして、(Fluoren-9-ylideneamino)-acetic acid tert-butyl ester(1.18 g,
66%)が得られた。
Figure 2009113409
同様にして(Fluoren-9-ylideneamino)-acetic acid methyl esterが得られた。
Figure 2009113409
１−２） ジアミノ酸エステル合成の一般操作
グリシンSchiff塩基 (58.7 mg, 0.2 mmol)のTHF溶液(0.40 ml)が−２０℃で撹拌された。テトラメチルグアニジン(0.2 mmol)のTHF(1.0 ml)溶液(0.1 ml)、イミン（49.3 mg, 0.24 mmol）のTHF溶液（0.50 mL）が、順次、加えられた。そして、−２０℃のままで1時間の撹拌が行われた。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応が停止させられた。この後、昇温（室温）が行われた。塩化メチレンによる水層からの抽出が３度行われた。そして、有機層を併せての乾燥が無水硫酸ナトリウムを用いて行われた。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物は薄層シリカゲルクロマトグラフィー（hexane/Acetone = 4/1）で精製された。これにより、目的物が得られた。ジアステレオマー比はHPLC分析により決定された。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
２） ジアミノ酸エステルの不斉合成
Figure 2009113409
Figure 2009113409
［一般操作］
キラルグアニジン誘導体(8.0 mg, 0.020 mmol)と、グリシンSchiff塩基 (58.7 mg, 0.20 mmol)のトルエン溶液(0.60 ml)との攪拌が−４５℃で行われた。この攪拌中に、イミン（49.3 mg, 0.24 mmol）のトルエン溶液（0.40 mL）が加えられた。そして、攪拌が−４５℃で１６時間行われた。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応は停止した。そして、昇温（室温）が行われた。この後、塩化メチレンを用いた水層からの抽出が３回行われた。有機層を併せての乾燥が無水硫酸ナトリウムを用いて行われた。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物は薄層シリカゲルクロマトグラフィー（hexane/Acetone = 4/1）で精製された。そして、目的物が得られた。ジアステレオマー比はHPLC分析により決定された。
３） ジアミノホスホン酸エステル誘導体の合成
Figure 2009113409
Figure 2009113409
３−１） グリシン Schiff 塩基ホスホン酸誘導体の合成
フルオレンイミン塩酸塩(5.0 g, 46.7 mmol)とアミノメチルホスホン酸エステル(7.8 g, 46.7 mmol)との攪拌が、塩化メチレン中で、室温下において２４時間行われた。反応溶液がセライトにて濾過された。この後、減圧下で溶媒が留去された。得られた残渣はジエチルエーテルに溶解させられた。そして、セライトによる濾過が行なわれた。得られたエーテル溶液が水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄された。そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた粗成生物が中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane / acetone = 4 / 1)により精製された。(Fluoren-9-ylideneaminomethyl)-phosphonic acid diethyl ester(6.3 g，61%)がヘキサンによる洗浄で得られた。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
アルゴン雰囲気下で、マグネシウム（1.34 g, 55 mmol）のEt2O懸濁液（10 mL）に、4-ブロモベンゾトリフルオリド（12.4 g, 55 mmol）の一部と少量のヨウ素とが加えられた。そして、適度な加熱が行われた。反応開始が観察されてから、残りの4-ブロモベンゾトリフルオリドのEt2O溶液（15 mL）がゆっくり加えられた。1時間の加熱還流後、4-(trifluoromethyl)benzonitrile（11.8 g, 86 mmol）のトルエン溶液（10 mL）が、室温下で、ゆっくり加えられた。２０時間の加熱還流後、無水メタノール（12 mL）が室温下で加えられた。そして、３０分の撹拌が行われた。不溶物はセライト濾過により除去された。濾液の減圧濃縮が行われた。この後、得られた粗生成物の減圧蒸留が行われた。そして、目的物（11.9 g, 75%）が得られた。蒸留後、生成物は固化した。
Bp: 115 ℃ (0.30 mmHg).
1H NMR (CDCl3): δ 7.53-7.84 (m, 8H), 10.1 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ123.8 (q, J = 278.9 Hz), 125.4, 125.9, 127.9, 129.5,
132.2-132.9 (m), 140.9, 142.9, 175.9.
３−２） ジアミノホスホン酸エステル誘導体合成の一般操作
Typical
experimental procedure for the reaction of fluoren-9-ylideneaminomethyl)-phosphonic
acid diethyl ester with Boc-imine
グリシンSchiff塩基ホスホン酸アナログ(0.2 mmol)のTHF溶液(0.4 ml)の攪拌が、アルゴン雰囲気下で、０℃で行われた。NaOtBu(0.04mmol)のTHF(1.0ml)溶液(0.1 ml)、イミン（0.24 mmol）のTHF溶液（0.50 mL）が順次加えられた。０℃で１０分間の撹拌が行われた。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応が停止させられた。そして、昇温（室温）が行われた。塩化メチレンによる水層からの抽出が３度行われた。そして、有機層を併せての乾燥が無水硫酸ナトリウムを用いて行われた。濾過、減圧濃縮後、得られた粗生成物は薄層シリカゲルクロマトグラフィー（hexane/Acetone = 2/1）で精製された。これにより、目的物が得られた。ジアステレオマー比は31P-NMRの比により決定された。
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
Figure 2009113409
この出願は、２００８年３月１０日に出願された日本出願特願２００８−５８９９３を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

Claims (37)

  1. 下記の一般式［ＩＩ］で表されるジアミノ酸誘導体の原料の製造方法であって、
    下記の一般式［Ｉ］で表される化合物と、下記の一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
    一般式［ＩＩ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
    一般式［Ｉ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
    一般式［Ｖ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。）
  2. 前記Ｒ２は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項１のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  3. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項１のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  4. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項１のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  5. 前記一般式［Ｉ］で表される化合物と前記一般式［Ｖ］で表される化合物との反応が、光学活性な塩基性触媒の存在下で行われる
    ことを特徴とする請求項１のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  6. 前記光学活性な塩基性触媒が、光学活性なグアニジン化合物の群の中から選ばれる何れかである
    ことを特徴とする請求項５のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  7. 前記光学活性な塩基性触媒が、ＭＸ２（Ｍ＝Ｂｅ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａ又はＲａ。Ｘ＝任意の基）と下記一般式［ＶＩ］で表される化合物とで構成される光学活性な塩基性触媒の群の中から選ばれる何れかである
    ことを特徴とする請求項５のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
    一般式［ＶＩ］
    Figure 2009113409
    ［Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０＝置換基を有する環状基、又は置換基を有さない環状基。Ｒ９とＲ１０とは、環を形成する場合と、環を形成しない場合とがある。］
  8. ジアミノ酸誘導体の原料であって、
    下記の一般式［Ｉ］で表される化合物である
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料。
    一般式［Ｉ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  9. 前記Ｒ２は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項８のジアミノ酸誘導体原料。
  10. ジアミノ酸誘導体の原料であって、
    下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物である
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料。
    一般式［ＩＩ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  11. 前記Ｒ２は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項１０ジアミノ酸誘導体原料。
  12. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項１０のジアミノ酸誘導体原料。
  13. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項１０のジアミノ酸誘導体原料。
  14. 下記の一般式［ＩＩ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体の製造方法。
    一般式［ＩＩ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ２は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。全てのＲ２は、同一でも、異なっていても良い。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  15. 前記フルオレニル基の除去は酸処理による
    ことを特徴とする請求項１４のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  16. 前記Ｒ２は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項１４のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  17. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項１４のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  18. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項１４のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  19. 下記の一般式［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体の原料の製造方法であって、
    下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と、下記の一般式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
    一般式［ＩＶ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
    一般式［ＩＩＩ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
    一般式［Ｖ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。）
  20. 前記Ｒ１は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項１９のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  21. 前記Ｒ２は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項１９のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  22. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項１９のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  23. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項１９のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  24. 前記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と前記一般式［Ｖ］で表される化合物との反応が、光学活性な塩基性触媒の存在下で行われる
    ことを特徴とする請求項１９のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  25. 前記光学活性な塩基性触媒が、光学活性なグアニジン化合物の群の中から選ばれる何れかである
    ことを特徴とする請求項２４のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
  26. 前記光学活性な塩基性触媒が、ＭＸ２（Ｍ＝Ｂｅ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａ又はＲａ。Ｘ＝任意の基）と下記一般式［ＶＩ］で表される化合物とで構成される光学活性な塩基性触媒の群の中から選ばれる何れかである
    ことを特徴とする請求項２４のジアミノ酸誘導体原料の製造方法。
    一般式［ＶＩ］
    Figure 2009113409
    ［Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０＝置換基を有する環状基、又は置換基を有さない環状基。Ｒ９とＲ１０とは、環を形成する場合と、環を形成しない場合とがある。］
  27. ジアミノ酸誘導体の原料であって、
    下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物である
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料。
    一般式［ＩＩＩ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  28. 前記Ｒ１は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項２７のジアミノ酸誘導体原料。
  29. ジアミノ酸誘導体の原料であって、
    下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物である
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体原料。
    一般式［ＩＶ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  30. 前記Ｒ１は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項２９のジアミノ酸誘導体原料。
  31. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項２９のジアミノ酸誘導体原料。
  32. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項２３のジアミノ酸誘導体原料。
  33. 下記の一般式［ＩＶ］で表されるジアミノ酸誘導体原料のフルオレニル基を除去する
    ことを特徴とするジアミノ酸誘導体の製造方法。
    一般式［ＩＶ］
    Figure 2009113409
    （Ｒ１は、置換基を有する炭化水素基、又は置換基を有さない炭化水素基である。Ｒ３は、置換基を有する炭化水素基、置換基を有する複素環基、置換基を有さない炭化水素基、又は置換基を有さない複素環基である。Ｒ４は電子求引基である。フルオレニル基は、環に置換基を持つフルオレニル基、又は環に置換基を持たないフルオレニル基である。）
  34. 前記フルオレニル基の除去は酸処理による
    ことを特徴とする請求項３３のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  35. 前記Ｒ１は、炭素数が１〜８の炭化水素基である
    ことを特徴とする請求項３３のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  36. 前記Ｒ３は、炭素数が１〜８の炭化水素基、又は炭素数が１〜８の複素環基である
    ことを特徴とする請求項３３のジアミノ酸誘導体の製造方法。
  37. 前記電子求引基は、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル基、又はアルキルスルホニル基である
    ことを特徴とする請求項３３のジアミノ酸誘導体の製造方法。


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