JPWO2007144985A1 - Rpn2遺伝子発現抑制剤の用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Heys, S.D.ら, Clinical breast cancer, 2002, Suppl 2, p.S69-74 Jordan, M.A.ら, Current medicinal chemistry. Anti-cancer agents, 2002, 第2巻, p.1-17 Rao, S.ら, Journal of the National Cancer Institute, 1992, 第84巻, p.785-788 Schiff, P.B.ら, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1980, 第77巻, p.1561-1565 Stein, C.A., Seminars in oncology, 1999, 第26巻, p.3-7
(1)RPN2遺伝子発現抑制剤を含むガン細胞増殖抑制剤;
(2)RPN2遺伝子発現抑制剤および抗ガン作用を示す薬剤を含むガン細胞増殖抑制剤;
(3)(1)項または(2)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、アテロコラーゲンをさらに含むことを特徴とするガン細胞増殖抑制剤;
(4)(1)項または(2)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、RPN2遺伝子発現抑制剤が、低分子化合物であるガン細胞増殖抑制剤;
(5)(4)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、RPN2遺伝子発現抑制剤が、RNA干渉によりRPN2遺伝子の発現を抑制する低分子化合物であるガン細胞増殖抑制剤;
(6)(5)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、低分子化合物が、RPN2遺伝子の所定の配列に対応する配列を有するsiRNAであるガン細胞増殖抑制剤;
(7)(2)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、抗ガン作用を示す薬剤が、タキサン類から選ばれる少なくとも一つであるガン細胞増殖抑制剤;
(8)(2)項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、抗ガン作用を示す薬剤が、白金製剤から選ばれる少なくとも一つであるガン細胞増殖抑制剤;
(9)(1)項から(8)項のいずれか一項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、ガン細胞増殖抑制剤は、ガン化した細胞のアポトーシスを促進することを特徴とするガン細胞増殖抑制剤;
(10)(1)項から(9)項のいずれか一項に記載のガン細胞増殖抑制剤を含む抗ガン剤;
(11)RPN2遺伝子発現抑制剤の抗ガン剤としての使用方法;
(12)RPN2遺伝子発現抑制剤の抗ガン作用を示す薬剤を併用した抗ガン剤としての使用方法;
(13)(11)項または(12)項に記載の使用方法において、アテロコラーゲンをさらに併用することを特徴とするRPN2遺伝子発現抑制剤の使用方法。
本発明者らにより、ガン患者から採取したガン化された細胞に抗ガン作用を示す薬剤、例えばタキサン類から選ばれる少なくとも一つ、例えばドセタキセル、パクリタキセルなどを作用させると、薬剤に対して応答性を示すガン化細胞と、示さないガン化細胞とに分かれることが、確認されている。また、この薬剤に対して応答性を示さないガン化細胞において、遺伝子発現変動を調べたところ、RPN2遺伝子をはじめとする種々の遺伝子発現レベルの上昇が見られた。
siRNA二本鎖が、細胞内のたんぱく質複合体RISC(RNA-induced Silencing Complex)に取り込まれて結合し、センス鎖が脱離する。続いて、標的mRNAがRISCに取り込まれ、RISCに結合したアンチセンス鎖が、当該mRNAの相補的配列を認識して結合する。さらに、アンチセンス鎖と結合したmRNAが、特異的に切断される。
例えば、RPN2遺伝子発現抑制剤は、必要に応じてアテロコラーゲンとともに、ガン患者に投与され、ガン化された細胞のアポトーシスを促進させる抗ガン剤として用いることができる。あるいは、ガン患者に抗ガン作用を示す薬剤および必要に応じてアテロコラーゲンとともに投与され、ガン化された細胞のアポトーシスを促進する抗ガン剤として用いることができる。なお、RPN2遺伝子発現抑制剤の細胞への作用はアポトーシスの促進に限られるものではなく、最終的に細胞死を誘発したり、細胞増殖を抑制することができれば、ガン細胞増殖抑制剤として有用である。
(1)アテロコラーゲンセルトランスフェクションアレイの作製
抗ガン作用を示す薬剤としてドセタキセルを作用させて薬剤非応答性を示した患者のガン組織において、ATAC−PCR解析(国際公開第2005/003352号パンフレット)を行った結果、発現上昇が認められた以下の36遺伝子についてsiRNAを合成した。
乳ガン細胞MCF7を親株とする多剤耐性乳ガン細胞株であるMCF7-ADRに、ルシフェラーゼ遺伝子(GL3)を導入し、安定形質発現させた細胞株MCF7-ADR-LUCを得た。
(1)で作製したアレイに、(2)で得たMCF7-ADR-LUC細胞を、4×103細胞数/ウェルにて播種し、1nMドセタキセル(DOC)存在下で3日間培養した。生細胞にルシフェリンを添加しその発光値から、細胞の増殖抑制率およびルシフェラーゼsiRNAの導入効率を測定した。
試験例1にてルシフェラーゼ活性を測定した後のプレートに対して、アポトーシス測定用の試薬を添加して、Caspase活性を測定した。すなわち、プロメガ社推奨のプロトコール(Apo-ONE Homogeneous Caspase-3/7 Assay)にしたがってアッセイし、試薬を添加して90分後に蛍光プレートリーダ(ARVO:パーキンエルマー社)により測定した。Caspase活性化率は、前記コントロールsiRNAを0%として算出した。
図4には、ヘキスト染色による核形態の観察結果を示す。図4(a)にはRPN2siRNAを導入した系での結果を示し、図4(b)にはどの遺伝子の発現をも抑制しないコントロールsiRNAを導入した系での結果を示す。図4によれば、その核形態の変化(凝縮、断片化)から、RPN2siRNAを導入したときにアポトーシスが誘導されることが示唆された。
試験例1(1)にて作製したアテロコラーゲンセルトランスフェクションアレイに、MCF7-ADR-Luc細胞を播種して3日後に、細胞溶解物から直接cDNAを合成し、リアルタイムPCRを行って、RPN2遺伝子発現量を調べた(SuperScript III Platinum CellsDirect Two-Step qRT-PCR: invitrogen)。
結果を図5に示す。図5によれば、RPN2siRNA(配列番号3のセンス鎖および配列番号4のアンチセンス鎖からなるdsRNA)の導入により、RPN2遺伝子の発現が約25%に抑制されたことが認められた。
図6に示したプロトコールにしたがって、ヌードマウス(4週齢、メス)の乳腺脂肪体(fat pad)に100μlのPBS(-)にけん濁した1×107個のMCF7-ADR-Luc細胞を移植した。腫瘍径が約5mmに達した7日後に、siRNAおよびDOCを投与した。ここで、アテロコラーゲンは最終濃度5mg/ml(w/vol)、siRNAは腫瘍あたり1nmolとして混合後、アテロコラーゲン((株)高研製)/siRNAの200μlを腫瘍内投与した。同時にドセタキセル20mg/kgを腹腔内投与した。7日後に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を比較した。
ヌードマウス(4週齢、メス)の乳腺脂肪体(fat pad)に100μlのPBS(-)にけん濁した1×107個のMCF7-ADR-Luc細胞を移植し、7日後にRPN2siRNAおよびDOCを投与した。ここで、アテロコラーゲンは最終濃度5mg/ml(w/vol)、RPN2siRNAは腫瘍あたり1nmolとして混合後、アテロコラーゲン/siRNAの200μlを腫瘍内投与した。同時にドセタキセル20mg/kgを腹腔内投与した。1日後に腫瘍を採取してトータルRNAを単離し、real-time RT-PCR(SYBR ExScript RT-PCR Kit: TaKaRa, LightCycler Real-Time PCR System: Roche社)でRPN2遺伝子の発現量を測定した。
試験例5において、ヌードマウス(4週齢、メス)の乳腺脂肪体(fat pad)にMCF7-ADR-Luc細胞を移植して、6週間後にRPN2siRNAおよびDOCを投与した以外は、試験例5と同様の方法で、RPN2遺伝子の発現量を測定した。
ヌードマウス(4週齢、メス)の乳腺脂肪体(fat pad)に100μlのPBS(-)にけん濁した 1×107個のMCF7-ADR-Luc細胞を移植し、6週間後にsiRNAおよびDOC、あるいはsiRNAのみを投与した。アテロコラーゲンは最終濃度5mg/ml(w/vol)、siRNAは腫瘍あたり1nmolとして混合後、 アテロコラーゲン/siRNAの200μlを腫瘍内投与した。同時にドセタキセル20mg/kgを腹腔内投与した。4日後に腫瘍を採取し、TUNEL染色(In Situ Cell Death Detection Kit: Roche社)した。核をDAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)で対比染色した。
試験例1(1)にて作製したアテロコラーゲンセルトランスフェクションアレイに、抗ガン性を示す薬剤の存在下あるいは非存在下でMCF7-ADR-Luc細胞を播種して3日後に、試験例2に記載の要領でCaspase活性を測定した。
結果を図11に示す。図11によれば、DOCの非存在下であっても、RPN2siRNAを投与した群について、アポトーシスが誘導されることが示唆された。
ヒト肺ガン(小細胞ガン、分化型腺ガン)の細胞株であり、抗ガン性を示す薬剤であるシスプラチン耐性のPC-9/CDDP細胞について、RPN2siRNAを投与してRPN2遺伝子発現を抑制した後、シスプラチン(0.3μM)の存在下あるいは非存在下で3日間培養した。その後、試験例2に記載の要領でCaspase活性を測定した。なお、比較するために、どの遺伝子の発現をも抑制しないコントロールsiRNAを導入した系でも同様の試験をした。
結果を図12に示す。図12によれば、コントロールの系では、シスプラチン(Cis)の非投与(Cis−)、投与(Cis+)の両方でCaspase活性に差異は見られなかったが、RPN2siRNAを導入した系では、シスプラチンの投与、非投与にかかわらず、アポトーシスが誘導されることが示唆された。RPN2siRNAを導入した系ではシスプラチンの投与群において有意にアポトーシスが誘導され、細胞死が確認された。シスプラチン非投与群においてもアポトーシスの上昇は認められたが、シスプラチン投与群に比して軽微であった。また、白金製剤としてシスプラチンを用いた例を示したが、シスプラチンよりも毒性を低減させた他の白金製剤、例えばカルボプラチンなどにおいても同じような傾向を示すと考えられる。
(試験例10)
ヒト肝臓ガンの細胞株であるHepG2を5000個/well、96ウェルプレートに播種した翌日、遺伝子導入試薬(Lipofectamine 2000:Invitrogen)を用いて、Invitrogen社推奨のプロトコールに従ってRPN2 siRNA(配列番号3のセンス鎖及び配列番号4のアンチセンス鎖からなるdsRNA)を導入し、RPN2遺伝子発現を抑制した。陰性対照としてコントロールsiRNA(配列番号5のセンス鎖及び配列番号6のアンチセンス鎖からなるdsRNA)を導入した。上記siRNAと同時にDOCを最終濃度1nMで添加した。3日間培養後、各wellの細胞の生存率を確認するために、生細胞の定量試薬(CellTiter-Glo substrate: Promega)を添加して、2分間撹拌し、10分静置後、発光プレートリーダー(ARVO: PerkinElmer)により発光を測定した。
結果は、無細胞ウェルの発光強度を除いた発光強度(RLU)として図13に示す。図13によれば、DOCに感受性を示すHepG2細胞においてRPN2 siRNAは単独でガン細胞の増殖抑制効果を示すとともに、DOCのガン細胞増殖抑制効果を増強する作用を示した。
ヒト大腸ガンの細胞株であるHT29を500個/well、96ウェルプレートに播種した翌日、遺伝子導入試薬(Dermafect:Dermacon)を用いて、Dermacon社推奨のプロトコールに従って複数の配列のRPN2 siRNAを導入し、RPN2遺伝子発現を抑制した。陰性対照としてコントロールsiRNA(配列番号5のセンス鎖及び配列番号6のアンチセンス鎖からなるdsRNA)を導入した。3日間培養後、各wellの細胞の生存率を確認するために、生細胞の定量試薬(テトラカラーワン:生化学工業)を10μLずつ添加して、更に2〜3時間培養し、490nmにおける各ウェルの吸光度を測定した。
結果は、無細胞ウェルの吸光度を除いた、ΔOD490として図14に示す。試験で使用された複数のRPN2 siRNA(配列A〜L)はそれぞれ以下で示す配列を有する。なお、配列A〜Lは、表2に示したセンス鎖およびアンチセンス鎖からなるdsRNAである。
配列B(配列番号9のセンス鎖及び配列番号10のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列C(配列番号11のセンス鎖及び配列番号12のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列D(配列番号13のセンス鎖及び配列番号14のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列E(配列番号15のセンス鎖及び配列番号16のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列F(配列番号17のセンス鎖及び配列番号18のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列G(配列番号19のセンス鎖及び配列番号20のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列H(配列番号21のセンス鎖及び配列番号22のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列I(配列番号23のセンス鎖及び配列番号24のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列J(配列番号25のセンス鎖及び配列番号26のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列K(配列番号27のセンス鎖及び配列番号28のアンチセンス鎖からなるdsRNA);
配列L(配列番号29のセンス鎖及び配列番号30のアンチセンス鎖からなるdsRNA)
いずれの配列も単独でHT29細胞の増殖を抑制する作用を示した。
Claims (13)
- RPN2遺伝子発現抑制剤を含むガン細胞増殖抑制剤。
- RPN2遺伝子発現抑制剤および抗ガン作用を示す薬剤を含むガン細胞増殖抑制剤。
- 請求項1または2に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
アテロコラーゲンをさらに含むことを特徴とするガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項1または2に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
前記RPN2遺伝子発現抑制剤が、低分子化合物であるガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項4に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
前記RPN2遺伝子発現抑制剤が、RNA干渉によりRPN2遺伝子の発現を抑制する低分子化合物であるガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項5に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
前記低分子化合物が、RPN2遺伝子の所定の配列に対応する配列を有するsiRNAであるガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項2に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
前記抗ガン作用を示す薬剤が、タキサン類から選ばれる少なくとも一つであるガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項2に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
前記抗ガン作用を示す薬剤が、白金製剤から選ばれる少なくとも一つであるガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載のガン細胞増殖抑制剤において、
当該ガン細胞増殖抑制剤は、ガン化した細胞のアポトーシスを促進することを特徴とするガン細胞増殖抑制剤。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載のガン細胞増殖抑制剤を含む抗ガン剤。
- RPN2遺伝子発現抑制剤の抗ガン剤としての使用方法。
- RPN2遺伝子発現抑制剤の抗ガン作用を示す薬剤を併用した抗ガン剤としての使用方法。
- 請求項11または12に記載の使用方法において、
アテロコラーゲンをさらに併用することを特徴とするRPN2遺伝子発現抑制剤の使用方法。
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