JPWO2008023446A1 - 慢性閉塞性肺疾患改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積を阻害する物質を有効成分として含む、閉塞性換気障害抑制剤、
〔2〕 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解促進作用を有する物質である、〔1〕に記載の薬剤、
〔3〕 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成阻害作用を有する物質である、〔1〕に記載の薬剤、
〔4〕 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化作用を有する物質である、〔1〕に記載の薬剤、
〔5〕 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸化阻害作用を有する物質である、〔1〕に記載の薬剤、
〔6〕 肺においてコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積が阻害されることを特徴とする、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の薬剤、
〔7〕 慢性閉塞性肺疾患の治療用または予防用の、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の薬剤、
〔8〕 前記慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫である、〔7〕に記載の薬剤、
〔9〕 前記慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎である、〔7〕に記載の薬剤、
〔10〕 被検試料から、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積を阻害する作用を有する物質を選択することを特徴とする、閉塞性換気障害抑制剤のスクリーニング方法、
〔11〕 以下の(a)〜(d)のいずれかに記載の作用を有する物質を選択する工程を含む、〔10〕に記載のスクリーニング方法、
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの分解促進作用
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの合成阻害作用
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの脱硫酸化作用
(d)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの硫酸化阻害作用
〔12〕 前記閉塞性換気障害抑制剤が、慢性閉塞性肺疾患の治療用または予防用である、〔10〕または〔11〕に記載のスクリーニング方法、
を、提供するものである。
さらに本発明は、以下に関する。
〔13〕 〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の薬剤の、閉塞性換気障害抑制剤の製造における使用、
〔14〕 〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の薬剤を、個体(患者等)へ投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患の治療方法、
〔15〕 〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の薬剤および薬学的に許容された担体を含んでなる組成物。
本発明によって、閉塞性換気障害の発症にコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成や蓄積が関係していることが明らかになった。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成や蓄積を阻害することにより閉塞性換気障害の発症が抑制されることが示された。これまでにない新しいコンセプトの慢性閉塞性肺疾患治療薬が提供できることになる。特に慢性閉塞性肺疾患の一つである肺気腫は本邦において患者予備軍が約300万人にものぼり、新しいコンセプトの治療薬剤は医療上また産業上も重要な意義を持つ。
代表的な慢性閉塞性肺疾患の一つである肺気腫に伴う病態として、肺における終末細気管支以下の気道と肺胞壁の破壊及び非可逆的な気腔の拡張などの病変がある。本発明者らは、これら肺における病変の改善を肺気腫治療の有効な方法の一つとするため、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの機能に着目した。そして、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの蓄積を抑制する状態をモデルマウスにおいて作出し、詳細に解析したところ、肺胞隔壁の消失や気腫性病変の低減など、病態の改善がみられるとともに、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの蓄積が低減している組織が観察された。即ち、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積を阻害すると、肺気腫に深く関与している肺組織におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの異常蓄積状態の改善が促進され、病態の改善につながることを見出した。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質をコードする遺伝子の転写産物またはその一部に対するアンチセンス核酸
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質をコードする遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質をコードする遺伝子の発現をRNAi効果により阻害する作用を有する核酸
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質と結合する抗体
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質に対してドミナントネガティブの性質を有するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン変異体
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質と結合する低分子化合物
一方、コンドロイチン合成に関わる酵素としては、例えば、GalNAc4ST-1、GalNAc4ST-2、GALNAC4S-6ST、UA2OST、GalT-I、GalT-II、GlcAT-I、XylosylTなどが挙げられる。これらをはじめとした酵素を阻害、発現の抑制等を行うことにより、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの合成が阻害される。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素をコードする遺伝子の転写産物またはその一部に対するアンチセンス核酸
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素をコードする遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素をコードする遺伝子の発現をRNAi効果により阻害する作用を有する核酸
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素と結合する抗体
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素に対してドミナントネガティブの性質を有するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素変異体
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成酵素と結合する低分子化合物
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制タンパク質をコードする遺伝子の転写産物またはその一部に対するアンチセンス核酸
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制タンパク質をコードする遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制タンパク質をコードする遺伝子の発現をRNAi効果により阻害する作用を有する核酸
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制化合物と結合する抗体
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制タンパク質に対して、ドミナントネガティブの性質を有するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化抑制タンパク質変異体
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化酵素抑制化合物と結合する低分子化合物
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素をコードする遺伝子の転写産物またはその一部に対するアンチセンス核酸
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素をコードする遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素をコードする遺伝子の発現をRNAi効果により阻害する作用を有する核酸
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素と結合する抗体
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素変異体
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸基転移酵素と結合する低分子化合物
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GalT-I(アクセッション番号NM_016769、塩基配列の配列番号:35、アミノ酸配列の配列番号:36)
GalT-II(アクセッション番号BC064767、塩基配列の配列番号:37、アミノ酸配列の配列番号:38)
GlcAT-I(アクセッション番号BC058082、塩基配列の配列番号:39、アミノ酸配列の配列番号:40、またはアクセッション番号NM_024256、塩基配列の配列番号:41、アミノ酸配列の配列番号:42)
XylosylT(アクセッション番号NM_145828、塩基配列の配列番号:43、アミノ酸配列の配列番号:44)
C4ST-1(アクセッション番号NM_021439、塩基配列の配列番号:45、アミノ酸配列の配列番号:46)
C4ST-2(アクセッション番号NM_021528、塩基配列の配列番号:47、アミノ酸配列の配列番号:48)
C4ST-3(アクセッション番号XM_355798、塩基配列の配列番号:49、アミノ酸配列の配列番号:50)
D4ST(アクセッション番号NM_028117、塩基配列の配列番号:51、アミノ酸配列の配列番号:52)
C6ST-1(アクセッション番号NM_016803、塩基配列の配列番号:53、アミノ酸配列の配列番号:54)
C6ST-2(アクセッション番号AB046929、塩基配列の配列番号:55、アミノ酸配列の配列番号:56)
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの分解促進作用
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの合成阻害作用
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの脱硫酸化作用
(d)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの硫酸化阻害作用
これらに共通したスクリーニングの基本的な原理として、代表的な例として、下記の工程を含むものが挙げられる。
(1)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)そのもの/もしくはグリコサミノグリカン(GAG)鎖/もしくはCSPGやGAG鎖を合成(生成)する細胞
(2)被検化合物(例えば、製薬企業の有する莫大な化合物ライブラリー)
(3)コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)の切断断面/コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)量/遊離グリコサミノグリカン(GAG)量を検出する方法
上記3種のツールを用いる。(1)と(2)を試験管内、もしくは培養皿上で混合させ、その効果を(3)により簡便に検出するという手順が望ましい。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部と被検化合物を接触させる工程
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部の存在量を測定する工程
(c)被検化合物の非存在下において測定した場合と比較して、存在量を低下させる物質を選択する工程
CS-GAGとして、コンドロイチン硫酸A(CS-A)、CS-B、CS-C(生化学工業社、ICN社、Sigma社など)、ヒト由来プロテオグリカン(BGN社、ISL社など)などを準備し、96穴プレートに10μg/mLの濃度でコーティングする(Kawashima H et al.; J. Biol. Chem. 277:12921-12930, 2002.など、既知の方法による)。本プレートの各ウェルに各種の被検化合物を添加し、37℃で2時間反応後にCS-GAGの変化を検出する。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部を発現する細胞、該細胞抽出液、もしくはコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの合成過程を構成する酵素および基質などを含む物質群と被検化合物を接触させる工程
(b)前記細胞、細胞抽出液または物質群における、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその合成過程における中間体の合成量を測定する工程
(c)被検化合物を接触させない場合と比較して、前記合成量を低下させる化合物を選択する工程
コンドロイチン硫酸を合成する細胞、細胞株は当該研究者には既知である。ヒトでは例えば、健常人の末梢血を採取後、単核球を分離・培養するという標準的な方法により、16時間の細胞培養でコンドロイチン硫酸を産生してくる(Uhlin-Hansen L et al., Blood 82:2880, 1993.など)。また、より簡便には、既知の細胞株、例えば、線維芽細胞株NIH3T3(Phillip HA, et al. J. Biol. Chem. 279:48640, 2004など)、腎尿細管由来癌細胞株ACHN(Kawashima H et al., J. Biol. Chem. 277:12921, 2002)、腎遠位尿細管由来細胞株MDCK(Borges FT et al., Kidney Int. 68:1630, 2005.など)、血管内皮細胞株HUVEC(Schick BP et al., Blood 97:449, 2001など)など、多数挙げられる。このような細胞株を一定時間培養する過程において各種被検化合物を混合し、培養前後のCS-GAG量の変化を上記(a)の方法で簡便に数値化できる。細胞培養後のCS-GAG量の増加(すなわち、CS-GAG合成量を反映する)を抑制する化合物が、本コンセプトを満たす治療候補化合物として、容易に判定できる。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部と被検化合物を接触させる工程
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部の硫酸化を受けていた量を測定する工程
(c)被検化合物の非存在下において測定した場合と比較して、硫酸化を受けていた量を低下させる物質を選択する工程
基本的に上記(a)の方法と同様、ヒト由来プロテオグリカン(BGN社、ISL社など)などを準備し、96穴プレートに10μg/mLの濃度でコーティングする(Kawashima H et al.; J. Biol. Chem. 277:12921-12930, 2002.など、既知の方法による)。本プレートの各ウェルに各種の被検化合物を添加し、37℃で2時間反応後にCS-GAGの変化を検出する。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンまたはその一部を発現する細胞もしくは細胞抽出液あるいはコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの硫酸化過程を構成する酵素、基質などを含む物質群と被検化合物を接触させる工程
(b)前記細胞、細胞抽出液または物質群におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの硫酸化活性を測定する工程
(c)被検化合物を接触させない場合と比較して、前記活性を低下させる化合物を選択する工程
コンドロイチン硫酸の硫酸化を促進する細胞、細胞株は上記(c)に記載の細胞、細胞株と一致する。このような細胞株を一定時間培養する過程において各種被検化合物を混合し、培養前後の硫酸化の程度を、例えば、4位硫酸化を検出する抗体(クローン;LY111)や6位硫酸化を検出する抗体(クローン;MC21C、いずれも生化学工業社製)で簡便に確認できる。蛍光標識抗体を用いて、培養前後の蛍光数値を比較しても良いし、上記(c)同様に、培養前後で2-B-6や3-B-3抗体を使用した検出法を行っても良い。細胞培養後の硫酸化の増加(LY111やMC21Cの蛍光数値増加)を抑制する化合物、もしくは細胞培養後の脱硫酸化の進行(2-B-6や3-B-3の蛍光数値増加)を促進する化合物が、本コンセプトを満たす治療候補化合物として、容易に判定できる。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、合成酵素、脱硫酸化酵素抑制タンパク質、硫酸基転移酵素、分解促進酵素、または脱硫酸化酵素をコードする遺伝子を発現する細胞に、被検化合物を接触させる工程
(b)前記細胞における遺伝子の発現量を測定する工程
(c)該発現量を被検化合物の非存在下において測定した場合(対照)と比較する工程
(d)前記遺伝子がコンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質、合成酵素、脱硫酸化酵素抑制タンパク質、または硫酸基転移酵素である場合には、前記遺伝子の発現量が対照と比較して低下している化合物、前記遺伝子がコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの分解促進酵素、または脱硫酸化酵素である場合には、前記遺伝子の発現量が対照と比較して上昇している化合物を選択する工程
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、合成酵素、脱硫酸化酵素抑制タンパク質、硫酸基転移酵素、分解促進酵素、または脱硫酸化酵素をコードする遺伝子の転写調節領域とレポーター遺伝子とが機能的に結合した構造を有するDNAを含む細胞または細胞抽出液と、被検化合物を接触させる工程
(b)前記レポーター遺伝子の発現レベルを測定する工程
(c)被検化合物を接触させない場合(対照)と比較する工程
(d)前記レポーター遺伝子がコンドロイチン硫酸プロテオグリカンのコアタンパク質、合成酵素、脱硫酸化酵素抑制タンパク質、または硫酸基転移酵素と機能的に結合している場合には、前記レポーター遺伝子の発現レベルが対照と比較して低下している化合物、前記レポーター遺伝子がコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの分解促進酵素、または脱硫酸化酵素に機能的に結合している場合には、前記レポーター遺伝子の発現レベルが対照と比較して上昇している化合物を選択する工程
この実施例では、基本的な肺気腫マウスモデルであるブタ膵臓由来エラスターゼ(PPE)気管内投与モデルを使用した。このマウスモデルは古典的ではあるが再現性にすぐれ、簡便であることより肺気腫モデルとして広く使用されている。
(非特許文献:Karlinsky JB et al Am Rev Respir Dis 1978;117:1109-1133.
Otto-Verberne CJ et al Protective effect of pulmonary surfactant on elastase-induced emphysema in mice. Eur Respir J 1992;5:1223-1230.
Janoff A et al Prevention of elastase-induced experimental emphysema by oral administration of a synthetic elastase inhibitor. Am Rev Respir Dis 1980;121:1025-1029.
Christensen TG, et al. Irreversible bronchial goblet cell metaplasia in hamsters with elastase-induced panacinar emphysema. J Clin Invest 1977;59:397-404.
Lucey EC, et al. Remodeling of alveolar walls after elastase treatment of hamsters: results of elastin and collagen mRNA in situ hybridization. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:555-564.
Snider GL, Lucey EC, Stone PJ. Animal models of emphysema. Am Rev Respir Dis 1986;133:149-169.)
この実施例では肺気腫モデルマウスの肺組織サンプルを使用してコンドロイチナーゼABCのプロテオグリカン抑制効果について比較検討を行った。実施例1と同様の方法で得られた切片をアセトン(シグマアルドリッチジャパン社製)で10分間固定後、リン酸緩衝液で洗浄し、さらに一次抗体として抗コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)抗体(クローンCS56、マウスモノクローナル抗体、10μg/mL;生化学工業社製)を添加し、室温で一時間反応させた。続いて、ヒストファインマウスステインキット(ニチレイ社製;マウスモノクローナル抗体に対して使用)を用いて二次抗体反応を行った後、DAB基質を(ニチレイ社製)添加し酵素色素反応を行った。この標本を光学顕微鏡(ライカ社製)用いて観察した。
実施例2で示したCSPGの沈着はマクロファージなどの炎症細胞を誘導する生体内物質であるケモカインを吸着することが知られている。CSPGの沈着が結果的に炎症細胞を引き寄せ肺組織を破壊することにつながると推測し、この実施例では肺気腫モデルマウスの肺組織サンプルを使用して、肺胞マクロファージの集積動態に対するコンドロイチナーゼABCの効果について免疫染色組織化学染色法を用いて検討した。
この実施例では肺気腫モデルマウスの左肺組織中に沈着した硫酸化グリコサミノグリカン(sGAG)沈着の抑制効果について比較検討を行った。本発明の標的分子であるCSPGは他のプロテオグリカンと同様にsGAGの共有結合により構成されている。よって本実施例は、sGAGの定量化によりコンドロイチナーゼABC、C6STアンチセンス薬、GalNAcアンチセンス薬のCSPGの肺組織への沈着の抑制効果を間接的に数値化することを目的としてアルシアンブルー結合反応sGAGアッセイ法を用いて検討を行った。肺気腫モデルマウスの作製についてであるが実施例1〜3と同様の方法で作成している。投与後は同じく3週間飼育し、肺組織を採取した。
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*[GALNAC4S-6ST siRNAカクテル配列]
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*[C6ST-2 siRNAカクテル配列]
(GenBank accession number NM_021715)
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ここまでの実施例では肺気腫モデルマウスにおけるコンドロイチナーゼABC、C6STアンチセンス薬、GalNAcアンチセンス薬CSPG沈着抑制による気腫性病変抑制効果について示してきたが、本実施例では、コンドロイチナーゼABC、C6STアンチセンス薬、GalNAcアンチセンス薬の肺気腫モデルマウスにおける臨床効果を検討するために静肺コンプライアンス(statistic compliance: Cst)を指標として呼吸機能に与える影響について評価した。Cstは肺組織の伸びやすさを表しているが、肺胞域の組織破壊を伴う疾患である肺気腫はCstが上昇する。
肺胞の気腔拡大を特徴的な病理像として示す肺気腫では、気腫性病変の進行に従い肺容量が増加する。本実施例ではコンドロイチナーゼABC、C6STアンチセンス薬、GalNAcアンチセンス薬の治療効果が、細胞レベルでの破壊を抑制するだけでなく臓器の形態維持・保存の効果にまで及ぶものであることを立証することを目的として行われた。
Claims (12)
- コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積を阻害する物質を有効成分として含む、閉塞性換気障害抑制剤。
- 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解促進作用を有する物質である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン合成阻害作用を有する物質である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン脱硫酸化作用を有する物質である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記物質が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン硫酸化阻害作用を有する物質である、請求項1に記載の薬剤。
- 肺においてコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積が阻害されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の薬剤。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療用または予防用の、請求項1〜6のいずれかに記載の薬剤。
- 前記慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫である、請求項7に記載の薬剤。
- 前記慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎である、請求項7に記載の薬剤。
- 被検試料から、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成もしくは蓄積を阻害する作用を有する物質を選択することを特徴とする、閉塞性換気障害抑制剤のスクリーニング方法。
- 以下の(a)〜(d)のいずれかに記載の作用を有する物質を選択する工程を含む、請求項10に記載のスクリーニング方法。
(a)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの分解促進作用
(b)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの合成阻害作用
(c)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの脱硫酸化作用
(d)コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの硫酸化阻害作用 - 前記閉塞性換気障害抑制剤が、慢性閉塞性肺疾患の治療用または予防用である、請求項10または11に記載のスクリーニング方法。
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