JPWO2008013082A1 - ガレクチン9−ポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者等のグループはヒトT細胞由来好酸球遊走因子のクローニングに成功し、それによりそれが Tureci 等が報告したヒトガレクチン9 (human galectin 9: hGal9、非特許文献1)のバリアント、エカレクチンであることを見出した(非特許文献2)。さらに、本発明者等のグループはエカレクチンとGal9は同一の物質であることを明らかにし、ヒトのGal9はそのリンクペプチドの長さの違いにより、ショートタイプ、メディアムタイプ、ロングタイプの3 種類があることをも明らかにした(非特許文献3)。Gal9含有医薬が、抗腫瘍剤(抗ガン剤)、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患用剤、抗炎症剤及び副腎皮質ステロイドホルモン代替用剤として有望であることは、WO 2004/064857 (2004.08.05) 〔特許文献1〕に開示してある。Gal9は、活性化T細胞にアポトーシスを誘導することも報告されている。さらに、安定化Gal9(Gal9改変体)及びその用途についてWO 2005/093064 (2005.10.06)〔特許文献2〕に開示を行っている。
しかしながら、多くの生物学的に活性な物質にとっては、コンジュゲート化は、生物活性の著しい低下や喪失を引き起こすこととなり、その問題を解決することは依然として困難な問題と認識されている。薬学的な活性を得るのに必要な活性部位や生物学的な活性に関与する部位が、ポリマーによりブロックされる場合にも、問題が生ずる可能性がある。一般的には、タンパク質をポリマーでコンジュゲート化する反応は、溶液系で行われることから、こうした問題を回避することは、非常に難しいのが現状である。
(1)プロテアーゼに対する耐性の上昇、(2)生物活性の上昇、そして(3)溶解性の上昇
ガレクチン9を治療薬として利用するためには、溶解性のより一層の向上、体内動態の改善(例えば、血中半減期の延長といった作用持続時間の延長など)、血球凝集活性の抑制などの改善が求められる。
本発明では、次なる態様が提供される。
〔1〕ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとが共有結合を介して結合しているガレクチン9-ポリマーコンジュゲートであることを特徴とする化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔2〕ポリマーが、ポリアルキレンオキシド又はアルコキシ末端基の付いたポリアルキレンオキシドであることを特徴とする上記〔1〕に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔3〕ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)又は低級アルコキシ末端基の付いたポリエチレングリコールであることを特徴とする上記〔1〕又は〔2〕に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔4〕ポリマーが、モノメトキシ-ポリエチレングリコール(mPEG)であることを特徴とする上記〔1〕〜〔3〕のいずれか一記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔5〕ポリマーの分子量が、約200〜100,000であることを特徴とする上記〔1〕〜〔4〕のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔6〕ポリマーの分子量が、約5,000〜40,000であることを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔7〕mPEG-SPA又はmPEG2-NHSを、ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものと反応させて得られたものであることを特徴とする上記〔1〕〜〔6〕のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔8〕ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとしてG9NC(null)を使用していることを特徴とする上記〔1〕〜〔7〕のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
〔9〕ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとが共有結合を介して結合しているガレクチン9-ポリマーコンジュゲートである化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体を含有していることを特徴とする医薬。
〔10〕ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとのコンジュゲートの位置異性体混合物を含有していることを特徴とする上記〔9〕に記載の医薬。
〔11〕抗腫瘍剤(抗ガン剤)、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患用剤、抗炎症剤及び副腎皮質ステロイドホルモン代替用剤からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔9〕又は〔10〕に記載の医薬。
〔12〕ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとPEG化試薬とを共有結合が形成されてタンパク質がPEG化される条件下に反応させ、PEG化ガレクチン9コンジュゲートを形成させることを特徴とする化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
〔13〕PEG化試薬が、カルボニルオキシ-N-ジカルボキシイミド体であることを特徴とする上記〔12〕に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
〔14〕PEG化試薬が、mPEG-SPA又はmPEG2-NHSであることを特徴とする上記〔12〕又は〔13〕に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び/又は改変(あるいは修飾)をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
本発明の治療及び/又は予防剤並びにその治療及び/又は予防法は、WO 2004/064857 (2004.08.05)や、PCT/JP 2005/006580 (出願日2005.03.29)の開示に準じてそれを実施でき、それらの中にある記載はそれを参照することにより本明細書の開示に含められる。
ポリオキシエチレン化ポリオールとしては、ポリオキシエチレン化グリセロール、ポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチレン化グルコースなどが包含されてよい。ポリオキシエチレン化グリセロールにおけるポリオキシエチレン化(PEG化: PEGylation)は、例えば、モノPEG化、ジPEG化、及びトリPEG化を包含するものであってよい。
好ましいポリマーとしては、非置換のPEGホモポリマー、末端にモノメチル置換されているPEGホモポリマー(メトキシポリエチレングリコール: mPEG)、PEG化グリセロールなどが挙げられ、最も好ましくはmPEGが挙げられる。
ポリマーは所定の目的が得られる限りある特定の分子量を有するものに制限されるということはないが、代表的には数平均分子量が約200〜100,000のものを通常選択することができ、約500〜90,000のもの、約1,000〜80,000のもの、約2,000〜70,000のもの、約3,000〜60,000のもの、約4,000〜50,000のもの、約4,500〜45,000のもの、約5,000〜40,000のものを選択できる。また、ポリマーは、mPEGの場合、例えば、数平均分子量が約2,500〜7,500のもの、さらには約4,000〜6,000のもの、別の場合では、約8,000〜15,000のもの、さらには約9,000〜12,000のもの、さらに別の目的の場合では、約15,000〜25,000のもの、さらには約18,000〜22,000のもの、さらに別の例では、約25,000〜50,000のもの、さらには約30,000〜45,000のものを選択できる。
mPEGなどのポリマーとガレクチン9とを結合せしめてコンジュゲートを形成するためには、通常は、ポリマーの水酸基の一つ(例えば、mPEGなどでは末端の水酸基の一つ)は、コンジュゲーションが可能となるように反応性の官能基に変えられる。この変換工程は、多くの場合、活性化と称される。そして、当該活性化処理して得られた生成物は、活性化ポリマーあるいは官能基化されたポリマーといわれる。別の手法では、ポリマーの水酸基の一つ(例えば、mPEGなどでは末端の水酸基の一つ)は、アミノ基あるいはスルフヒドリ基(HS-基)に置き換えられた後、活性化処理に付されて、対応する活性化ポリマーとされていてよい。また、活性化されたPEGは、当該分野では、PEG化剤又はPEG化試薬といわれる。
PEG化剤又はPEG化試薬としては、各種のものが当該分野で知られており、それらの中から選択して使用できるが、市販のものを使用するのが便利であり、例えば、NEKTAR, San Carlos, CA, USAなどから入手できるものを使用できる。該市販のPEG化試薬としては、例えば、mPEG-スクシンイミジルプロピオネート(mPEG-SPA)、分岐型PEG N-ヒドロキシスクシンイミド(mPEG2-NHS)などを挙げることができるが、それに限定されるものではない。代表的なPEG化試薬につき、その化学構造のいくつかを次に示す。
本発明のコンジュゲーション反応では、好ましくは、ガレクチン9の生物活性に重要な部位のリジン残基に存在するアミノ基を修飾することを避けるようにして行うことを包含している。また、ガレクチン9の生理活性に重要な部位のリジン残基に存在するアミノ基を修飾することを避けるようにして行うことを包含しているものであってよいし、それが好ましい場合がある。
本発明の活性成分を医薬として用いる場合、通常単独或いは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合して、医薬組成物又は医薬調製物などとして投与することができる。好ましくは、経口投与、局所投与、または非経口投与等の使用に適した製剤調製物の形態で投与され、目的に応じていずれの投与形態(吸入法、あるいは直腸投与も包含される)によってもよい。本発明の活性成分はそれぞれを混合物として、例えば、ガレクチン9-ポリマーコンジュゲートとネイティブなガレクチン9との混合物、ガレクチン9-ポリマーコンジュゲートとガレクチン-9改変体との混合物、ガレクチン9-ポリマーコンジュゲートとガレクチン9誘導因子との混合物、ガレクチン9-ポリマーコンジュゲートとガレクチン9とガレクチン9誘導因子との混合物、ネイティブなガレクチン9とガレクチン9-ポリマーコンジュゲートとガレクチン-9改変体との混合物などにして、それを使用してもよい。
また、本発明の活性成分は、各種医薬、例えば抗腫瘍剤(抗ガン剤)、抗生物質、腫瘍移転阻害剤、血栓形成阻害剤、関節破壊治療剤、鎮痛剤、消炎剤、抗アレルギー剤、免疫調節剤及び/又は免疫抑制剤と配合して使用することもでき、それらは、有利な働きを持つものであれば制限なく使用でき、例えば当該分野で知られたものの中から選択することができる。
医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。例えば、適宜必要に応じて、生理学的に認められる担体、医薬として許容される担体、アジュバント剤、賦形剤、補形剤、希釈剤、香味剤、香料、甘味剤、ベヒクル、防腐剤、安定化剤、結合剤、pH調節剤、緩衝剤、界面活性剤、基剤、溶剤、充填剤、増量剤、溶解補助剤、可溶化剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、崩壊剤、噴射剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤、保湿剤、緩和剤、帯電防止剤、無痛化剤などを単独もしくは組合わせて用い、それとともに本発明のコンジュゲート等を混和することによって、一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態にして製造することができる。
注射用の水性液としては、例えば生理食塩液、ブドウ糖やその他の補助薬(例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、塩化ナトリウムなど)を含む等張液などが挙げられ、薬理的に許容される適当な溶解補助剤、たとえばアルコール(たとえばエタノールなど)、ポリアルコール(たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、非イオン性界面活性剤(たとえばポリソルベート 80TM, HCO-50など)などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など)又は浸透圧調節のための試薬、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)、アスコルビン酸などの酸化防止剤、吸収促進剤などと配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填される。
(A) 炎症性疾患であり、各臓器でおこる種々の急性および慢性炎症、アレルギー性および自己免疫性の炎症、感染症等からなる群から選択されたもの;
(B) 急性および慢性疾患であり、気管支炎、気管支肺炎、間質性肺炎、肺臓炎、細気管支炎、急性縦隔炎を含む肺の疾患、心外膜炎、心内膜炎、心筋炎、口内炎、口角炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、食道炎、腹膜炎、急性胃炎、慢性胃炎、急性腸炎、虫垂炎、虚血性大腸炎、薬物性大腸炎、直腸炎を含む肺以外の他の臓器の疾患、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、劇症肝炎、急性および慢性肝炎や肝硬変、胆嚢炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性および慢性腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、IgA腎症、種々の膀胱炎、脳髄炎、乳腺炎、皮膚炎、表層角膜炎、乾性角結膜炎、中耳炎や鼻炎、副鼻腔炎や鼻茸、歯肉炎、歯周炎、歯周囲炎を含む炎症等からなる群から選択されたもの;
(C) 神経性炎症(例えば、神経性胃炎、神経性膀胱炎など)、ガンや炎症に伴う痛みからなる群から選択されたもの;
(D) アレルギー性炎症疾患であり、全身性アナフィラキシー、気管支喘息、過敏性肺炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、免疫複合体がおこすアレルギー性疾患、血管神経性浮腫等からなる群から選択されたもの;
(E) 自己免疫性の炎症(自己免疫疾患)であり、全身性(慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、結節性多発性動脈炎、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病など)、神経系(多発性硬化症、重症筋無力症、HAM(HTLV-1脊髄症)、筋萎縮性側索硬化症など)、内分泌性(バセドウ病、橋本病、1型糖尿病など)、血液(特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、再生不良性貧血など)、呼吸器(サルコイドーシス、肺繊維症など)、消化管(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、肝臓(自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎など)、腎・尿路系(抗好中球細胞質抗体関連腎炎、血管炎、Goodpasture症候群、抗糸球体基底膜抗体病など)等からなる群から選択されたもの;
(F) 感染症であり、病原体が生体の細胞・組織・臓器を傷害することによって生じる疾患、あるいはヒトに感染症をもたらす病原体に起因する疾患で病原体が、1)細菌(スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む)、2)ウイルス、3)真菌、4)植物(藻類)、5)原虫、6)寄生虫(吸虫、条虫、線虫)、7)節足動物からなる群から選択されたもので、細菌性感染症(コレラ、ペスト、大腸菌感染症など)、スピロヘータ感染症(レプトスピラ症など)、クラミジア感染症(オウム病など)、リケッチア感染症(発疹チフス、破傷風など)、ウイルス性感染症(帯状疱疹、ウイルス性出血熱、狂犬病など)、真菌症(ガンジダ症、クリプトコッカス症、アスペルギウス症など)、原虫性疾患(アメーバー赤痢、マラリア、トキソプラズマ症など)、寄生虫(吸虫症、線虫症など)、その他、マイコプラズマ感染症(マイコプラズマ肺炎など)、ミコバクテリア感染症(結核、非定型抗酸菌症など)を含むものから選択されたもの;
(G) 皮膚科領域の疾患であり、i)皮膚感染症、アレルギー性炎症や自己免疫性炎症を含む皮膚炎症や、乾癬、水疱症、膿疱症、角化、角化異常症など特有の炎症を有する皮膚疾患、ii)美容皮膚科関連の障害あるいは老化で、a)メラニン代謝調節(美白)、b)毛髪成長(発毛)の調節、c)コラーゲン産生調節に関わる皮膚科領域の疾患(老化を含む)から選択されたもの;
(H) 生活習慣病であり、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、糖尿病などを含むものから選択されたもの;
(I) 正常細菌叢の維持に関わる異常;
(J) アミロイドーシス、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨折などを含むものから選択されたもの;
(K) 脳、神経領域における炎症反応、例えば、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血性病変の進展に伴い生じる炎症、統合失調症;
(L) 痛風;
(M) 骨粗鬆症;又は
(N) 間質性肺炎
として、副作用が低減されている(血球凝集活性の抑制を含む)、溶解性が向上している、体内動態の改善(例えば、血中半減期の延長といった作用持続時間の延長など)、好ましい生体内分布といった有利な特性を得ることが可能であり、優れている。
明細書及び図面において、用語は、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによるか、あるいは当該分野において慣用的に使用される用語の意味に基づくものである。
DTT: チオスレイトール(thiothreitol)
PMSF: フェニルメチルスルホニルフルオライド(phenylmethylsulfonyl fluoride)
PBS: リン酸塩緩衝塩水溶液又はリン酸塩緩衝生理食塩水(phosphate-buffered saline)
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。5K SE2〜40K SE2はそれぞれ分子量5,000, 10,000, 20,000, 40,000のPEG化試薬で修飾した安定化ガレクチン9〔ガレクチン9改変体G9NC(null)〕を示す。
以下の実施例で使用のガレクチン9は、WO2005/093064(公開日:2005年10月06日)の実施例1で製造取得されている安定型ガレクチン9, G9NC(null)〔WO2005/093064(公開日:2005年10月06日)の配列番号1で示される塩基配列によりコードされ、配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド〕を使用した。
該安定型ガレクチン9(ガレクチン9改変体)、すなわちG9NC(null)は次のようにしても調製できる。
安定型ガレクチン9 (G9NC(null))の発現誘導は、pET-G9NC(null)でエレクトロポレーション法で形質転換した大腸菌(BL21(DE3))を2%(w/v)グルコース及び100 μg/mlアンピシリン含有2 x YT培地で培養し、600 nmの吸光度が0.7に達した時点でイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシドを最終濃度0.15 mMになるように添加して行った。20℃で 22.5時間培養した後、遠心により菌体を集め、これを-80℃で精製まで保存した。凍結保存した菌体を10 mM Tris-HCl (pH7.5), 0.5 M NaCl, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 10 mM MgCl2, 25 μg/ml DNase, 0.2 mg/ml 卵白リゾチーム中によく懸濁した後に、最終濃度1%になるようにTriton X-100を加えて18分間超音波処理した。18,800 x gで75分間遠心し、得られた上清中の組み換えタンパク質をラクトースアガロースを用いたアフィニティー・クロマトグラフィーで精製した後に、透析によってバッファーをPBSに置換した。これを0.22 μmの滅菌フィルターを通して沈殿物を除去した後に、セルロファイン ET-Clean L処理でエンドトキシンを除去し、さらに0.22 μmの滅菌フィルターを通して雑菌及び沈殿物を除去してG9NC(null) の最終標品とした。
ガレクチン9としては、ネイティブなL 型ガレクチン9、M 型ガレクチン9及びS 型ガレクチン9を「遺伝子組換え技術」を用い、宿主細胞中で発現して得られたリコンビナント体を使用してもよい。
a) 組換え宿主である大腸菌から得た細胞上清中の安定化ガレクチン9〔G9NC(null)〕を結合したラクトースアガロースゲル8 mL(ゲル1 mLあたり約15 mgの安定化ガレクチン9を結合)をカラムに充填し、ゲル体積の3倍量(24 mL)の50 mM Na2HPO4-NaH2PO4 (pH 8.0), 150 mM NaClで洗浄する。洗浄したゲルを組換えガレクチン9源として使用した。
b) PEG化試薬を24 mLの25 mM Na2HPO4-NaH2PO4 (pH 8.0), 75 mM NaCl, 100 mM lactoseに溶解し、直ちに、上記a)で得た洗浄したゲルと混合する。PEG化試薬として、以下の4種類を用いた。
d) PEG化試薬とゲルの混合物をカラムに充填し、流出液(E1)を集める。12 mLのTBS(20mM Tris-HCl, pH7.5, 150 mM NaCl), 200 mM lactoseでゲルを洗浄し、流出液(E2)を集める。
e) E1とE2を混合し、1 Lの20 mM MES-NaOH (pH 6.0)に対して透析する(1回目、4時間;2回目、12時間;3回目、6時間)。MES: 2-Morpholinoethanesulfonic acid
f) 透析した液を遠心(15,000 x g、20分間)し、上清を集める。上清を0.2 μmのフィルターで濾過し、濾液を集める。
クロマトグラフィーの条件を以下に示す。
a) イオン交換カラム:RESOURCE S (6 mL) (GE Healthcare, 17-1180-01)を使用し、精製装置はAKTAprime (GE Healthcare)を使用した。上記のステップd) で得られた試料の半分を、数回に分けてカラムに流す(5 mLのサンプルループを使用)。
b) カラムを25 mLのBuffer A (20 mM MES-NaOH (pH 6.0), 20 mM lactose)で洗浄した後、グラジエントは%Buffer B (20 mM MES-NaOH (pH 6.0), 20 mM lactose, 500 mM NaCl) 0→30 in 300 mL、流速は5 mL/min、分画量は6 mL/fractionで溶出する。
c) 1分子の安定化ガレクチン9あたり複数のPEG分子が導入された修飾体を多く含む画分(SE1;図1参照)と1個のPEG分子が導入された修飾体を多く含む画分(SE2)を各々集め、シングルホロファイバー濃縮器を用いて濃縮する。
d) 濃縮した試料を1 LのPBSに対して透析する(1回目、4時間;2回目、12時間;3回目、6時間)。
e) 透析した液を遠心(15,000 x g、20分間)し、上清を集める。滅菌用フィルターを用いて上清を濾過滅菌する。これを、精製PEG化安定化ガレクチン9標品として用いた。
mPEG2-NHS分子量20,000を用いてPEG化した安定化ガレクチン9は、大まかに4つの画分(SE1-SE4)に分離された(他のPEG化試薬を用いた場合も本質的に同じ結果であった)。SDS-PAGEの結果から、各画分には以下のような分子種が含まれていることが分かった。
SE1:主として2カ所以上にPEG分子が結合した分子種を含む
SE2:主として1カ所にPEG分子が結合した分子種を含む
SE3, SE4:主としてPEG化されていない分子種を含む
なお、PEG化された安定化ガレクチン9の移動度は実際の分子量より小さい(計算上の分子量よりも高分子量側に泳動される)が、これはPEG部分にSDSが結合しにくいためと考えられる。
安定化ガレクチン9(G9NC(null))には6個のリジン残基が存在する(WO2005/093064(公開日:2005年10月06日)の配列表の配列番号2で示されるアミノ酸配列における、Lys88, Lys95, Lys111, Lys180, Lys238, そしてLys259である)ため、N-末端のアミノ基を含めてPEG分子が結合する可能性のある部位が7カ所存在する。SE1とSE2には、PEG化部位の異なる分子種が混在していると考えられる。SE3とSE4には、PEG化試薬中に存在する不純物(分子量の小さな修飾試薬など)で修飾された分子が含まれている可能性があると思われた。
1.増殖抑制活性の測定
PC-3 (ヒト前立腺ガン細胞, human prostate cancer cell line)及びMOLT-4 (human T-cell leukemia line)に対する増殖抑制性(増殖抑制性: cytotoxicity)を調べる。PC-3に対する増殖抑制性については、WST-8 (1-Methoxy PMS)添加後に吸光度を測定して評価する試験により実施した。MOLT-4に対する増殖抑制性については、WST-1 (4-[3-(4-ヨードフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-2H-5-テトラゾリオ]-1,3-ベンゼン、ジスルフォネート)添加後に吸光度を測定して評価する試験により実施する。
1)PC-3に対する増殖抑制性
Dulbecco's modified Eagle's medium (Gibco BRL), 10% FBS (Thermo Trace Ltd.)に懸濁した細胞を96ウェルプレート(FALCON)に3 x 103個/well (90 μL)入れ、48時間37℃、 5% CO2で培養後、PEG化安定化ガレクチン9および安定化ガレクチン9を最終濃度0.1μM, 0.3μM, 1μM, 2μMになるように各10μLずつ添加し24時間37℃で培養した(対照はPBS)。培養後、WST-8 試薬(Wako, 343-07623)10μLを各ウェルに加え、37℃, 5% CO2条件下で2時間反応後、プレートリーダーにて450-600nmの吸光度を測定した。PEG化安定化ガレクチン9と安定化ガレクチン9を同時に測定し、結果を比較して活性を評価した。
得られた結果を図2〜5に示す。図2〜5では、PC-3細胞に対する精製PEG化安定化ガレクチン9標品の増殖抑制作用を測定した結果が示されている。図2では、mPEG-SPA分子量5,000(G9Null PEG 5K SE2)とmPEG2-NHS分子量10,000(G9Null PEG 10K SE2)を用いてPEG化した安定化ガレクチン9、すなわち、G9Null-PEG-5K-SE2 (G9NC(null)-PEG-5K-SE2)及びG9Null-PEG-10K-SE2 (G9NC(null)-PEG-10K-SE2)の活性を調べた結果が示してある。G9Null PEG 5K SE2(以下、5K SE2)は安定化ガレクチン9とほぼ同等、G9Null PEG 10K SE2(以下、10K SE2)は安定化ガレクチン9よりやや高い活性(比活性)を示した。この活性測定では、細胞増殖に対する阻害効果を調べているため、試料中に培養細胞に対する毒性物質が含まれている場合、見かけ上高い活性を示す可能性がある。5K SE2と10K SE2の活性が安定化ガレクチン9と同様、ラクトースによって阻害されたことから、この活性がPEG化試薬由来の非特異的な毒性物質の混入によるものである可能性は否定される。
図3では、mPEG2-NHS分子量20,000(G9Null PEG 20K SE2)とmPEG2-NHS分子量40,000(G9Null PEG 40K SE2)を用いてPEG化した安定化ガレクチン9、すなわち、G9Null-PEG-20K-SE2 (G9NC(null)-PEG-20K-SE2)及びG9Null-PEG-40K-SE2 (G9NC(null)-PEG-40K-SE2)の活性を調べた結果が示してある。G9Null PEG 20 SE2(以下、20K SE2)、G9Null PEG 40K SE2(以下、40K SE2)ともに、安定化ガレクチン9より高い活性を示した。ラクトース阻害の結果は図2と同じ。図4では、SE1フラクションとSE2フラクションの比較(G9Null PEG 5KとG9Null PEG 10K)を示してある。PC-3細胞に対する増殖抑制活性とPEG分子の結合量(結合数)の関係を調べるために、SE1とSE2画分の比較を行った。5K、10Kいずれの場合もSE1画分の活性は低く、複数のPEG分子で修飾されることにより活性が低下することが分かった。1個のPEG分子で修飾された安定化ガレクチン9の場合でも、修飾部位の違いにより活性に差が生じる可能性がある。図5では、SE1フラクションとSE2フラクションの比較(G9Null PEG 20KとG9Null PEG 40K)を示してある。20K、40Kの場合も、5K、10Kと同じ結果が得られた。
PC-3細胞に対する増殖抑制活性については、5K SE2は安定化ガレクチン9とほぼ同等、10K SE2, 20K SE2, 40K SE2は安定化ガレクチン9よりも高い活性(in vitro)を示した。MOLT-4でも同様な結果が出ている。
1.赤血球凝集活性の測定
ウサギ赤血球およびヒト赤血球に対する血球凝集活性(hemagglutination activity)を調べた。赤血球に対する凝集反応を目視により評価する試験により実施した。安定化ガレクチン9とPEG化安定化ガレクチン9を同時に測定し、結果を比較して活性を評価した。
1)ヒト赤血球凝集活性の測定
ヒト血球凝集アッセイ血球凝集活性は、Nowak et al.の方法(Nowak et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 68: 650-657 (1976))に準じて行った。96-ウェル(FALCON)に安定化ガレクチン9あるいはPEG化安定化ガレクチン9(5K,10K:100-0.05μg/mL, 20K,40K: 100-0.1μg/mL)をアッセイ用試料として調製した。最終濃度0.25 % (w/v)となるように牛血清アルブミンを、そして最終濃度 1 %(v/v) となるように赤血球の濃度を調製したABあるいはO型のクエン酸あるいはEDTA化全血をウェル内の液量が100μLになるように入れた。その反応混合物を室温で1時間インキュベーションした。凝集に必要な最小濃度を目視により判定した。
a) グルタルアルデヒド固定トリプシン処理ウサギ赤血球の調製
ウサギ血液 (清水実験材料より購入、100mL)を2000rpm、15分遠心後、上清を除去し、沈殿物を0.15M NaClで洗浄した。赤血球濃度が4%になるように0.1M Na-phosphate/ 0.05M NaClを加えた。トリプシン(終濃度1mg/mL)(SIGMA)加え37℃、1時間インキュベート。2300rpm、15分遠心、上清除去し、沈殿物を0.15M NaClで洗浄した。グルタルアルデヒド(SIGMA)が1% になるようにPBS(pH7.2)で調製し室温1時間固定した。次に、遠心、上清除去し0.1M グリシン(WAKO)/PBS(pH7.2)で洗浄後、遠心上清を除去した。PBS(pH7.2)で洗浄後上清を除去し10% erythrocyte suspension in 0.05% NaN3/PBS(pH7.2)で4℃で保存した。
b) 測定法
血球凝集アッセイ血球凝集活性は、Nowak et al.の方法(Biochem. Biophys. Res. Commun., 68: 650-657 (1976))に準じて行った。96-ウェル(FALCON)に安定化ガレクチン9あるいはPEG化安定化ガレクチン9(5K,10K:100-0.05μg/mL, 20K,40K: 100-0.1μg/mL)をアッセイ用試料として調製した。最終濃度0.25 % (w/v)となるように牛血清アルブミンを、そして最終濃度 1 %(v/v) となるように前述のグルタルアルデヒドで固定化したトリプシン処理ウサギ赤血球の液量が100μLになるように加えた。その反応混合物を室温で1時間インキュベーションした。凝集に必要な最小濃度を目視により判定した。
得られた結果を図6に示す。安定化ガレクチン9の血球凝集活性に対するPEG化の効果を調べるため、レクチン活性の検出に一般的に利用されるウサギ赤血球(トリプシン処理した後、グルタルアルデヒドで固定した赤血球)と新鮮ヒト赤血球(糖鎖抗原を考慮してO型とAB型を使用)を用いて活性を測定した。安定化ガレクチン9は、ウサギ赤血球に対して12.5 - 25 nMで凝集活性を示す(凝集活性を示す最低濃度を活性の指標とする)。一方、PEG化安定化ガレクチン9画分である10K SE2, 20K SE2, 40K SE2は、12.8 μMでも凝集活性を示さず、このアッセイにおいて実質的に不活性と考えられる。5K SE2は、安定化ガレクチン9のおよそ1/4の活性(凝集活性を示す最低濃度:50 - 100 nM)を示した。5K・SE2の凝集活性が高濃度側(およそ1.6 μM以上)で検出されない理由は明らかではないが、安定化ガレクチン9の場合にも同じ現象が認められる。可能性としては、ガレクチンの濃度が高い場合、赤血球膜上の糖鎖リガンドがガレクチンによって飽和してしまうため、血球間の架橋が起こらなくなる状態が考えられる。
ヒト新鮮赤血球の場合も、安定化ガレクチン9は100 - 200 nMで凝集活性を示すが、10K SE2, 20K SE2, 40K SE2は12.8 μMでも凝集活性を示さなかった。
かくして、10K SE2, 20K SE2, 40K SE2は、ウサギおよびヒト赤血球に対して、実質的に凝集活性を示さなかった。5K SE2は安定化ガレクチン9の約1/4の活性を示した。
すなわち、次の結果が得られた。
40K SE2, 20K SE2, 10K SE2:不活性
5K SE2 < 安定化ガレクチン
1.方法
ウシ タイプIIコラーゲン(コラーゲン技術研修会)をimcomplete Freund's Adjuvant (IFA: Difco)に溶解し、作製した。エマルジョンをラット(Lewis メス6週齢:日本エスエルシー)の背部皮内に1mLずつ注射(コラーゲン800 μg/1mL/rat)した。その1週間後に二次感作として、同コラーゲンエマルジョン液(コラーゲン800 μg/0.3mL/rat)を動物の尾根部に投与した。二次感作の7日後にPEG化ガレクチン-9改変体〔PEG-Gal9-10K (PEG-Stable Gal9(10K)), PEG-Gal9-20K (PEG-Stable Gal9(20K))およびPEG-Gal9-40K (PEG-Stable Gal9(40K)), 0.6mg/kg)〕を静脈内に週3回、31日まで行った。左右後肢の足容積はコラーゲン一次感作日(0日)と一次感作後は週3回(月,水、金)に測定し、次式に従い浮腫率(%)を算出した。
2.結果
得られた結果を図7に示す。PEG化安定化ガレクチン9(PEG化ガレクチン-9改変体)によりCIA(コラーゲン誘発関節炎)に対する治療効果が認められた。ヒトの慢性関節リウマチのモデルと考えられて利用される系に対して治療上の有効性を示していることから、PEG化安定化ガレクチン9(PEG化ガレクチン-9改変体)は、慢性関節リウマチ治療剤などとして有用と考えられる。同様にして、PEG化ガレクチン9及びPEG化ガレクチン-9改変体は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調節剤などとしても期待できることがわかる。
PEG(5K, 10K, 20K, 40K)を結合させた安定化ガレクチン9(PEG化安定化ガレクチン9)は、その性能試験の結果、PEG結合により安定化ガレクチン9の血中消失半減期の延長、PC-3(前立腺癌)細胞やMOLT-4細胞に対する増殖抑制活性の増強および赤血球凝集作用の消失が認められ、安定化ガレクチン9の可溶性と血中消失半減期延長に関して優れていると評価できるものであった。また、赤血球凝集作用が消失しているものが得られ、この赤血球凝集作用の消失は、安定化ガレクチン9に結合したPEG鎖の長さに比例することが確認された。ガレクチン9や安定化ガレクチン9(ガレクチン-9改変体)を生体に投与する場合に副作用となりうる赤血球凝集活性がPEG化により消失せしめることが可能であることから、PEG化ガレクチン9やPEG化安定化ガレクチン9(PEG化ガレクチン-9改変体)は、治療剤としての高められた有用性を持つ物質であることは明らかであろう。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
Claims (14)
- ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとが共有結合を介して結合しているガレクチン9-ポリマーコンジュゲートであることを特徴とする化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ポリマーが、ポリアルキレンオキシド又はアルコキシ末端基の付いたポリアルキレンオキシドであることを特徴とする請求項1に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)又は低級アルコキシ末端基の付いたポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項1又は2に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ポリマーが、モノメトキシ-ポリエチレングリコール(mPEG)であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ポリマーの分子量が、約200〜100,000であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ポリマーの分子量が、約5,000〜40,000であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- mPEG-SPA又はmPEG2-NHSを、ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものと反応させて得られたものであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとしてG9NC(null)を使用していることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体。
- ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとが共有結合を介して結合しているガレクチン9-ポリマーコンジュゲートである化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体を含有していることを特徴とする医薬。
- ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとポリマーとのコンジュゲートの位置異性体混合物を含有していることを特徴とする請求項9に記載の医薬。
- 抗腫瘍剤(抗ガン剤)、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患用剤、抗炎症剤及び副腎皮質ステロイドホルモン代替用剤からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項9又は10に記載の医薬。
- ガレクチン9及びガレクチン9改変体からなる群から選択されたものとPEG化試薬とを共有結合が形成されてタンパク質がPEG化される条件下に反応させ、PEG化ガレクチン9コンジュゲートを形成させることを特徴とする化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
- PEG化試薬が、カルボニルオキシ-N-ジカルボキシイミド体であることを特徴とする請求項12に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
- PEG化試薬が、mPEG-SPA又はmPEG2-NHSであることを特徴とする請求項12又は13に記載の化学修飾ガレクチン9又は化学修飾ガレクチン9改変体の製造法。
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