JPWO2007029712A1 - リンパ球系・血球系細胞へ遺伝子導入するためのプロモーターおよびその利用方法 - Google Patents
リンパ球系・血球系細胞へ遺伝子導入するためのプロモーターおよびその利用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Yamanishi Kら "Identification of human herpesvirus 6 as a casual agent for exanthem subitum."Lancet 1988;i:1065〜1067頁 Tanaka Kら " Human herupesvirus 7:Another casual agent for roseola(exanthem subitum)"J pediatr.1994;125:1〜5頁 Tnanaka−Taya Kら"Seroepidemiological study of human herpesvirus−6 and −7 in children of different ages and detection of those two viruses in throat swabs by polymerase chain reaction" Jounal of Medical Virology. 1996;48:88〜94頁 Frankel Nら、"Isolation of a new herpesvirus from human CD4+T cells."ProNAS USA 87:749−752,ProNAS USA 87:749−752,1990 John N.ら、Journal of Virology,Sep.1996,5975〜5989頁 山田雅夫らHIV持続感染Sup−T1細胞へのHHV−6および−7重複感染の試み、演題番号122、第7回日本エイズ学会総会演題抄録集、1993年、東京
(a)配列番号1に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号1に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド、
を含む、
項目1に記載のプロモーター。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目1に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目1に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目1に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目1に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
(a)配列番号2に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号2に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド、
を含む、
項目41に記載のプロモーター。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目41に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目41に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目41に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目41に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
(a)配列番号12に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号12に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド、
を含む、
項目81に記載のプロモーター。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目81に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目81に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。
A)項目81に記載のプロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)上記核酸構築物を、上記プロモーターが上記タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。
A)項目81に記載のプロモーター;および
B)上記プロモーターに上記タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。
配列番号1は、HHV6BのMIEプロモーター配列である。
配列番号2は、HHV7のMIEプロモーター配列である。
配列番号3は、HHV6AのMIEプロモーター配列である。
配列番号4は、HHV6BのR3領域配列である。
配列番号5は、実施例1で使用された20uの配列である。
配列番号6は、実施例1で使用された9uの配列である。
配列番号7は、実施例1で使用されたMIEの配列である。
配列番号8は、実施例1で使用されたU95の配列である。
配列番号9は、実施例1で使用されたCMVの配列である。
配列番号10は、実施例1で使用されたMIE/3K領域の配列である。
配列番号11は、実施例1で使用されたU95/3K領域の配列である。
配列番号12は、HHV7のU95プロモーター配列である。
配列番号13は、HHV−6BのMIEの、転写開始点より−574〜−427の配列である。
配列番号14は、HHV−6BのMIEの、転写開始点より−1051〜−427の配列である。
配列番号15は、HHV−7のMIEの、転写開始点より+22〜−493の配列である。
配列番号16は、HHV−7のU95の、転写開始点より+16〜−484の配列である。
配列番号17は、実施例1で使用された9u−d2−7の配列である。
配列番号18は、実施例1で使用された9u−d1−4の配列である。
配列番号19は、実施例1で使用された9u−d1−5の配列である。
配列番号20は、実施例1で使用された9u−d1−7の配列である。
配列番号21は、実施例1で使用された9u−d3−7の配列である。
配列番号22は、実施例1で使用された9u−d5の配列である。
配列番号23は、実施例1で使用された9u−d6の配列である。
配列番号24は、実施例1で使用された9u−d7の配列である。
配列番号25は、実施例1で使用された9u−d8の配列である。
配列番号26は、実施例2で使用された7MIEP(−493)の配列である。
配列番号27は、実施例2で使用された7MIEP(−388)の配列である。
配列番号28は、実施例2で使用された7MIEP(−233)の配列である。
配列番号29は、実施例2で使用された7U95P(−484)の配列である。
配列番号30は、実施例2で使用された7U95P(−379)配列である。
配列番号31は、実施例2で使用された7U95P(−304)の配列である。
配列番号32は、実施例2で使用されたpGL3 Basicの配列である。
配列番号33は、HIV−1 gp41のRNAiの例である。
配列番号34は、HIV−1 tatのRNAiの例である。
配列番号35は、HTLV−1 taxのRNAiの例である。
矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
デオキシイノシン残基で置換された配列を作成することにより達成され得る(Batzerら、Nucleic Acid Res.19:5081(1991);Ohtsukaら、J.Biol.Chem.260:2605−2608(1985);Rossoliniら、Mol.Cell.Probes 8:91−98(1994))。
7(1981))、およびNeedleman and Wunsch法(Needleman and Wunsch,J.Mol.Biol.48:443−453(1970))などが挙げられるがそれらに限定されない。生物学的な検索としては、ストリンジェントハイブリダイゼーション、ゲノムDNAをナイロンメンブレン等に貼り付けたマクロアレイまたはガラス板に貼り付けたマイクロアレイ(マイクロアレイアッセイ)、PCRおよび in situハイブリダイゼーションなどが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において、本発明において使用されるプロモーターとしては、このような電子的検索、生物学的検索によって同定された対応する配列も含まれるべきであることが意図される。
アミノ酸
3文字記号 1文字記号 意味
Ala A アラニン
Cys C システイン
Asp D アスパラギン酸
Glu E グルタミン酸
Phe F フェニルアラニン
Gly G グリシン
His H ヒスチジン
Ile I イソロイシン
Lys K リジン
Leu L ロイシン
Met M メチオニン
Asn N アスパラギン
Pro P プロリン
Gln Q グルタミン
Arg R アルギニン
Ser S セリン
Thr T トレオニン
Val V バリン
Trp W トリプトファン
Tyr Y チロシン
Asx アスパラギンまたはアスパラギン酸
Glx グルタミンまたはグルタミン酸
Xaa 不明または他のアミノ酸。
記号 意味
a アデニン
g グアニン
c シトシン
t チミン
u ウラシル
r グアニンまたはアデニンプリン
y チミン/ウラシルまたはシトシンピリミジン
m アデニンまたはシトシンアミノ基
k グアニンまたはチミン/ウラシルケト基
s グアニンまたはシトシン
w アデニンまたはチミン/ウラシル
b グアニンまたはシトシンまたはチミン/ウラシル
d アデニンまたはグアニンまたはチミン/ウラシル
h アデニンまたはシトシンまたはチミン/ウラシル
v アデニンまたはグアニンまたはシトシン
n アデニンまたはグアニンまたはシトシンまたはチミン/ウラシル、不明、または他の塩基。
有しかつ依然として生物学的等価体を与え得る別のものに置換され得ることが理解される。このようなアミノ酸置換において、親水性指数が±2以内であることが好ましく、±1以内であることがより好ましく、および±0.5以内であることがさらにより好ましい。
本明細書において「プロモーター」(またはプロモーター配列)とは、遺伝子の転写の開始部位を決定し、またその頻度を直接的に調節するDNA上の領域をいい、通常RNAポリメラーゼが結合して転写を始める塩基配列である。したがって、本明細書においてある遺伝子のプロモーターの働きを有する部分を「プロモーター部分」という。プロモーターの領域は、DNA解析用ソフトウエアを用いてゲノム塩基配列中のタンパク質コード領域を予測すれば、プロモーター領域を推定することができる。推定プロモーター領域は、構造遺伝子ごとに変動するが、通常構造遺伝子の上流にあるが、これらに限定されず、構造遺伝子の下流にもあり得る。
本明細書において、「核酸構築物」または「遺伝子カセット」とは、交換可能に用いられ、遺伝子をコードする核酸分子(例えば、DNA、RNA)と、これに必要に応じて作動可能に(すなわち、その核酸の発現を制御し得るように)連結された制御配列(例えば、プロモーター)とを含む核酸配列、ならびに、必要に応じて制御配列(例えば、プロモーター)と、これに作動可能に(すなわち、インフレームに)連結された異種遺伝子とを含む核酸分子をいう。このカセットまたは構築物は、必要に応じて他の調節エレメントと組み合わせて使用することもまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい発現カセットは、特定の制限酵素で切断され、容易に回収され得る遺伝子カセットまたは核酸構築物である。
本発明のポリペプチドをコードするDNAを組み込んだ組換え体ベクターを保有する微生物、動物細胞などに由来する形質転換体を、通常の培養方法に従って培養し、本発明のポリペプチドを生成蓄積させ、本発明の培養物より本発明のポリペプチドを採取することにより、本発明のポリペプチドを製造することができる。
分解物、大豆粕および大豆粕加水分解物、各種発酵菌体およびその消化物等を用いることができる。
本発明のポリペプチドが本発明のポリペプチド製造用形質転換体の細胞内に溶解状態で蓄積する場合には、培養物を遠心分離することにより、培養物中の細胞を集め、その細胞を洗浄した後に、超音波破砕機、フレンチプレス、マントンガウリンホモジナイザー、ダイノミル等により細胞を破砕し、無細胞抽出液を得る。その無細胞抽出液を遠心分離することにより得られた上清から、溶媒抽出法、硫安等による塩析法脱塩法、有機溶媒による沈澱法、ジエチルアミノエチル(DEAE)−Sepharose、DIAION HPA−75(三菱化学)等樹脂を用いた陰イオン交換クロマトグラフィー法、S−Sepharose FF(Pharmacia)等の樹脂を用いた陽イオン交換クロマトグラフィー法、ブチルセファロース、フェニルセファロース等の樹脂を用いた疎水性クロマトグラフィー法、分子篩を用いたゲルろ過法、アフィニティークロマトグラフィー法、クロマトフォーカシング法、等電点電気泳動等の電気泳動法等の手法を用いることによって、精製標品を得ることができる。
in Enzymology,83,458]に準じて精製できる。また、本発明のポリペプチドを他のタンパク質との融合タンパク質として生産し、融合したタンパク質に親和性をもつ物質を用いたアフィニティークロマトグラフィーを利用して精製することもできる[山川彰夫,実験医学(Experimental Medicine),13,469−474(1995)]。例えば、Loweらの方法[Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,86,8227−8231(1989)、GenesDevelop.,4,1288(1990)]に記載の方法に準じて、本発明のポリペプチドをプロテインAとの融合タンパク質として生産し、イムノグロブリンGを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明ポリペプチドのアミノ酸の欠失、置換もしくは付加は、出願前周知技術である部位特異的変異誘発法により実施することができる。かかる1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加は、Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Second Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)、Current Protocols in Molecular Biology,Supplement 1〜38,JohnWiley & Sons(1987−1997)、Nucleic Acids Research,10,6487(1982)、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,79,6409(1982)、Gene,34,315(1985)、Nucleic Acids Research,13,4431(1985)、Proc.Natl.Acad.Sci USA,82,488(1985)、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,81,5662(1984)、Science,224,1431(1984)、PCT WO85/00817(1985)、Nature,316,601(1985)等に記載の方法に準じて調製することができる。
特定の実施形態において、抗体またはその機能的誘導体をコードする配列を含む核酸は、本発明のポリペプチドの異常な発現および/または活性に関連した疾患または障害を処置、阻害または予防するために、遺伝子治療の目的で投与される。遺伝子治療とは、発現されたか、または発現可能な核酸の、被験体への投与により行われる治療をいう。本発明のこの実施形態において、核酸は、それらのコードされたタンパク質を産生し、そのタンパク質は治療効果を媒介する。
本発明の化合物または薬学的組成物は、好ましくは、ヒトでの使用の前にインビトロで、そして次いでインビボで、所望の治療活性または予防活性について試験される。例えば、化合物または薬学的組成物の、治療有用性または予防有用性を証明するためのインビトロアッセイとしては、細胞株または患者組織サンプルに対する化合物の効果が挙げられる。細胞株および/または組織サンプルに対する化合物または組成物の効果は、当業者に公知である技術(細胞溶解アッセイが挙げられるがこれらに限定されない)を利用して決定され得る。本発明に従って、特定の化合物の投与が示されるか否かを決定するために用いられ得るインビトロアッセイとしては、インビトロ細胞培養アッセイが挙げられ、このアッセイでは、患者組織サンプルが培養物において増殖し、そして化合物に曝されるか、そうでなければ化合物が投与され、そして、組織サンプルに対するそのような化合物の効果が観察される。
本発明は、被験体への有効量の本発明のプロモーターを含む成分または薬学的組成物の投与による処置、阻害および予防の方法を提供する。好ましい局面において、プロモーターを含む成分は実質的に精製されたものであり得る(例えば、その効果を制限するかまたは望ましくない副作用を生じる物質が実質的に存在しない状態が挙げられる)。被験体は好ましくは、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物が挙げられるがそれらに限定されない動物であり、そして好ましくは哺乳動物であり、そして最も好ましくはヒトである。
本明細書において「ワクチン」とは、身体中に投与されて、活性な免疫を生成する、通常感染性因子または感染因子のある部分またはそのような因子または部分を生成することができる因子(例えば、遺伝子配列など)を含む組成物(例えば、懸濁液または溶液)をいう。ワクチンを構成する抗原性部分は、微生物(例えば、ウイルスまたは細菌など)または微生物から精製された天然の産生物、合成生成物または遺伝子操作したタンパク質、ペプチド、多糖または同様な産生物、あるいはそのようなタンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子であり得る。ワクチンは、中和抗体を生起することによって、その効果を発現する。
(1)癌ウイルス由来抗原(例えば、アデノウイルス、ポリオーマウイルス、SV40などのDNA型腫瘍ウイルスに由来するT抗原など)。ヒト、マウスのRNA型腫瘍ウイルスでは、ウイルスのエンベロープタンパク質が細胞表面に発現される;
(2)癌特異移植抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA);この抗原は、同系の癌細胞に対して特異的免疫応答が成立する結果、その癌細胞が拒絶される場合、その標的抗原となるものが該当する。遺伝子変異により、癌細胞内に変異タンパク質が作られると、他の細胞内正常タンパク質と同様に、ペプチド断片として細胞内で、主要組織適合抗原遺伝子複合体(MHC)の分子と会合し癌細胞表面に発現されるようになる。;
(3)癌関連抗原(tumor associated antigen,TAA)。癌細胞に必ずしも特異的でないが,癌化に伴って特徴的な発現を示す抗原。例えば、肝癌におけるα−フェトプロテイン、腸癌などにおける胎児性癌抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)などが該当する。これらは、元来は正常の胎児だけに存在するタンパク質であり、成人の組織には認められない。しかし、これらのタンパク質は、癌化に伴って再発現を示すので癌胎児抗原(oncofetal antigen)と呼ばれる。
もいわれる。患者または被験体は好ましくは、ヒトであり得る。
する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に任意に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。
本明細書において使用される技術は、そうではないと具体的に指示しない限り、当該分野の技術範囲内にある、糖鎖科学、マイクロフルイディクス、微細加工、有機化学、生化学、遺伝子工学、分子生物学、微生物学、遺伝学および関連する分野における周知慣用技術を使用する。そのような技術は、例えば、以下に列挙した文献および本明細書において他の場所おいて引用した文献においても十分に説明されている。
Press;Eckstein,F.(1991).Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approac ,IRL
Press;Adams,R.L.et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids,Chapman & Hall;Shabarova,Z.et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids,Weinheim;Blackburn,G.M.et al.(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology,Oxford University Press;Hermanson,G.T.(1996).Bioconjugate Techniques,Academic Press;Method in
Enzymology 230、242、247、Academic Press、1
994;別冊実験医学「遺伝子導入&発現解析実験法」羊土社、1997などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分(全部であり得る)が参考として援用される。
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。
)限り、多い数であってもよい。
可能に連結されて、含む。
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、を包含する、キットを提供する。
HHV−6の前初期タンパク質(immediate early protein)のプロモーター(大きさの異なる9U、20U、MIE、U95、MIE/3K、U95/3K)について、その活性をサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターと比較した。方法は、pGL3−Basic Vector(Promega)のルシブェラーゼ遺伝子の上流に各プロモーター領域を挿入し、各種の細胞にトランスフェクションしてルシフェラーゼ活性を指標に活性を比較した。以下に材料および方法の詳細を記載する。
(概略)
HHV−6BのMIE遺伝子のプロモーター領域(約1.2Kbp)をクローニングし、さらにその下流に日本脳炎ウイルス北京−1株の外皮糖タンパク遺伝子cDNAを連結したプラスミドp9u/JEVenv)を構築した。緑色蛍光タンパク質発現プラスミドpEGFP−N1は市販のものを使用した(Clontechから入手可能)。
プロモーター活性測定には、以下の8種類の細胞株を用いた。
(2)HEL細胞(ヒト胎児繊維芽細胞)
(3)L929細胞(マウス繊維芽細胞由来)
(4)293細胞(ヒト腎臓由来)
(5)U373細胞(ヒトグリオーマ由来)
(6)THP−1細胞(ヒト単球由来)
(7)SupTl細胞(ヒトT細胞由来)
(8)U937細胞(ヒト単球由来)
(これらの細胞は、それぞれアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から入手可能である。)。
プロモーター活性の測定には、ホタル・ルシフェラーゼ遺伝子を持つpGL3−Basic(Promega)を用いた。このプラスミドは、真核細胞のプロモーター配列とエンハンサー配列を持たないため、種々の塩基配列をルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入し、発現したルシフェラーゼ量を測定することにより挿入配列のプロモーター活性を測定することができる。
測定には、以下に示すように、HHV−6MIEプロモーター領域、HHV−6の前初期遺伝子であるU95遺伝子のプロモーター領域および市販の発現ベクターに使用されているHCMV MIEプロモーター領域を用いた。
(2)9u[HHV−6MIEプロモーター領域(139381←140427:1046bp)を挿入したもの](配列番号6)
(3)MIE[HHV−6MIEプロモーター領域(139457←140211:7
54bp)を挿入したもの](配列番号7)
(4)U95[HHV−6U95遺伝子のプロモーター領域(141823→142578:756bp)を挿入したもの](配列番号8)
(5)CMV[市販の発現ベクター(pcDNA3.1)から切り出したHCMV MIEプロモーターを挿入したもの:750bp](配列番号9)
(6)MIE/3K[HHV−6MIEプロモーター領域(139443←142578:3136bp)を挿入したもの](配列番号10)
(7)U95/3K[HHV−6MIEプロモーター領域(139443→142578:3136bp)(を挿入したもの](配列番号11) なおコントロールとして塩基配列を挿入していないインタクトのpGL3−Basicを用いた。
(2)9u−d2−7: −814〜+1(配列番号17)
(3)9u−d1−4: −574〜+1(配列番号18)
(4)9u−d1−5: −427〜+1(配列番号19)
(5)9u−d1−7: −350〜+1(配列番号20)
(6)9u−d3−7: −276〜+1(配列番号21)
(7)9u−d5: −240〜+1(配列番号22)
(8)9u−d6: −212〜+1(配列番号23)
(9)9u−d7: −116〜+1(配列番号24)
(10)9u−d8: −77〜+1(配列番号25)。
トランスフェクションは、SuperFect(QIAGEN)を用いたリポフェクション法により行なった。
ルシフェラーゼ活性の測定には、Luciferase Assay System(Promega)を用いた。
β−ガラクトシダーゼ活性の測定は、β−gal reporter system(Clontech)を使用した。ルシフェラーゼ活性測定と同様に調製した細胞溶解液の上清20μlに発光基質液100μlを添加し、1時間後にルミノメーターで発光量を測
定した。
Vero細胞とL929細胞にプラスミドをトランスフェクションし、24時間後にTPA(25ng/ml)存在下または非存在下で、さらに24時間培養した。その後に細胞を回収して、ルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼの活性を測定した。
1)HHV−6MIE領域のプロモーター活性
HHV−6MIE領域のプロモーター活性およびHCMVMIEプロモーター活性は上皮様の接着細胞とリンパ球系細胞で異なった挙動を示した。
HHV−6MIE領域のプロモーター配列は、接着細胞において、HCMVと比べると弱いが、ある程度のプロモーター活性を示した。HHV−6の前初期遺伝子であるU95のプロモーターには、あまり活性が認められなかった。一方、HCMV、MIEプロモーターは、接着細胞においてはHHV−6MIEプロモーターの約10倍から50倍の活性を示した。特にHCMV増殖許容細胞である、HEL細胞およびU373細胞では強い活性を示した。
HHV−6の増殖許容細胞であるリンパ球系細胞では、HHV−6MIE領域はHCMVの約10倍のプロモーター活性を示した。特に、単球のマクロファージ系の細胞株であるTHP−1およびU937で強い活性を示した。HCMV MIEプロモーターはリンパ球系細胞では、あまり強い活性を示さなかった。
Vero細胞を12−O−テトラデカノイルホルボール13−アセテート(TPA)刺激して、HHV−6MIEプロモーター活性を測定したところ、すべてのプロモーター活性は.上昇し、HCMVMIEプロモーターとほぼ同程度の活性を示した(図3)。
MIEプロモーターの数倍の発現活性を示した。しかし、発現遺伝子をJEVの外皮糖蛋白遺伝子に変換するとその活性が検出されなかった。
次に、HHV−7のプロモーターに関する実験を行った。
レポータープラスミドとして、HHV−7のMIEとu95遺伝子のそれぞれの上流約500bp(7MIEPと7U95P)を、pGL3Basicベクター(Promega)のルシフェラーゼ遺伝子上流に挿入したものを用いた。
1)細胞
プロモーター活性測定には、以下の5種類の細胞を用いた。
(2) Molt−3細胞(ヒトT細胞由来)
(3) SupT1細胞(ヒトT細胞由来)
(4) SAS−413細胞(ヒト骨髄細胞由来)
(5) 末梢血単核球(PBMC)
2) プロモーター活性測定用プラスミド
プロモーター活性の測定には、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を持つpGL3 Basic(Promega)を用いた。
HHV−7 MIE遺伝子プロモーター領域(7MIEP)およびHHV−7 U95遺伝子プロモーター領域(7U95P)の各々約500bpをPCRによって増幅し、各々について欠失変異体を作製した。これらの模式図は図8に示す。
(2) 7MIEP(−388)[HHV−7 MIE遺伝子の転写開始点より上流388bpから下流22bpまでを挿入したもの](配列番号27)
(3) 7MIEP(−233)[HHV−7 MIE遺伝子の転写開始点より上流233bpから下流22bpまでを挿入したもの](配列番号28)
(4) 7U95P(−484)[HHV−7 U95遺伝子の転写開始点より上流484bpから下流16bpまでを挿入したもの](配列番号29)
(5) 7U95P(−379)[HHV−7 U95遺伝子の転写開始点より上流379bpから下流16bpまでを挿入したもの](配列番号30)
(6) 7U95P(−304)[HHV−7 U95遺伝子の転写開始点より上流304bpから下流16bpまでを挿入したもの](配列番号31)
なおコントロールとしてプロモーター配列を挿入していないpGL3 Basicを用いた。
トランスフェクションは、Jurkat細胞、Molt−3細胞、SupT1細胞、およびSAS−413細胞に対してはLipofectamine 2000(Invitrogen)を用いたリポフェクション法により行い、PBMCに対してはNucleofector(amaxa)を用いたエレクトロポレーション法により行った。
ルシフェラーゼ活性の測定には、Dual−Luciferase Reporter
Assay System(Promega)を用いた。
1)HHV−7 MIEプロモーター領域の活性
4種類の細胞株を用いた実験の結果、CMVプロモーターの活性と比較した場合、7MIEP(−493)は、Molt−3細胞およびSupT1細胞では約6〜7倍高く、Jurkat細胞では同等、SAS−413細胞では約1/11の活性であった。またHHV−6のIEプロモーター(9U、U95)と比較した場合、いずれの細胞種においても7MIEP(−493)の方が活性が低かった。(図9)
4種類の細胞株を用いた実験の結果、CMVプロモーターの活性と比較した場合、7U95P(−484)は、Jurkat細胞で2.5倍、Molt−3細胞で4倍、SupT1細胞で20倍高い活性を示したが、SAS−413細胞では約1/8の活性であった。またHHV−6のIEプロモーターと比較した場合、SupT1細胞ではU95よりも若干高い活性を示したものの、9Uの活性の約1/2に留まり、またそれ以外の細胞でも7U95P(−484)の方が活性が低かった。(図9)
7MIEPおよび7U95Pの各欠失変異体を4種類の細胞株に導入して実験を行った結果、R2の欠失によってプロモーター活性が低下するかどうかは、細胞株に依存することが明らかとなった。具体的には、7MIEPはJurkat細胞ではR2欠失による影響を示さなかったが、それ以外の細胞株では活性が約1/5〜1/2まで減少した。また7U95PはSAS−413細胞ではR2欠失による影響を示さなかったが、それ以外の細胞株では活性が約1/7〜1/2まで減少した。(図11)
本実験例をまとめると以下のようになる。
血球系細胞における遺伝子発現のノックアウトをIEプロモーターおよびRNAi法を使用して実施する。IEプロモーターは血球系細胞で発現量が非常に多いため、解析に有利である。
健常人末梢血を採取し、Ficoll・Hypaqueを使用した密度勾配によりPBMCを分離精製する。AIM V serum medium(Life Technologies)に100U/mlのM−CSF(R&D Systems)を加えて上記PBMCを培養する。培地は、3日ごとに交換し、培養6または7日後のマクロファージを実験に使用する。
・ヘアピン型RNAを発現させるために「センス鎖標的配列」、「ループ配列」、「アンチセンス鎖標的配列」および「ターミネーター配列」を含む合成オリゴDNAを作製する。このようなセンス鎖標的配列、ループ配列、アンチセンス標的配列、ターミネーター配列は、当該分野において周知の技術を用いて実現することができる。当業者は、実際に使用する場合は、その状況に応じて適切な配列を採用することができることが理解され得る。
1)で調製したマクロファージ等血球系細胞にレトロウイルスベクターを感染させる。洗浄後ただちに、0.5〜2.5×104細胞/cm2となるようにプレートに播く。感染後24時間でG418含有培地と交換し、3〜4日ごとに培地を交換する。約2週間後、遺伝子導入細胞を得る。この細胞を使用し、目的ノックアウト遺伝子の発現量を確認する。
実施例3におけるRNAiに代えて発現が所望される遺伝子(例えば、TGFβなどのサイトカイン)をコードする核酸分子を導入する。
Claims (120)
- HHV6BのMIEプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号1に示す配列のうち、少なくとも8の連続するヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号1に示す配列のうち、少なくともR3領域またはその機能的改変体を含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号1に示す配列のうち、転写開始点より少なくとも−574〜−427(配列番号13)の配列を含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号1に示す配列のうち、転写開始点より少なくとも−1051〜−427(配列番号14)の配列を含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、NF−κBおよびAP−1のモチーフを含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号1に示す配列を含む、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、
(a)配列番号1に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号1に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド、
を含む、
請求項1に記載のプロモーター。 - 少なくとも10の連続するヌクレオチド長を有する、請求項1に記載のプロモーター。
- 前記生物学的活性は、プロモーター活性である、請求項8に記載のプロモーター。
- 請求項1に記載のプロモーターを含む、核酸構築物。
- 前記プロモーターとは異なる由来の外来遺伝子をコードする配列を、前記プロモーターの配列に対して作動可能に連結されて、含む、請求項11に記載の核酸構築物。
- 前記外来遺伝子は、RNAi分子、薬剤、欠損される劣性遺伝子、選択マーカーをコードする、請求項12に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主の培地での選択を可能にする、請求項13に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主での視覚での選択を可能にする、
請求項13に記載の核酸構築物。 - 前記選択マーカーは、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hprt)、または緑色蛍光プロテイン(GFP)、青色蛍光プロテイン(CFP)、黄色蛍光プロテイン(YFP)および赤色蛍光プロテイン(dsRed)からなる群より選択される蛍光マーカーを含む、請求項13に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主に対して実質的に毒性を示さない、請求項13に記載の核酸構築物。
- 前記欠損される劣性遺伝子は、ADA遺伝子、PNP遺伝子、γc鎖遺伝子、TAP遺伝子、MHC II遺伝子、X連鎖WASP、CD40リガンド、PI3K類似遺伝子およびDNAヘリカーゼからなる群より選択される、請求項13に記載の核酸構築物。
- 前記薬剤は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、タンパク質ホルモンおよびペプチドホルモンからなる群より選択される、請求項13に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーターは、前記外来遺伝子の血球系細胞、特にTリンパ球での特異的発現を誘導する、請求項12に記載の核酸構築物。
- 請求項11に記載の核酸構築物を含む発現ベクター。
- 請求項11に記載の核酸構築物を含む、細胞。
- 前記細胞は、前記プロモーター配列とは異種である、請求項22に記載の細胞。
- 請求項11に記載の核酸構築物を含む、組織。
- 請求項11に記載の核酸構築物を含む、臓器。
- 請求項11に記載の核酸構築物を含む、生物。
- 請求項1に記載のプロモーターおよび抗原をコードする配列を含む、薬学的組成物。
- DNAワクチンである、請求項27に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物であって、請求項1に記載のプロモーターおよび該処置のための核酸配列を含む、薬学的組成物。
- 前記処置のための核酸配列はサイトカインをコードする核酸配列、ケモカインをコードする核酸配列、増殖因子をコードする核酸配列、タンパク質ホルモンをコードする核酸配列、ペプチドホルモンをコードする核酸配列、リボザイムおよびRNAiからなる群より選択される配列を含む、請求項29に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的にタンパク質を発現させる方法であって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するための方法であって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - タンパク質を生産する方法であって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項1に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - 請求項1に記載のプロモーターの、リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物の製造における使用。
- HHV7のMIEプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号2に示す配列のうち、少なくとも8の連続するヌクレオチド配列を含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号2に示す配列のうち、少なくともR2領域またはその機能的改変体を含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号2に示す配列のうち、少なくとも+22〜−233の配列を含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号2に示す配列のうち、少なくとも+22〜−388の配列を含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、R2領域に存在するNF−κB結合モチーフを含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号15に示す配列を含む、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、
(a)配列番号2に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号2に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド、
を含む、
請求項41に記載のプロモーター。 - 少なくとも10の連続するヌクレオチド長を有する、請求項41に記載のプロモーター。
- 前記生物学的活性は、プロモーター活性である、請求項48に記載のプロモーター。
- 請求項41に記載のプロモーターを含む、核酸構築物。
- 前記プロモーターとは異なる由来の外来遺伝子をコードする配列を、前記プロモーターの配列に対して作動可能に連結されて、含む、請求項51に記載の核酸構築物。
- 前記外来遺伝子は、RNAi分子、薬剤、欠損される劣性遺伝子、選択マーカーをコードする、請求項52に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主の培地での選択を可能にする、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主での視覚での選択を可能にする、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hprt)、または緑色蛍光プロテイン(GFP)、青色蛍光プロテイン(CFP)、黄色蛍光プロテイン(YFP)および赤色蛍光プロテイン(dsRed)からなる群より選択される蛍光マーカーを含む、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主に対して実質的に毒性を示さない、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記欠損される劣性遺伝子は、ADA遺伝子、PNP遺伝子、γc鎖遺伝子、TAP遺伝子、MHC II遺伝子、X連鎖WASP、CD40リガンド、PI3K類似遺伝子、DNAヘリカーゼからなる群より選択される、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記薬剤は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、タンパク質ホルモンおよびペプチドホルモンからなる群より選択される、請求項53に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーターは、前記外来遺伝子の血球系細胞、特にTリンパ球での特異的発現を誘導する、請求項52に記載の核酸構築物。
- 請求項51に記載の核酸構築物を含む発現ベクター。
- 請求項51に記載の核酸構築物を含む、細胞。
- 前記細胞は、前記プロモーター配列とは異種である、請求項62に記載の細胞。
- 請求項51に記載の核酸構築物を含む、組織。
- 請求項51に記載の核酸構築物を含む、臓器。
- 請求項51に記載の核酸構築物を含む、生物。
- 請求項41に記載のプロモーターおよび抗原をコードする配列を含む、薬学的組成物。
- DNAワクチンである、請求項67に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物であって、請求項41に記載のプロモーターおよび該処置のための核酸配列を含む、薬学的組成物。
- 前記処置のための核酸配列は、サイトカインをコードする核酸配列、ケモカインをコードする核酸配列、増殖因子をコードする核酸配列、タンパク質ホルモンをコードする核酸配列、ペプチドホルモンをコードする核酸配列、リボザイムおよびRNAiからなる群より選択される配列を含む、請求項69に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的にタンパク質を発現させる方法であって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するための方法であって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - タンパク質を生産する方法であって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能
に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項41に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - 請求項41に記載のプロモーターの、リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物の製造における使用。
- HHV7のU95プロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号12に示す配列のうち、少なくとも8の連続するヌクレオチド配列を含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号12に示す配列のうち、少なくともR2領域またはその機能的改変体を含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号12に示す配列のうち、少なくとも+16〜−304の配列を含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号12に示す配列のうち、少なくとも+16〜−379の配列を含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、R2領域に存在するNF−κB結合モチーフを含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、配列番号16に示す配列を含む、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記プロモーターは、
(a)配列番号12に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列またはそのフラグメント配列を有するポリヌクレオチド;
(b)配列番号12に記載の塩基配列もしくはそれに対応する塩基配列の対立遺伝子変異体またはそのフラグメントである、ポリヌクレオチド;
(c)(a)〜(b)のいずれか1つのポリヌクレオチドにストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ、生物学的活性を有するポリヌクレオチド;または
(d)(a)〜(c)のいずれか1つのポリヌクレオチドまたはその相補配列に対する同一性が少なくとも70%である塩基配列からなり、かつ、生物学的活性を有するポリヌク
レオチド、
を含む、
請求項81に記載のプロモーター。 - 少なくとも10の連続するヌクレオチド長を有する、請求項81に記載のプロモーター。
- 前記生物学的活性は、プロモーター活性である、請求項88に記載のプロモーター。
- 請求項81に記載のプロモーターを含む、核酸構築物。
- 前記プロモーターとは異なる由来の外来遺伝子をコードする配列を、前記プロモーターの配列に対して作動可能に連結されて、含む、請求項91に記載の核酸構築物。
- 前記外来遺伝子は、RNAi分子、薬剤、欠損される劣性遺伝子、選択マーカーをコードする、請求項92に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主の培地での選択を可能にする、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主での視覚での選択を可能にする、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(hprt)、または緑色蛍光プロテイン(GFP)、青色蛍光プロテイン(CFP)、黄色蛍光プロテイン(YFP)および赤色蛍光プロテイン(dsRed)からなる群より選択される蛍光マーカーを含む、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記選択マーカーは、前記核酸構築物が導入される宿主に対して実質的に毒性を示さない、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記欠損される劣性遺伝子は、ADA遺伝子、PNP遺伝子、γc鎖遺伝子、TAP遺伝子、MHC II遺伝子、X連鎖WASP、CD40リガンド、PI3K類似遺伝子、DNAヘリカーゼからなる群より選択される、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記薬剤は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、タンパク質ホルモンおよびペプチドホルモンからなる群より選択される、請求項93に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーターは、前記外来遺伝子の血球系細胞、特にTリンパ球での特異的発現を誘導する、請求項92に記載の核酸構築物。
- 請求項91に記載の核酸構築物を含む発現ベクター。
- 請求項91に記載の核酸構築物を含む、細胞。
- 前記細胞は、前記プロモーター配列とは異種である、請求項102に記載の細胞。
- 請求項91に記載の核酸構築物を含む、組織。
- 請求項91に記載の核酸構築物を含む、臓器。
- 請求項91に記載の核酸構築物を含む、生物。
- 請求項81に記載のプロモーターおよび抗原をコードする配列を含む、薬学的組成物。
- DNAワクチンである、請求項107に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物であって、請求項81に記載のプロモーターおよび該処置のための核酸配列を含む、薬学的組成物。
- 前記処置のための核酸配列は、サイトカインをコードする核酸配列、ケモカインをコードする核酸配列、増殖因子をコードする核酸配列、タンパク質ホルモンをコードする核酸配列、ペプチドホルモンをコードする核酸配列、リボザイムおよびRNAiからなる群より選択される配列を含む、請求項109に記載の薬学的組成物。
- リンパ球特異的にタンパク質を発現させる方法であって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させるキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するための方法であって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - リンパ球特異的にタンパク質を発現させることを必要とする疾患、障害または状態を処置または予防するためのキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - タンパク質を生産する方法であって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製する工程;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する工程、
を包含する、方法。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物;
B)該核酸構築物を、該プロモーターが該タンパク質をコードする核酸配列の発現を誘導させる条件下に配置する手段、
を包含する、キット。 - タンパク質を生産するためのキットであって、
A)請求項81に記載のプロモーター;および
B)該プロモーターに該タンパク質をコードする核酸配列を作動可能に連結させた核酸構築物を作製するための手段;
を包含する、キット。 - 請求項81に記載のプロモーターの、リンパ球特異的な処置が所望される疾患、障害または状態を処置するための薬学的組成物の製造における使用。
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