JPWO2008066106A1 - 生体用積層状傾斜材料およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
ハイドロキシアパタイトと第三リン酸カルシウムとの混合物からなる複数の層であって、両者の組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、放電プラズマ焼結法によりに積層体を焼結することにより得られる積層状傾斜材料は、圧縮強度、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。
Description
本発明は、ハイドロキシアパタイト(以下、HApという)と第三リン酸カルシウム(TCP)とから構成される生体用積層状傾斜材料であって、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として応用される生体用積層状傾斜材料およびその製造法に関する。
顎口腔外科領域では、外傷や顎骨に生ずる腫瘍・嚢胞摘出などの外科的手術によって骨欠損が生じることが多い。また、インプラント治療や義歯製作時においては、歯槽骨の増生、骨移植および骨補填材の埋入が必要な症例も多々認められる。これらの補填・再建に用いられる移植材としては、一般に骨の生着が良好で確実かつ安全であるところから新鮮自家骨が最も多く使用されている。しかし、新鮮自家骨移植材は、原病巣の手術に加え、移植骨採取のために新たな外科的侵襲が加わること、骨組織の供給量と形態にも制限があることが欠点とされた。
以上のことから,自家骨移植に変わる生体材料の開発が行われてきた。W.R.Brownら(特許文献1)は、リン酸カルシウムからなる自己硬化型のセメント(Calcium Phosphate Cement、以下CPC)を開発し、Fukaseら(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5および非特許文献6)は、このセメントに改良を加え、硬化反応と物性を向上させたと報告している。
以上のことから,自家骨移植に変わる生体材料の開発が行われてきた。W.R.Brownら(特許文献1)は、リン酸カルシウムからなる自己硬化型のセメント(Calcium Phosphate Cement、以下CPC)を開発し、Fukaseら(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5および非特許文献6)は、このセメントに改良を加え、硬化反応と物性を向上させたと報告している。
しかし、このセメント状の骨補填材料は、硬化するまでペース状であるために充填の自由度があるものの硬化するまでの間(38℃、24時間)強度を確保できないため、体幹骨のように強度の要求される部位への補強の目的では、制限が生じる。そのため、ブロック状の骨補填材が有用であるが、従来からあるHApの緻密体または多孔体では、強度は確保されるが生体親和性に優れているために骨の反応性が乏しく、自家骨への置換が望みにくい。骨の反応性を求める場合、β相TCP(以下、β−TCPまたはβTCPという)などの溶解性の高いリン酸カルシウムを用いることが有効であるが、β−TCPはHApと比較すると機械的強度が劣ってしまうため、強度と反応性の両方を満足させる材料はなかった。
実際の骨は、外側が緻密骨でシェル構造をなして強度を発揮し、内部は骨髄組織によって生体反応性をしめす特徴を有している。このような機械的強度と生体反応性の両方を満足させるような人工材料の開発が臨まれていた。
実際の骨は、外側が緻密骨でシェル構造をなして強度を発揮し、内部は骨髄組織によって生体反応性をしめす特徴を有している。このような機械的強度と生体反応性の両方を満足させるような人工材料の開発が臨まれていた。
従って、本発明の課題は、実際の骨と同様の機械的強度と生体反応性の両方を満足させるような人工材料およびその製造法を提供することにある。
上記した課題を解決することを目的として、本発明者らは、放電プラズマ焼結法(SPS法)による傾斜機能材料は、複数の材料の配合組成や化学的性質などを変化させた材料を作製できることから、強度を有するが生体反応性に乏しいHApと生体反応性を有するが強度の弱いβ−TCPとの配合比率を変化させることによって、同一の試験体において、強度を有するHAp100%の部分から生体反応性を有するβ−TCP100%の部分へと組成傾斜、生体反応性傾斜および強度傾斜の機能性を付与した材料の作成が可能と考え、SPSによる傾斜材料の作製について鋭意研究した結果、本発明を完成させた。
しかして、本発明は、以下の(1)から(12)の発明に関するものである:
(1) ハイドロキシアパタイト(HAp)と第三リン酸カルシウム(TCP)とから構成され、HApとTCPとの組成比が、段階的もしくは連続的に変化した構成を有する生体用積層状傾斜材料;
(2) TCPがβ相TCP(β−TCP)である上記(1)に記載の生体用積層状傾斜材料;
(3) β−TCPの粒度が590μmから1000μmである上記(2)に記載の生体用積層状傾斜材料;
(4) HApの粒度が10μmから170μmである上記(1)から(3)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(5) HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法により積層体を焼結することにより得られる上記(1)から(4)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(6) 骨補填材料として使用するための上記(1)から(5)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(1) ハイドロキシアパタイト(HAp)と第三リン酸カルシウム(TCP)とから構成され、HApとTCPとの組成比が、段階的もしくは連続的に変化した構成を有する生体用積層状傾斜材料;
(2) TCPがβ相TCP(β−TCP)である上記(1)に記載の生体用積層状傾斜材料;
(3) β−TCPの粒度が590μmから1000μmである上記(2)に記載の生体用積層状傾斜材料;
(4) HApの粒度が10μmから170μmである上記(1)から(3)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(5) HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法により積層体を焼結することにより得られる上記(1)から(4)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(6) 骨補填材料として使用するための上記(1)から(5)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料;
(7) HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法によりに積層体を焼結する、生体用積層状傾斜材料の製造法;
(8) 放電プラズマ焼結法(SPS法)によりに積層体を焼結する上記(7)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(9) HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を、型枠に充填して、縦方向に積層した積層体を製造し、次いで、SPS法によりに積層体を焼結する上記(7)または(8)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(10) TCPがβ−TCPである上記(7)から(9)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(11) β−TCPの粒度が590μmから1000μmである上記(10)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(12) HApの粒度が10μmから170μmである上記(7)から(11)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;および
(13) 骨補填材料として使用するための生体用積層状傾斜材料を製造する上記(7)から(12)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
(8) 放電プラズマ焼結法(SPS法)によりに積層体を焼結する上記(7)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(9) HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を、型枠に充填して、縦方向に積層した積層体を製造し、次いで、SPS法によりに積層体を焼結する上記(7)または(8)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(10) TCPがβ−TCPである上記(7)から(9)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(11) β−TCPの粒度が590μmから1000μmである上記(10)に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;
(12) HApの粒度が10μmから170μmである上記(7)から(11)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法;および
(13) 骨補填材料として使用するための生体用積層状傾斜材料を製造する上記(7)から(12)のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
本発明の生体用積層状傾斜材料は、圧縮強度、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、本発明の生体用積層状傾斜材料は、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。
本発明で用いるHApは、Ca10(PO4)6(OH)2で表される化合物であり、骨を構成する主成分である。特に、HApは、粒度が10μmから170μmであるものが好ましく、更には、20μmから60μmであるものが好ましい。また、粒形は球状のものが好ましい。HApとしては、具体的には、例えば、SHAp−100(粒度:40μm、太平化学工業製、市販のHAp−100と同成分のものを球状化したHAp)などが好ましいものとして挙げられる。
本発明で用いるTCPとは、第三リン酸カルシウム(Ca3(PO4)2)を指し、その物性、溶解性および生体親和性はHApに良く似ている。TCPには結晶構造の違う、高温型のα相(α−TCP)、低温型のβ相(β−TCP)、高温高圧相のγ相(γ−TCP)が存在し、生体材料として盛んに使われるのはα相とβ相である。α−TCPは水に対する溶解度が高く、加水分解反応によりHApになる。また、β−TCPも水に対する溶解度は比較的高く、生体親和性に優れていることから,生体吸収性のインプラント材として骨充填材などに用いられている。本発明では、α−TCP、β−TCP、γ−TCPのいずれを用いてもよく、特にβ−TCPが好ましい。また、β−TCPの粒度は590μmから1000μmであるものが好ましく、粉砕した粒形のものが好ましい。
本発明では、HApおよびTCPに加えて、必要に応じて、炭酸水素化アパタイト、フッ化アパタイト、チタンなどを使用してもよい。
本発明で用いるTCPとは、第三リン酸カルシウム(Ca3(PO4)2)を指し、その物性、溶解性および生体親和性はHApに良く似ている。TCPには結晶構造の違う、高温型のα相(α−TCP)、低温型のβ相(β−TCP)、高温高圧相のγ相(γ−TCP)が存在し、生体材料として盛んに使われるのはα相とβ相である。α−TCPは水に対する溶解度が高く、加水分解反応によりHApになる。また、β−TCPも水に対する溶解度は比較的高く、生体親和性に優れていることから,生体吸収性のインプラント材として骨充填材などに用いられている。本発明では、α−TCP、β−TCP、γ−TCPのいずれを用いてもよく、特にβ−TCPが好ましい。また、β−TCPの粒度は590μmから1000μmであるものが好ましく、粉砕した粒形のものが好ましい。
本発明では、HApおよびTCPに加えて、必要に応じて、炭酸水素化アパタイト、フッ化アパタイト、チタンなどを使用してもよい。
本発明の生体用積層状傾斜材料は、上記したHApとTCPとの組成比が、段階的もしくは連続的に変化した構成を有する。より具体的には、例えば、図1、5および8に示すように、β−TCPが100%の第1層、体積比でHAp25%とβ−TCP75%の第2層、HAp50%とβ−TCP50%の第3層、HAp75%とβ−TCP25%の第4層、HAp100%の第5層からなる積層体を加圧焼結法により焼結して得られる傾斜材料が挙げられる。このように、5層からなる積層体を、SPS法により焼結した傾斜材料のSEMを図3に示した。図3から分かるように、積層体を焼結した後には、HApとβ−TCPの組成比は、ほぼ連続的に変化する傾斜材料となっている。このように、本発明の生体用積層状傾斜材料は、厚さ方向に、HApとTCPとの組成比が、段階的もしくは連続的に変化した構成を有するものである。
上記の通り、本発明の傾斜材料は、好ましくは、HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法により積層体を焼結することによって得られるものである。積層する層の数は、上記した5層に限られず、例えば、TCPが100%の第1層とHAp100%の第2層からなる積層体、TCPが100%の第1層、体積比でTCP50%とHAp50%の第2層およびHAp100%の第3層からなる積層体、TCPが100%の第1層、体積比でTCP80%とHAp20%の第2層、TCP60%とHAp40%の第3層、TCP40%とHAp60%の第4層、TCP20%とHAp80%の第5層およびHAp100%の第6層からなる積層体などの任意の数の層の積層体でよく、例えば、2層から40層程度の数の層の積層体が好ましい。
HApとTCPからなる層を形成するためには、粉末状のHApとTCPの混合物を、必要に応じて、ポットミル回転台などを用いてよく混合すればよい。次いで、各組成比の層を積層して、加圧焼結法により焼結させる。加圧焼結法としては、粉体を加圧しながら焼結するホットプレス(HP)法、紛体を全方向から等圧で加圧しながら焼結する熱間静水圧プレス(HP)法、予め冷間静水圧プレス(CIP)などで成形した成形体を常圧下で焼結する常圧焼結法などが挙げられるが、本発明では、SPS法(放電プラズマ焼結法)が好ましい。このSPS(Spark Plasma Sintering)法は、圧粉体粒子間隙に直接パルス状の電気エネルギーを投入し、火花放電により瞬時に発生する高温プラズマ、即ち放電プラズマの高エネルギーを熱拡散・電界拡散などへ効果的に応用することにより、低温から2000℃以上の超高温領域において、昇温・保持時間を含め、約5から20分程度の短時間で焼結を可能にする次世代型の材料合成加工技術である(鴇田正雄:粉体工学会誌、解説30[11]p.790−804(1993);ニューセラミックス、No.10,p.43−51,1997)。放電プラズマ焼結法は、ON−OFF直流パルス通電法を用いた加圧焼結法の一種であり、従来のホットプレス(HP)法、熱間静水圧プレス(HP)法などの方法に比べて、低温且つ短時間で緻密な焼結体を得ることができる。また、放電プラズマ焼結法は、大電流パルス通電時の放電およびジュール熱による直接発熱方式のため極めて熱効率に優れ、その放電・ジュール熱点の分散による均等加熱で、均質高品位の焼結体が得られる。
SPS法により、積層体を焼結するには、図2、4、7に示すように、例えば、高強度グラファイト製のダイ・パンチのような型枠に、各組成比のHApとTCPとの混合物をそれぞれ充填して、型枠中に積層体を形成する。型枠の形状は、得ようとする傾斜材料の形状に応じて選択すればよく、例えば、円柱状、角柱状などの形状が挙げられる。型枠は、高強度グラファイト製の型などが好ましい。次いで、装置システムを真空あるいは窒素ガス、アルゴンガス等の非酸化性雰囲気にした後に、積層体を含む型枠にパルス直流あるいは短形波を加えた直流を流すか、あるいは最初にパルス直流を流し次いで短形波を加えた直流を流して加熱することにより焼結することができる。放電プラズマシステムには、直流のみを流すもの(主に住友石炭鉱業(株)で販売)と、最初の0〜750秒間パルス直流を流した後は短形波を加えた直流を流すもの(主にソディック(株)で販売)の2種類があるが、本発明では、直流を流して加熱する放電プラズマシステムが好ましい。
本発明における焼結条件としては、例えば、型枠中での充填加圧が5MPaから20MPa、昇温速度が50℃/minから300℃/min、焼結温度が700℃から1100℃、焼結時間が2分以上、焼結加圧が20MPaから75MPaが好ましい。焼結後は、例えば、80℃/minから150℃/minの冷却速度に制御して冷却してもよく、また、装置を止めて、自然に冷却させてもよい。かくして、本発明の生体用積層状傾斜材料を得ることができる。
本発明における焼結条件としては、例えば、型枠中での充填加圧が5MPaから20MPa、昇温速度が50℃/minから300℃/min、焼結温度が700℃から1100℃、焼結時間が2分以上、焼結加圧が20MPaから75MPaが好ましい。焼結後は、例えば、80℃/minから150℃/minの冷却速度に制御して冷却してもよく、また、装置を止めて、自然に冷却させてもよい。かくして、本発明の生体用積層状傾斜材料を得ることができる。
本発明の生体用積層状傾斜材料は、使用用途に応じて、適当な形状に成形した後に、例えば、人工骨、人工歯根、人工関節などに適用することができる。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制限されるものではない。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制限されるものではない。
実施例1
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の製造
HApとして機械的強度が高いSHAp−100(粒度:40μm、太平化学工業製)を、β−TCPとして、骨芽細胞が入り込めるような多孔質の材質を実現できるβ−TCP(L)(β−TCP(590μm〜1000μm)、太平化学工業製)を用いた。
表1に示す所定の重量の粉末をポットミル回転台(日陶科学株式会社製 型番:AN3S)を用いて混合した。表1中の体積比は焼結後の体積比を想定している。
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の製造
HApとして機械的強度が高いSHAp−100(粒度:40μm、太平化学工業製)を、β−TCPとして、骨芽細胞が入り込めるような多孔質の材質を実現できるβ−TCP(L)(β−TCP(590μm〜1000μm)、太平化学工業製)を用いた。
表1に示す所定の重量の粉末をポットミル回転台(日陶科学株式会社製 型番:AN3S)を用いて混合した。表1中の体積比は焼結後の体積比を想定している。
本実施例で乳鉢を使用して混合しなかったのは粒径の大きなβ−TCP(L)を粉砕しないためである。粉末の充填は図1に示すようにβ−TCPの100%の層から順番に、図2に示す高強度グラファイト製のダイ・パンチに充填した。充填後に表2に示す条件で焼結した。焼結は住石放電プラズマ焼結機を使用した。
焼結後の試験片をSEMを使用して、その長手方向の断面写真を撮って図3に示した。図3から分かるように、5層の積層体をSPS法により焼結することにより、ほぼ連続的にSHAp−100とβ−TCP(L)の組成比が変化した傾斜材料が得られた。
実施例2
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の機械特性の評価
(1)圧縮試験
実施例1で用いたと同様のSHAp−100およびβ−TCP(L)を用いて、図4に示す高強度グラファイト製の型を用いて円柱状の試験片を作製した。形状については、φ5mm、高さ12.5mmとし、図5に示すように、各粉末の量を調整し高強度グラファイト製の型に充填した。採用した焼結条件は表3に示した。
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の機械特性の評価
(1)圧縮試験
実施例1で用いたと同様のSHAp−100およびβ−TCP(L)を用いて、図4に示す高強度グラファイト製の型を用いて円柱状の試験片を作製した。形状については、φ5mm、高さ12.5mmとし、図5に示すように、各粉末の量を調整し高強度グラファイト製の型に充填した。採用した焼結条件は表3に示した。
焼結して得られた試験片について、JIS規格に従って、圧縮試験を行った。得られた結果を図6に示した。図6において、第1層目、第2層目、第3層目、第4層目、第5層目はその層単体から得られた焼結体の圧縮強度を示す。図6の結果から分かるように、傾斜材料の場合には、第1層(β−TCP(L)単体から得られた焼結体)よりも圧縮強度が強く、傾斜材料にすることにより圧縮強度が改善される。
(2)曲げ強度試験
実施例1で用いたのと同様のSHAp−100およびβ−TCP(L)を用いて、図7に示す高強度グラファイト製の型を用いて板状の試験片を作製した。形状については、幅11mm、長さ56mm、厚さ2mmとし、図8に示すように、各粉末の量を調整し高強度グラファイト製の型に充填した。採用した焼結条件は表4に示した。
実施例1で用いたのと同様のSHAp−100およびβ−TCP(L)を用いて、図7に示す高強度グラファイト製の型を用いて板状の試験片を作製した。形状については、幅11mm、長さ56mm、厚さ2mmとし、図8に示すように、各粉末の量を調整し高強度グラファイト製の型に充填した。採用した焼結条件は表4に示した。
焼結して得られた試験片について、JIS規格に従って、曲げ強度試験を行った。得られた結果を図9に示した。図9において、第1層目、第2層目、第3層目、第4層目、第5層目はその層単体から得られた焼結体の曲げ強度を示す。また、図9において、傾斜T側とは、曲げ強度試験を行う際に第1層目側(β−TCP(L)単体から得られた焼結体)に力を掛けて試験した結果を表わし、傾斜H側とは、曲げ強度試験を行う際に第5層目(SHAp−100単体から得られた焼結体)に力を掛けて試験した結果を表わす。図9の結果から分かるように、圧縮強度同様に第3層を除いて第1層から第5層になるにつれて曲げ強度が強くなる。また、傾斜材料の場合の曲げ強度は傾斜T側において第4層と同程度の強度を示している。また、傾斜H側においても第1層よりも2倍近くの強度を示しており、傾斜材料にすることにより曲げ強度が改善される。
(3)ヤング率試験
曲げ強度試験に用いた試験片について、ヤング率を測定した。得られた結果を図10に示した。図10の結果から分かるように、第5層目(SHAp−100単体から得られる焼結体)以外はどの層も同程度のヤング率を有していた。
曲げ強度試験に用いた試験片について、ヤング率を測定した。得られた結果を図10に示した。図10の結果から分かるように、第5層目(SHAp−100単体から得られる焼結体)以外はどの層も同程度のヤング率を有していた。
実施例3
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の生物学的特性の評価
(1)傾斜材料の作製
実施例1と同様に、HApとしてSHAp−100(粒度:40μm、太平化学工業製)を、β−TCPとして、β−TCP(L)(粒度:590μm〜1000μm、太平化学工業製)を用いて、粉末の高強度グラファイト製のダイ・パンチへの充填は図1に示すようにβ−TCPの100%の層から順番に、図2に示す高強度グラファイト製のダイ・パンチに充填した。充填後に表5に示す条件で焼結した。焼結は住石放電プラズマ焼結機を使用した。
HApとβ−TCPとの積層状傾斜材料の生物学的特性の評価
(1)傾斜材料の作製
実施例1と同様に、HApとしてSHAp−100(粒度:40μm、太平化学工業製)を、β−TCPとして、β−TCP(L)(粒度:590μm〜1000μm、太平化学工業製)を用いて、粉末の高強度グラファイト製のダイ・パンチへの充填は図1に示すようにβ−TCPの100%の層から順番に、図2に示す高強度グラファイト製のダイ・パンチに充填した。充填後に表5に示す条件で焼結した。焼結は住石放電プラズマ焼結機を使用した。
焼結後の試験片を、図11に示すように、5×5×20mmの角柱に成形して、以下の生物学的試験に用いた。
(2)生物学的試験
1)傾斜材料
上記(2)で作製したSHAp−100とβ−TCP(L)とからなる焼結体を、図11に示すように、5×5×20mmの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。
対照として、SHAp−100が100%で同様にφ20×20mmの円筒状のSPS焼結体を作成後、5×5×20mmの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。
1)傾斜材料
上記(2)で作製したSHAp−100とβ−TCP(L)とからなる焼結体を、図11に示すように、5×5×20mmの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。
対照として、SHAp−100が100%で同様にφ20×20mmの円筒状のSPS焼結体を作成後、5×5×20mmの角柱状に切り出し、家兎大腿骨埋入用に乾熱滅菌を行った。
2)実験動物
動物実験施設にて約2週間飼育した雌性家兎(日本白色種、体重約3.0kg、三共ラボサービス)5羽を実験動物として使用した。
動物実験施設にて約2週間飼育した雌性家兎(日本白色種、体重約3.0kg、三共ラボサービス)5羽を実験動物として使用した。
3)骨内埋入
家兎耳静脈からペントバルビタールナトリウム(ネンブタール、三共)を静脈内注射した。麻酔下にて家兎大腿骨部に塩酸リドカイン(2%キシロカインE、アストラゼネカ)で局所麻酔を行った。骨膜に達する切開を行い、鈍的に皮膚骨膜を剥離し大腿骨関節近傍を露出させた。5.0mm角の挿入窩を注水下で形成し、SPS傾斜機能材料を骨髄腔内に挿入した。骨膜を吸収性縫合糸(VICRIL 3−0、Ethicon)で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸(ネスコスチャー,日本商事)にて縫合した。なお、対照群にはAHAp単体を挿入し、骨膜を吸収性縫合糸で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸にて縫合したものを用いた。
埋入後1、3ヶ月飼育したのちにそれぞれ過剰のペントバルビタールナトリウムを静脈内注射して屠殺し、填塞部周囲の骨を含めて摘出した。摘出材料は、10%中性ホルマリン液にて2週間固定し組織切片作製に供した。経時的に摘出した大腿骨をPlank Rychlo処方の迅速脱灰液(Decalcifying Soln. A, WAKO)で2日脱灰後、5%硫酸ナトリウム水溶液で半日間中和して、通法に従いパラフィン包埋し薄切切片を作製して、ヘマトキシリン・エオジン重染色を行い、病理組織学的検索に供した。なお、動物実験においては動物実験指針に従って行った。
家兎耳静脈からペントバルビタールナトリウム(ネンブタール、三共)を静脈内注射した。麻酔下にて家兎大腿骨部に塩酸リドカイン(2%キシロカインE、アストラゼネカ)で局所麻酔を行った。骨膜に達する切開を行い、鈍的に皮膚骨膜を剥離し大腿骨関節近傍を露出させた。5.0mm角の挿入窩を注水下で形成し、SPS傾斜機能材料を骨髄腔内に挿入した。骨膜を吸収性縫合糸(VICRIL 3−0、Ethicon)で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸(ネスコスチャー,日本商事)にて縫合した。なお、対照群にはAHAp単体を挿入し、骨膜を吸収性縫合糸で埋没縫合を行い、皮弁をナイロン糸にて縫合したものを用いた。
埋入後1、3ヶ月飼育したのちにそれぞれ過剰のペントバルビタールナトリウムを静脈内注射して屠殺し、填塞部周囲の骨を含めて摘出した。摘出材料は、10%中性ホルマリン液にて2週間固定し組織切片作製に供した。経時的に摘出した大腿骨をPlank Rychlo処方の迅速脱灰液(Decalcifying Soln. A, WAKO)で2日脱灰後、5%硫酸ナトリウム水溶液で半日間中和して、通法に従いパラフィン包埋し薄切切片を作製して、ヘマトキシリン・エオジン重染色を行い、病理組織学的検索に供した。なお、動物実験においては動物実験指針に従って行った。
4)結果
4)−1
図12に、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の弱拡大図を示した。図12においては、HApに接している面は線維性結合組織(a)の層を介して線維性骨(b)によって被包されている。この状態は,早期に線維性の被包が起こり、その後、化骨が起こったことを示している。層板骨(c)と成熟した骨髄組織である脂肪細胞(d)が認められることからも反応性の状態ではなく、安定した状態を示していると言える.
4)−2
図13には、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の強拡大図を示している。強拡大では、破骨細胞(a)が認められ、骨の改築が行われている部位もあるが、そのようなところは少ない。骨髄細胞には、血液成分の存在が認められ、血管系の形成がある。炎症性の細胞は認められなかった。
4)−1
図12に、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の弱拡大図を示した。図12においては、HApに接している面は線維性結合組織(a)の層を介して線維性骨(b)によって被包されている。この状態は,早期に線維性の被包が起こり、その後、化骨が起こったことを示している。層板骨(c)と成熟した骨髄組織である脂肪細胞(d)が認められることからも反応性の状態ではなく、安定した状態を示していると言える.
4)−2
図13には、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の強拡大図を示している。強拡大では、破骨細胞(a)が認められ、骨の改築が行われている部位もあるが、そのようなところは少ない。骨髄細胞には、血液成分の存在が認められ、血管系の形成がある。炎症性の細胞は認められなかった。
4)−3
図14には、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の弱拡大図を示している。弱拡大図では、関節頭付近では、軟骨の形成(a)が認められた。このことからも異所性の骨化は発現して織らず、組織親和性が高いことが認められた。
4)−4
図15に、試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の弱拡大図を示した。図15においては、SHAp−100は100%から右側に向かってβ−TCP(L)100%と徐々に変化するようにSPS法によって試験体に傾斜機能性を付与した。
図14には、対照(HAp単体)での組織反応(3ヶ月)の弱拡大図を示している。弱拡大図では、関節頭付近では、軟骨の形成(a)が認められた。このことからも異所性の骨化は発現して織らず、組織親和性が高いことが認められた。
4)−4
図15に、試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の弱拡大図を示した。図15においては、SHAp−100は100%から右側に向かってβ−TCP(L)100%と徐々に変化するようにSPS法によって試験体に傾斜機能性を付与した。
4)−5
図16に、図15の試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の左側の強拡大図を示した。図16から分かるように、試験体と接している部分は、広く線維性結合組織(a)によって被包されているが、SHAp−100に接している部分では、線維性結合組織(a)によって介しているのに対して,β−TCP(L)顆粒が接している部分は、線維性骨(b)および骨芽細胞(c)が認められた。
線維性結合組織による層の外側には、骨髄由来の組織があり、層板状骨(d)および破骨細胞(e)および脂肪細胞(f)などが認められ、骨の破壊と再構築が盛んに行われている。特に、層板橈骨の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していることから、骨の再構築か活発に行われていることが分かる。対照よりも反応性の高い組織像が認められた。
図16に、図15の試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の左側の強拡大図を示した。図16から分かるように、試験体と接している部分は、広く線維性結合組織(a)によって被包されているが、SHAp−100に接している部分では、線維性結合組織(a)によって介しているのに対して,β−TCP(L)顆粒が接している部分は、線維性骨(b)および骨芽細胞(c)が認められた。
線維性結合組織による層の外側には、骨髄由来の組織があり、層板状骨(d)および破骨細胞(e)および脂肪細胞(f)などが認められ、骨の破壊と再構築が盛んに行われている。特に、層板橈骨の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していることから、骨の再構築か活発に行われていることが分かる。対照よりも反応性の高い組織像が認められた。
4)−6
図17に、図15の試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の右側の強拡大図を示した。図17から分かるように、β−TCP(L)顆粒が多く配合されてくると、材料に接している部分の組織が、骨芽細胞(a)と線維性骨(b)の割合が多くなっている。その外側には、線維性結合組織(c)の層がある。層板状骨(d)と破骨細胞(e)、幼若な骨髄細胞由来と思われる脂肪細胞(f)も認められる。層板橈骨の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していること、β−TCP(L)顆粒に接している部分が特に線維性骨が多いことより、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が行われていると考えられる。
図17に、図15の試験群(SPS傾斜機能材料)での組織反応(3か月)の右側の強拡大図を示した。図17から分かるように、β−TCP(L)顆粒が多く配合されてくると、材料に接している部分の組織が、骨芽細胞(a)と線維性骨(b)の割合が多くなっている。その外側には、線維性結合組織(c)の層がある。層板状骨(d)と破骨細胞(e)、幼若な骨髄細胞由来と思われる脂肪細胞(f)も認められる。層板橈骨の形態が分岐の多い不規則な形状を呈していること、β−TCP(L)顆粒に接している部分が特に線維性骨が多いことより、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が行われていると考えられる。
4)−7
以上の結果より、対照としたHApでは、炎症性の細胞浸潤はなかったものの、骨新生の反応性に極めて乏しい結果であった。これに対して傾斜材料は、配合されているHApとβ−TCP顆粒との配合率の違いによって、試験体に接する組織が異なった。対照と同様にHApが接している部位は線維性結合組織によって被包されているが、β−TCPが多く配合されている部位では、β−TCP顆粒と接している部位で、骨破壊と骨新生が盛んに起きている像が認められた。すなわち、破骨細胞が多く出現し、その近傍に骨芽細胞が点在しており、骨の破壊を行っている。しかし、不規則な形状をした板状骨が散在していることから、骨の新生も同時に行われていることが分かる。骨髄組織由来と思われる脂肪細胞は幼若であるため成熟前の反応性に富んだ状態であると考えられた。
以上の結果より、対照としたHApでは、炎症性の細胞浸潤はなかったものの、骨新生の反応性に極めて乏しい結果であった。これに対して傾斜材料は、配合されているHApとβ−TCP顆粒との配合率の違いによって、試験体に接する組織が異なった。対照と同様にHApが接している部位は線維性結合組織によって被包されているが、β−TCPが多く配合されている部位では、β−TCP顆粒と接している部位で、骨破壊と骨新生が盛んに起きている像が認められた。すなわち、破骨細胞が多く出現し、その近傍に骨芽細胞が点在しており、骨の破壊を行っている。しかし、不規則な形状をした板状骨が散在していることから、骨の新生も同時に行われていることが分かる。骨髄組織由来と思われる脂肪細胞は幼若であるため成熟前の反応性に富んだ状態であると考えられた。
以上に、詳細に説明したとおり、本発明の生体用積層状傾斜材料は、圧縮強度、曲げ強度、ヤング率などの機械的強度において優れており、また、骨補填材料として使用した場合に、活発に骨の破壊と新生骨の再構築が起こり、生体反応性においても優れている。従って、本発明の生体用積層状傾斜材料は、骨補填材、人工歯根、歯科用セメント等の生体材料として極めて有用である。
Claims (13)
- ハイドロキシアパタイト(HAp)と第三リン酸カルシウム(TCP)とから構成され、HApとTCPとの組成比が、段階的もしくは連続的に変化した構成を有する生体用積層状傾斜材料。
- TCPがβ相TCP(β−TCP)である請求項1に記載の生体用積層状傾斜材料。
- β−TCPの粒度が590μmから1000μmである請求項2に記載の生体用積層状傾斜材料。
- HApの粒度が10μmから170μmである請求項1から3のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料。
- HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法により積層体を焼結することにより得られる請求項1から4のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料。
- 骨補填材料として使用するための請求項1から5のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料。
- HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を積層して積層体を製造し、次いで、加圧焼結法により積層体を焼結する、生体用積層状傾斜材料の製造法。
- 放電プラズマ焼結法(SPS法)により積層体を焼結する請求項7に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
- HApとTCPとの混合物からなる複数の層であって、HApとTCPの組成比が段階的もしくは連続的に変化する複数の層を、型枠に充填して、縦方向に積層した積層体を製造し、次いで、SPSによりに積層体を焼結する請求項7または8に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
- TCPがβ−TCPである請求項7から9のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
- β−TCPの粒度が590μmから1000μmである請求項10に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
- HApの粒度が10μmから170μmである請求項7から11のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
- 骨補填材料として使用するための生体用積層状傾斜材料を製造する請求項7から12のいずれか1項に記載の生体用積層状傾斜材料の製造法。
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