JPWO2005077912A1 - インダゾール化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記一般式(I)
一般式(II)および(III)中、sは、1または2の整数を示す。
tは、1または2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。
環Ar1はアリールまたは芳香族複素環を示す。
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR4a’R4a”(ここでR4a’およびR4a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R4a’とR4a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR4a’R4a”(ここでR4a’およびR4a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R4a’とR4a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−(C=O)NR5aR5a’(ここでR5aおよびR5a’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−NH(C=O)R5a”(ここでR5a”は置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR5a(ここでR5aは水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)またはシアノを示す。
一般式(IV)または(V)中、
Yは、カルボニル、NR10、酸素原子または硫黄原子を示す。ここでR10は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは−SO2R10a(ここでR10aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルを示す)を示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a” が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
R7は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示す。
一般式(VI)中、XおよびWは、C(=O)およびO、C(=O)およびNR11、または、NR11およびC(=O)のいずれかを示す。ここでR11は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
一般式(VII)中、Zは炭素原子または窒素原子を示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。)]
により表されるインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(2)上記式(I)中、R2は、下記式(II)から下記式(V)のいずれかを示す。
一般式(II)および(III)中、sは、1または2の整数を示す。
tは、0から2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
環Ar1はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、アミノまたはアルキルアミノを示す。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルファニルまたはシアノを示す。
一般式(IV)および(V)中、
Yは、カルボニル、NR10、酸素原子または硫黄原子を示す。ここでR10は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルを示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。)
により表される上記(1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(3)上記式(I)中、R1は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、
上記式(II)および(III)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルまたはチオフェンを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SR4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)またはシアノを示し、
R5はヒドロキシまたはシアノを示し、
上記式(IV)および(V)中、YはNR10を示し、
R10は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、
環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシを示し、
上記式(VI)中、XおよびWは、C(=O)およびO、C(=O)およびNR11、または、NR11およびC(=O)のいずれかを示し、
ここでR11は、水素原子を示し、
環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
上記式(VII)中、環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示す上記(1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(4)上記式(I)中、R1は水素原子を示し、
上記式(II)および(III)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシまたはシアノを示し、
上記式(IV)中、YはNR10を示し、
R10は、水素原子またはメチルを示す上記(1)または(3)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(5)上記式(I)中、R1は水素原子を示し、
上記式(II)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシを示す上記(1)から(4)のいずれかに記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(6)
(1)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(3)4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(4)4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(6)4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(9)4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(10)4-ヒドロキシ-4-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(12)4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(15)4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(20)4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(21)4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(22)4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(23)4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(24)4-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(27)4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(28)4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(29)4-(3-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(30)4-ヒドロキシ-4-[3-(メチルチオ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(31)4-(3-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(33)4-(2,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(34)4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(35)4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(36)4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(40)4-シアノ-4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(42)4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(43)4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(44)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(46)4-(5-ブロモ-2-チエニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(47)4-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(48)4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(49)4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(50)4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(52)4-(2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(53)4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(55)4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(56)4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(58)4-(5-クロロ-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(59)4-(3-メチル-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(60)4-(2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(61)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(62)4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(63)4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(64)1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(65)9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(66)9-(2-メトキシエチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(69)6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(70)6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(71)7-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(72)6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(73)6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(74)6-ヒドロキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(75)7-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(76)7-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(77)5-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(78)5-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(79)8-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(80)3,4-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(81)6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(82)7-クロロ-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(83)7-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(93)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(94)4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(95)4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(97)4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(98)4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(99)4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(100)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(103)5-オキソ-1,5-ジヒドロ-2H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(104)5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-2,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(105)3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(106)3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(108)1-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(109)6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(112)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(116)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(117)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(123)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(130)4-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(131)4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(132)4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(134)4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(135)4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(136)4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(138)4-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(139)4-(2,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(140)4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(141)4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(142)4-(3,4-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(143)4-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(144)4-(2,3-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
から選ばれる上記(1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(7) 上記(1)に記載の4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(8) 上記(1)に記載の4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(9) 上記(1)に記載の4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(10)上記(1)に記載の1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(11)上記(1)に記載の4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(12)上記(1)から(11)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防および/または治療剤。
本反応の反応温度は通常60℃〜200℃であり、好適には80℃〜150℃である。
また、式(13)の化合物のピラゾールに保護基を一般的方法により導入した後、一般式(I)のR1の部分を一般的方法により導入し、脱保護を行うことで、一般式(I)のR1が水素原子以外の化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、最沈殿、溶媒による洗浄、又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
1,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197-2206.に記載の方法で合成、800mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60wt% in oil,130mg)を加え室温下15分間撹拌した。その後、2-クロロエチル-メチルエーテル(Aldrich社、322μl)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え、室温下で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させて、9-(2-メトキシエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン塩酸塩(662mg、収率84%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.88−2.97(2H,m),3.19(3H,s),3.34−3.42(2H,m),3.52−3.59(2H,m),4.20−4.48(4H,m),7.00−7.21(2H,m),7.44−7.52(2H,m),9.78(2H,brs).
[原料合成例2]
1,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197-2206.に記載の方法で合成、800mg)及びN-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(Aldrich社、659mg)より、溶媒にジメチルホルムアミドを用い、原料合成例1と同様の操作を行い、9-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン二塩酸塩(377mg、収率36%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.90−3.57(10H,m),3.78−4.08(4H,m),4.52(2H,s),4.60−4.74(2H,m),7.06−7.27(2H,m),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz)9.86(2H,brs),12.09(1H,brs).
[原料合成例3]
6-フルオロインドール(Aldrich社、1.00g)及びN,N-ジメチルニトロエチレン(LANCASTER社、859mg)をトリフルオロ酢酸(7.4ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、水洗後、乾燥し、6-フルオロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]-1H-インドール(1.48g、収率97%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.08(1H,ddd,J=9.4Hz,8.6Hz,2.4Hz),7.33(1H,dd,J=9.4Hz,2.4Hz),8.01(1H,dd,J=8.6Hz,5.5Hz),8.04(1H,d,J=13.3Hz),8.25(1H,s),8.39(1H,d,J=13.3Hz),12.16(1H,brs).
水素化アルミニウムリチウム(1.36g)をテトロヒドロフラン(72ml)に懸濁し、6-フルオロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]-1H-インドール(1.48g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し氷冷下滴下した後、60℃で1時間撹拌した。氷冷下、過剰の水素化アルミニウムリチウムを氷水で分解した後、酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)膜ろ過した。ろ液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを11以上とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物を得た。この油状物をアミンコーティングシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール(10:1))で精製することにより、6-フルオロトリプタミン(1.24g、収率97%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.18(2H,brs),2.69−2.76(2H,m),2.76−2.83(2H,m),6.82(1H,ddd,J=10.2Hz,8.6Hz,2.4Hz),7.09(1H,dd,J=10.2Hz,2.4Hz),7.12(1H,d,J=1.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.6Hz,5.5Hz),10.86(1H,s).
6-フルオロトリプタミン(0.71g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液(1.2ml)を滴下し、室温下撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にグリオキシル酸一水和物(Aldrich社、403mg)、1N水酸化カリウム溶液(3.98ml)、水(80ml)を加え、80℃で1.5時間加熱撹拌した。氷冷後、析出物をろ取し、水洗し、淡褐色固体を得た。得られた固体に水(80ml)、濃塩酸(2ml)を加え、80℃で1時間加熱撹拌した。さらに濃塩酸(2ml)を加え、1時間加熱還流した。不溶物を熱時ろ別し、ろ液を6N水酸化ナトリウム水溶液でpHを12以上とし、析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して、7-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(516mg、収率68%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.36(1H,brs),2.56(2H,t,J=5.5Hz),2.95(2H,t,J=5.5Hz),3.82(2H,s),6.77(1H,ddd,J=10.2Hz,8.6Hz,2.4Hz),7.04(1H,dd,J=10.2Hz,2.4Hz),7.31(1H,dd,J=8.6Hz,5.5Hz),10.76(1H,s).
[原料合成例4]
5-フルオロインドール(Aldrich社、1.00g)より原料合成例3と同様の操作を行い、6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(516mg、収率42%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.54(1H,brs),2.55(2H,t,J=5.5Hz),2.95(2H,t,J=5.5Hz),3.83(2H,s),6.81(1H,m),7.08(1H,dd,J=10.2Hz,2.4Hz),7.23(1H,dd,J=8.6Hz,4.7Hz),10.75(1H,s).
[原料合成例5]
5-クロロトリプタミン塩酸塩(東京化成社、1.00g)より原料合成例3と同様の操作を行い、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(573mg、収率64%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.40(1H,brs),2.56(2H,t,J=5.5Hz),2.95(2H,t,J=5.5Hz),3.84(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),10.87(1H,s).
[原料合成例6]
5-ヒドロキシトリプタミン塩酸塩(Aldrich社、1.0g)より原料合成例3と同様の操作を行い、6-ヒドロキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(0.77g、収率87%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.48−2.54(3H,m),2.95(2H,t,J=5.5Hz),3.80(2H,s),6.49(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),6.65(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,d,J=8.6Hz),8.49(1H,brs),10.27(1H,s).MS(ESI)m/z:189[M+H]+.
[原料合成例7]
6-クロロインドール(Aldrich社、1.00g)より原料合成例3と同様の操作を行い、7-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(708mg、収率77%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.41(1H,brs),2.57(2H,t,J=5.5Hz),2.96(2H,t,J=5.5Hz),3.83(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.6Hz,1.6Hz),7.29(1H,d,J=1.6Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),10.84(1H,s).
[原料合成例8]
6-(トリフルオロメチル)インドール(LANCASTER社、1.02g)より原料合成例3と同様の操作を行い、7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(184mg、収率14%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.40(1H,brs),2.62(2H,t,J=5.5Hz),2.98(2H,t,J=5.5Hz),3.90(2H,s),7.20−7.56(2H,m),7.59(1H,s),11.16(1H,s).
[原料合成例9]
4-フルオロインドール(Aldrich社、1.19g)より原料合成例3と同様の操作を行い、5-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(379mg、収率23%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.38(1H,brs),2.72(2H,t,J=5.5Hz),2.95(2H,t,J=5.5Hz),6.65(1H,m),6.92(1H,dt,J=7.8Hz,5.5Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),10.95(1H,s).
[原料合成例10]
4-クロロインドール(Aldrich社、954mg)より原料合成例3と同様の操作を行い、5-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(241mg、収率19%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.86−3.40(5H,m),3.87(2H,s),6.88−7.25(3H,m),11.00(1H,s)。
7-メチルインドール(Aldrich社、1.00g)より原料合成例3と同様の操作を行い、8-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(530mg、収率38%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.37(1H,brs),2.40(3H,s),2.57(2H,t,J=5.5Hz),2.96(2H,t,J=5.5Hz),3.86(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),6.76−6.86(2H,m),7.16(1H,d,J=7.8Hz),10.51(1H,s).
[原料合成例12]
5-メチルトリプタミン塩酸塩(Aldrich社、1.04g)より原料合成例3と同様の操作を行い、6-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(800mg、収率87%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.35(3H,s),2.69(2H,t,J=5.5Hz),3.14(2H,t,J=5.5Hz),4.02(2H,s),6.83−6.88(1H,m),7.14−7.20(2H,m),10.62(1H,s).
[原料合成例13]
6-クロロ-5-フルオロインドール(Tetrahedron Lett., 43, 42, 2002, 7581-7584.に記載の方法で合成、1.82g)より原料合成例3と同様の操作を行い、7-クロロ-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(559mg、収率61%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.59(2H,t,J=5.5Hz),3.00(2H,t,J=5.5Hz),3.20−4.00(1H,m),3.89(2H,s),7.30−7.44(2H,m),10.94(1H,s).
[原料合成例14]
5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロベンゾトリフルオライド(J.Org.Chem., 60, 18,1995, 5838-5842.に記載の方法で合成、24.9g)及び48%臭化水素水(400ml)の混合物を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(12.9g)を少量の水に溶かして滴下した。反応液を−5℃〜15℃まで昇温しながら4時間撹拌した後、反応液を氷冷し、6N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出固体をろ取、水洗し、褐色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:50))で精製することにより、5-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロベンゾトリフルオライド(17.7g、収率56%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.42(1H,s),8.54(1H,s).
還元鉄(17.7g)、酢酸(290ml)及び水(145ml)の混合物を60℃で15分加熱撹拌した後、5-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロベンゾトリフルオライド(17.7g)を1,4-ジオキサン(100ml)に溶解して加え、60℃で30分加熱撹拌した。反応液を氷冷した後、酢酸エチル(700ml)を加え室温下撹拌し、反応液をセライト(登録商標)膜ろ過した。ろ液を1N水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(17.1g、収率100%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):6.34(2H,brs),6.97(1H,s),7.71(1H,s).
2-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(17.1g)、トリメチルシリルアセチレン(14.8ml)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(816mg)及びトリエチルアミン(115ml)の混合物を60℃で9時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し、ジエチルエーテルを加えセライト(登録商標)膜ろ過し、ろ液を減圧留去し、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:20〜1:10))で精製することにより、5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(16.5g、収率92%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.24(9H,s),6.27(2H,brs),6.94(1H,s),7.49(1H,s).
5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(16.5g)、ヨウ化銅(I)(20.4g)及びジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を室温下10分間撹拌した後、100℃で2.5時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルを加え室温下撹拌し、反応液をセライト(登録商標)膜ろ過し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:5〜1:3))で精製することにより、6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(5.75g、収率46%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):6.64(1H,s),7.57(1H,s),7.68(1H,s),8.09(1H,s),11.62(1H,s).
ジメチルホルムアミド(16ml)にオキシ塩化リン(1.83ml)を氷冷下滴下し、0℃で20分間撹拌した。この反応液に、6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(3.24g)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解して加え、0℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、室温下で3時間撹拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。析出固体をろ取、水洗し、乾燥して6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)インドール-3-カルボアルデヒド(3.25g、収率89%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.85(1H,s),8.49−8.53(2H,m),10.00(1H,s),12.53(1H,s).
6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)インドール-3-カルボアルデヒド(3.25g)にニトロメタン(20ml)及び酢酸アンモニウム(1.6g)を加え、1時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出固体をろ取し、メタノール−水(1:1)で洗浄し、乾燥して褐色固体を得た。この固体をジエチルエーテルでけん洗し、ろ取、乾燥して6-クロロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(1.86g、収率49%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.82(1H,s),8.18(1H,d,J=13.3Hz),8.43(1H,s),8.47(1H,s),8.47(1H,d,J=13.3Hz),12.54(1H,brs).
以下、6-クロロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(1.86g)より原料合成例3と同様の操作を行い、7-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(512mg、収率29%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.86(2H,t,J=5.5Hz),3.29(2H,t,J=5.5Hz),4.22(2H,s),7.66(1H,s),7.96(1H,s),11.62(1H,s).
[原料合成例15]
2-ヨードチオフェン(Aldrich社、1.0g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(Aldrich社(以下同様)、1.06g)、ヨウ化銅(I)(45mg)、エチレングリコール(530μl)、リン酸カリウム(2.02g)及び2-プロパノール(5ml)の混合物を20時間過熱還流した。酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)膜ろ過し、ろ液を28%アンモニア水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去して褐色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(7:3))で精製することにより、4-(2-チエニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(984mg、収率77%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.42(9H,s),3.01(4H,m),3.45(4H,m),6.18−6.22(1H,m),6.74−6.78(2H,m).
4-(2-チエニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg)を酢酸エチル(4ml)に溶かし、4N塩酸−酢酸エチル溶液(4ml)を加え、室温下1.5時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、1-(2-チエニル)ピペラジン塩酸塩(532mg、収率98%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.17−3.36(8H,m),6.28(1H,d,J=3.5Hz),6.75−6.88(2H,m),9.51(1H,brs).
[原料合成例16]
4-ブロモベンジルブロミド(Aldrich社、2.0g)及びモルホリン(0.73ml)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.3g)を加え、4時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1))で精製することにより、4-(4-ブロモベンジル)モルホリン(1.55g)を得た。4-(4-ブロモベンジル)モルホリン(1.55g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.27g)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(37mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(57mg)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.2g)をトルエン(13ml)に加え、5時間加熱還流した。不溶物をセライト(登録商標)膜ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、室温下で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して、4-(4-ピペラジン-1-イルベンジル)モルホリン(1.06g、収率51%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.28(4H,t,J=4.2Hz),2.76−2.84(4H,m),2.95−3.02(4H,m),3.05(1H,brs),3.52(4H,t,J=4.5Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz).
[原料合成例17]
5-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオリド(Aldrich社、1.5g)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.38g)より原料合成例16と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを合成した。このものを酢酸エチルに溶解し、4N塩酸−酢酸エチルを加え、室温下6時間撹拌した。析出した固体をろ過、乾燥して、1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩(1.31g、収率75%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.17−3.22(4H,m),3.40−3.46(4H,m),7.22−7.45(3H,m),9.46(2H,brs).
[原料合成例18]
5-ブロモ-2-メトキシベンゾトリフルオリド(LANCASTER社、1.0g)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(840mg)より原料合成例17と同様の操作を行い、1-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩(1.0g、収率86%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.18−3.23(4H,m),3.28−3.35(4H,m),7.15−7.32(3H,m),9.31(2H,brs).
[原料合成例19]
2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(和光社、500mg)を48%臭化水素水(6ml)に加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(266mg)を水(1ml)に溶解して滴下し、0℃で1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン(1:9))で精製することにより、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(167mg、収率24%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.55(1H,s).
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール(309mg)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(300mg)より原料合成例17と同様の操作を行い、1-[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]ピペラジン塩酸塩(194mg、収率53%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.19−3.24(4H,m),3.66−3.75(4H,m),7.68(1H,s),9.57(2H,brs).
[原料合成例20]
3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド(Aldrich社、1.0g)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(920mg)より原料合成例17と同様の操作を行い、1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩(951mg、収率81%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.00−3.65(8H,m),6.80−7.19(3H,m),9.16(2H,brs)。
モルホリン(684mg)及びメタノール(4.5ml)の混合液に、氷冷下1-クロロメチル-4,9-ジヒドロ-3H-β-カルボリン塩酸塩(J.Med.Chem., 34, 8, 1991, 2624-2633.に記載の方法で合成、400mg)を加え、室温で6時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(119mg)を加え、室温下16.5時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム−メタノール(20:1))で精製することにより、1-(モルホリン-4-イルメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(353mg、収率83%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47−2.55(2H,m),2.58−2.84(7H,m),3.01−3.10(1H,m),3.37−3.45(1H,m),3.80−3.86(1H,m),4.20−4.27(1H,m),7.06−7.18(2H,m),7.32−7.37(1H,m),7.47−7.52(1H,m),9.28(1H,brs).
[原料合成例22]
ジメチルアミン塩酸塩(751mg)及び1-クロロメチル-4,9-ジヒドロ-3H-β-カルボリン塩酸塩(J.Med.Chem., 34, 8, 1991, 2624-2633.に記載の方法で合成、470mg)より、トリエチルアミン(1.28ml)を添加し、原料合成例21と同様の操作を行い、ジメチル(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-1-イルメチル)アミン(305mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.40(6H,s),2.48−2.54(1H,m),2.60−2.68(1H,m),2.69−2.90(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.37−3.45(1H,m),4.15−4.23(1H,m),7.04−7.51(4H,m),9.50(1H,brs).
[原料合成例23]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸(Bioorg.Med.Chem., 8, 5, 2000, 1041-1058.に記載の方法で合成、3.9g)、トリエチルアミン(2.87ml)及びベンゼン(12ml)の混合液に、ジフェニルホスホリルアジド(Aldrich社、4.44ml)を氷冷下加え、0℃で1時間撹拌した後、反応液をシリカゲル膜ろ過し、ろ液を減圧留去することにより、淡黄色油状物を得た。この油状物にトルエン(20ml)を加え、2時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン(35ml)及び四酢酸鉛(5.70g)を加え、その後1-アミノベンゾトリアゾール(Aldrich社、1.54g)をジクロロメタン(15ml)に溶解して加え、混合物を室温下30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-3(2H)-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.14g、収率33%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.44(9H,s),2.68(2H,t,J=5.5Hz),3.65(2H,t,J=5.5Hz),4.31(2H,s),7.45−8.23(4H,m),11.24(1H,brs).
6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-3(2H)-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.13g)をテトラヒドロフラン(30ml)に加え、60℃で撹拌して溶解し、4N塩酸−酢酸エチル(20ml)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し、析出固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥し、1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-6(2H)-オン(884mg、収率90%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.87−2.95(2H,m),3.38−3.47(2H,m),4.04(2H,s),7.52−8.25(4H,m),9.69(2H,brs),11.37(1H,brs).
[原料合成例24]
ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(東京化成社、25.2g)を塩化メチレン(280ml)に懸濁し、0℃に冷却し、ピリジン(24ml)及びp-トルエンスルホニルクロライド(28.3g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を1N塩酸水及び水で洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(15:1〜5:1))で精製することにより、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(30.0g、収率71%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.41(3H,s),3.45(4H,t,J=6.9Hz),3.72(4H,t,J=6.9Hz),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz).
[原料合成例25]
ビス(2-ブロモエチル)アミン臭化水素酸塩(J.Med.Chem., 43, 16, 2000, 3157-3167.に記載の方法で合成、10.2g)より原料合成例24と同様の操作を行い、N,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(7.7g、収率61%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.40(3H,s),3.47−3.60(8H,m),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.75(2H,d,J=8.2Hz).
[原料合成例26]
ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(東京化成社、3.0g)をアセトン(50ml)に溶解し、炭酸カリウム(3.0g)及びクロロギ酸エチル(2.4ml)を加え、4時間加熱還流した。反応終了後室温まで冷却し、固形物をろ別した。ろ液を減圧留去することで、エチル ビス(2-クロロエチル)カーバメート(3.7g、収率100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.63−3.67(8H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz).
[原料合成例27]
ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(東京化成、1.0g)をジエチルエーテル(15ml)及び水(15ml)の混合液に加え、炭酸カリウム(0.85g)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.6g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、有機層を分離した後、水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去することで、tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カーバメート(0.83g,収率61%)を得た.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.48(9H,s),3.57−3.62(4H,m),3.74−3.78(4H,m).
[原料合成例28]
イソニペコチン酸アミド(東京化成社、2.1g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、ピリジン(4ml)及びトリフルオロ酢酸無水物(5.6ml)を加え、8時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテル(34ml)に溶解して0℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液(34ml)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.2g)をジエチルエーテル(10ml)に溶解して加え、室温下12時間攪拌した。反応終了後、水を加え分液し、有機層を水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-シアノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.1g、収率88%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.39(9H,s),1.54−1.67(2H,m),1.74−1.87(2H,m),2.93−3.20(3H,m),3.50−3.57(2H,m).
[原料合成例29]
4-フルオロベンジルシアニド(Aldrich社、2.5g)をジメチルスルホキシド(50ml)に溶解し、室温下ナトリウムアミド(1.45g)を加えた後、50℃で加熱攪拌しながら原料合成例24の化合物(5g)を加え、6時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(10:1〜2:1))で精製した。この中間体に臭化水素飽和酢酸溶液(5ml)を加え、80℃で5時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却しジエチルエーテル(20ml)を加え、析出した固体をろ取し、4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン臭化水素酸塩(0.84g、収率61%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.22−2.28(2H,m),2.42−2.49(2H,m),3.12−3.17(2H,m),3.50−3.55(2H,m),7.32−7.39(2H,m),7.55−7.61(2H,m),8.67(2H,s).
[原料合成例30]
2-メトキシベンジルシアニド(東京化成社、3.18g)及び原料合成例26の化合物(5.1g)より原料合成例29と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン臭化水素酸塩(2.1g、収率30%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.16−2.26(2H,m),2.49−2.57(2H,m),3.17(2H,d,J=13.2Hz),3.52(2H,d,J=13.2Hz),3.89(3H,s),7.06(1H,t,J=7.4Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=7.4Hz),8.74(2H,s)。
原料合成例28の化合物(1.75g)及び4-フルオロベンゾトリフルオライド(Aldrich社、0.41g)をトルエン(1ml)に溶解し、カリウムヘキサメチルジシラジド-トルエン溶液(0.5M、7.5ml)を加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応液を氷冷した1N塩酸水に注ぎ、トルエンで抽出し、有機層を水洗、乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(1ml)に溶解し、0℃で4N塩酸−酢酸エチル溶液(3ml)を加え、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、4-シアノ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン塩酸塩(0.33g、収率45%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.41−2.51(4H,m),3.06−3.16(2H,m),3.50−3.57(2H,m),7.77−7.79(2H,m),7.89−7.91(2H,m),9.29(2H,s).
[原料合成例32]
原料合成例28の化合物(500mg)及び3-フルオロベンゾトリフルオリド(Aldrich社、590mg)より、原料合成例31と同様の操作を行い、4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン塩酸塩(0.33g、収率45%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.28−2.34(2H,m),2.50−2.55(2H,m),3.11−3.20(2H,m),3.53−3.57(2H,m),7.75−7.89(4H,m),8.64(2H,s).
[原料合成例33]
2-フルオロベンジルシアニド(東京化成社、0.99g)をテトラヒドロフラン(18ml)に溶解して0℃に冷却し、ナトリウムアミド(550mg)及び原料合成例24の化合物(1.91g)を加え、60℃で3時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して生じた固体をジエチルエーテルでけん洗した。この中間体に臭化水素飽和酢酸溶液(5ml)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン臭化水素酸塩(0.27g、収率15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.22−2.32(2H,m),2.50−2.54(2H,m),3.11−3.23(2H,m),3.52−3.57(2H,m),7.32−7.41(2H,m),7.50−7.55(2H,m),8.65(1H,s),8.76(1H,s).
[原料合成例34]
4-クロロ-3-[(トリフルオロメチル)フェニル]ベンジルシアニド(MATRIX社、830mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムアミド(290mg)及び原料合成例27の化合物(830mg)を加え、60℃で3時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(10:1〜2:1))で精製した。この中間体に4N塩酸−酢酸エチル溶液(5ml)を加え室温で2時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え0℃で攪拌し、析出した固体をろ取した。この固体に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール−クロロホルム(20:1))で精製することにより、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-シアノピペリジン(74mg、収率8%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.89−1.95(2H,m),2.05−2.10(2H,m),2.75−2.84(2H,m),3.04−3.08(2H,m),7.81−7.89(3H,m).
[原料合成例35]
3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルシアニド(APOLLO社、1.7g)及び原料合成例25の化合物(2.9g)より原料合成例33と同様の操作を行い、4-シアノ-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン臭化水素酸塩(0.4g、収率20%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.29−2.37(2H,m),2.58(2H,d,J=13.7Hz),3.10−3.19(2H,m),3.56(2H,d,J=13.7Hz),7.75−7.85(3H,m),8.62(1H,s),8.85(1H,s).
[原料合成例36]
チオフェン-2-アセトニトリル(Aldrich社、700mg)及び原料合成例25の化合物(1.9g)より原料合成例33と同様の操作を行い、4-(5-ブロモ-2-チエニル)-4-シアノピペリジン臭化水素酸塩(0.25g、収率41%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.77−1.86(2H,m),2.13−2.17(2H,m),2.69−2.77(2H,m),2.97−3.02(2H,m),7.03−7.07(1H,m),7.16−7.20(2H,m).
[原料合成例37]
3,5-ジフルオロベンジルシアニド(Aldrich社、1.0g)及び原料合成例25の化合物(2.3g)より、原料合成例33と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン臭化水素酸塩(1.5g、収率98%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.20−2.31(2H,m),2.50−2.54(2H,m),3.00−3.20(2H,m),3.51−3.55(2H,m),7.29−7.42(3H,m),8.61(1H,s),8.80(1H,s).
[原料合成例38]
原料合成例28の化合物(2.0g)をトルエン(2ml)に溶解し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド-トルエン溶液(0.6M、18.7ml)を加え、室温下10分間攪拌した。この反応液を、4-ブロモ-2-クロロフルオロベンゼン(Aldrich社、1.8g)、酢酸パラジウム(116mg)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(323mg)及びトルエン(3ml)の混合液に加え、100℃で8時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(1ml)に溶かし、0℃で4N塩酸−酢酸エチル溶液(3ml)を加え、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン塩酸塩(0.32g、収率11%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.26−2.34(2H,m),2.69(2H,d,J=13.3Hz),3.08−3.20(2H,m),3.53(2H,d,J=13.3Hz),7.49(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,s),9.24(1H,s),9.26(1H,s).
[原料合成例39]
4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)カルボン酸tert-ブチルエステル(Synthesis, 1991, 993-995.に記載の方法で合成、1.0g)、3-クロロ-4-フルオロフェニルホウ酸(Aldrich社、790mg)、塩化リチウム(380mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(170mg)及び2N炭酸ナトリウム水溶液(5ml)をジメトキシエタン(12ml)に加え、6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(20:1〜10:1))で精製した。この中間体を塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え室温で8時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して析出した固体をろ取し、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(357mg、収率56%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.40−2.42(2H,m),3.00−3.01(2H,m),3.46−3.47(2H,m),6.26(1H,s),7.05−7.62(3H,m).
[原料合成例40]
2,3-ジフルオロフェニルホウ酸(Aldrich社、363mg)より原料合成例39と同様の操作を行い、4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(278mg、収率62%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.60−2.61(2H,m),3.26−3.29(2H,m),3.73−3.74(2H,m),6.09(1H,s),7.18−7.42(3H,m)。
2,4-ジフルオロフェニルホウ酸(Aldrich社、1.42g)より原料合成例39と同様の操作を行い、4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.0g、収率65%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.51(2H,m),3.31−3.32(2H,m),3.75−3.76(2H,m),6.00(1H,s),7.09−7.46(3H,m).
[原料合成例42]
5-クロロチエニルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液(Aldrich社、0.5M、22ml)を0℃に冷却し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(Aldrich社(以下同様)、2.0g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解して加え、8時間過熱還流した。反応終了後、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、固形物をろ過し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1))で精製した。この中間体を酢酸エチルに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液(3ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、析出した固体をろ取し、4-(5-クロロ-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(637mg、収率23%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.26−2.27(2H,m),2.84−2.85(2H,m),3.29−3.30(2H,m),6.06(1H,s),6.89(2H,d,J=2.7Hz),7.01(2H,d,J=2.7Hz).
[原料合成例43]
3-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン(Aldrich社、1.24g)をテトラヒドロフラン(18ml)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.6M、3.0ml)を加え、10分間攪拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(1.0g)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。この中間体に10%硫酸水(5ml)、1,4-ジオキサン(5ml)を加え、70℃で3時間加熱攪拌した。反応終了後、0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(119mg、収率10%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.35−2.51(2H,m),2.91(6H,s),2.95−3.00(2H,m),3.37−3.40(2H,m),6.07(1H,s),6.60−6.73(3H,m),7.07−7.13(1H,m).
[原料合成例44]
5-ブロモ-2-クロロベンゾトリフルオライド(Aldrich社、2.0g)をジエチルエーテル(50ml)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.6M、3.2ml)を加え10分間攪拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリドン(Aldrich社、1.6g)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。この中間体を酢酸エチルに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液(3ml)を加え、室温下3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、析出した固体をろ取し、3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-オール塩酸塩(655mg、収率27%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.68−1.83(2H,m),2.01−2.13(1H,m),2.51−2.61(1H,m),2.92−2.96(1H,m),3.10−3.26(2H,m),3.70−3.78(1H,m),6.45(1H,s),7.70−7.78(2H,m),8.11(1H,s),8.44(1H,s),9.46(1H,s).
[原料合成例45]
5-ブロモ-3-フルオロベンゾトリフルオライド(APOLLO社、9.0g)をジエチルエーテル(110ml)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.71M、17.5ml)を加え、−78℃で1時間攪拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(6.71g)を加えた。その後、0℃まで反応温度を昇温し、さらに1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。その後、1,4-ジオキサン(150ml)に溶解し、10%硫酸水(10ml)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応系を塩基性(pH=9)とし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(9.89g、収率56%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.76−1.81(2H,m),2.21−2.31(2H,m),3.17−3.32(4H,m),5.85(1H,s),7.55−7.60(3H,m).
[原料合成例46]
2-(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(東京化成社、1.0g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(952mg、収率85%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.88−1.93(2H,m),2.27−2.29(2H,m),3.18−3.19(4H,m),5.47(1H,s),7.46−7.79(4H,m).
[原料合成例47]
3-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(東京化成社、700mg)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(381mg、収率37%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.74−1.75(2H,m),2.22−2.25(2H,m),3.16−3.19(4H,m),5.04(1H,s),7.26−7.54(4H,m).
[原料合成例48]
4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(APOLLO社、1.0g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(832mg、収率69%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.74−1.78(2H,m),2.25−2.28(2H,m),3.00−3.12(4H,m),5.04(1H,s),7.51−7.83(3H,m).
[原料合成例49]
4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(APOLLO社、2.9g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(1.76g、収率68%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.76−1.78(2H,m),2.22−2.26(2H,m),2.43(3H,s),2.50−2.52(2H,m),2.99−3.00(2H,m),5.05(1H,s),7.44−7.75(3H,m).
[原料合成例50]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(2.19g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解して0℃に冷却し、3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(東京化成社、1M、13.2ml)を加え6時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。その後、4N塩酸−酢酸エチル(10ml)を加え3時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール塩酸塩(902mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.72−1.77(2H,m),2.19−2.29(2H,m),3.18(4H,m),5.62(1H,s),7.07−7.46(4H,m),8.96(2H,m)。
3,5-ジフルオロブロモベンゼン(東京化成社、10.0g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(6.6g、収率60%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.73−1.76(2H,m),2.22−2.26(2H,m),2.50−2.57(2H,m),3.10−3.12(2H,s),5.23(1H,s),7.00−7.16(3H,m).
[原料合成例52]
3-ブロモピリジン(東京化成社、1.9g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3-ピリジル)ピペリジン-4-オール(600mg、収率34%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.57−1.62(2H,m),1.81−1.87(2H,m),2.73−2.78(2H,m),2.89−2.98(2H,m),5.04(1H,s),7.32−8.71(4H,m).
[原料合成例53]
2-ブロモ-5-クロロチオフェン(東京化成社、2.77g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-オール(3.08g、収率81%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.64−1.78(4H,m),2.68−2.72(2H,m),2.80−2.86(2H,m),5.48(1H,s),6.76(2H,d,J=3.6Hz),6.92(2H,d,J=3.6Hz).
[原料合成例54]
3-クロロ-4-フルオロブロモベンゼン(東京化成社、12.6g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(3.13g、収率53%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.45−1.49(2H,m),1.72−1.82(2H,m),2.72−2.92(4H,m),5.00(1H,s),7.29−7.59(3H,m).
[原料合成例55]
3,4,5-トリフルオロブロモベンゼン(東京化成社、2.53g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(393mg、収率17%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.42−1.46(2H,m),1.77−1.82(2H,m),2.64−2.71(2H,m),2.81−2.85(2H,m),5.04(1H,s),7.25−7.54(2H,m).
[原料合成例56][原料合成例58]
4-クロロ-3-フルオロブロモベンゼン(東京化成社、2.5g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(1.13g、収率49%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.40−1.46(2H,m),1.75−1.81(2H,m),2.67−2.72(2H,m),2.82−2.86(2H,m),5.01(1H,s),7.32−7.61(3H,m).
また、副生成物として、4-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オールも得られる。
[原料合成例57]
4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(APOLLO社、300mg)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(120mg、収率32%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.92−1.94(2H,m),2.46−2.48(2H,m),3.20−3.22(4H,m),5.54(1H,s),7.64−7.65(3H,m).
[原料合成例59]
3-クロロ-2-フルオロヨードベンゼン(東京化成社、3.1g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し0℃に冷却した後、イソプロピルマグネシウムクロライド-テトラヒドロフラン溶液(2M、18ml)を加え、3時間攪拌した。その後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(2g)を加え3時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。その後1,4-ジオキサン(30ml)に溶解し、10%硫酸水(5ml)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応系を塩基性(pH=9)とし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去し、4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(1.0g、収率44%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.48−1.51(2H,m),2.01−2.05(2H,m),2.69−2.70(2H,m),2.89−2.92(2H,m),5.13(1H,s),7.17−7.60(3H,m).
[原料合成例60]
3,4-ジクロロブロモベンゼン(東京化成社、2.5g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-オール(1.2g、収率49%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.49−1.52(2H,m),1.74−1.79(2H,m),2.50−2.51(2H,m),2.89−2.92(2H,m),5.03(1H,s),7.40−7.70(3H,m)。
3-クロロ-5-フルオロブロモベンゼン(APOLLO社、2.3g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール(1.27g、収率55%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.42−1.45(2H,m),1.73−1.82(2H,m),2.62−2.73(2H,m),2.80−2.84(2H,m),5.04(1H,s),7.25−7.71(3H,m).
[原料合成例62]
5-ブロモ-2-クロロトルエン(東京化成社、2.3g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.17g、収率52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.71−1.73(2H,m),2.20−2.28(2H,m),3.12−3.17(4H,m),5.54(1H,s),7.27−7.47(3H,m).
[原料合成例63]
3-クロロブロモベンゼン(東京化成社、2.1g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-4-オール(890mg、収率42%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.50−1.52(2H,m),1.75−1.80(2H,m),2.50−2.51(2H,m),2.89−2.92(2H,m),5.03(1H,s),7.35−7.70(4H,m).
[原料合成例64]
表題化合物[4-(2-ナフチル)ピペリジン-4-オール]は、国際公開第97/48698号パンフレットに記載の方法で合成できる。
[原料合成例65]
2-クロロ-4-ヨードピリジン(Frontier社、4.25g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-オール(717mg、収率20%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.47−1.50(2H,m),1.76−1.84(2H,m),2.76−2.90(2H,m),2.91−2.95(2H,m),5.24(1H,s),7.43−8.35(3H,m).
[原料合成例66]
4-ブロモ-1,2-(メチレンジオキシ)ベンゼン(東京化成社、2.0g)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液にn-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.44M、5.7ml)を加え、−78℃で1時間攪拌し、1-(エトキシカルボニル)-4-ピペリドン(Aldrich社、1.7g)を加えた。その後、0℃まで反応温度を昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(5:1〜2:1))で精製した。その後エチレングリコール(20 ml)に溶解し、50%水酸化カリウム水溶液を加え、120℃で6時間加熱撹拌した。反応終了後、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して、4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-オール(1.0g、収率43%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.29−1.32(2H,m),1.56−1.61(2H,m),2.53−2.55(2H,m),2.90−2.93(2H,m),4.53(1H,brs),5.79(2H,s),6.64−6.84(3H,m).
[原料合成例67]
3-ヨードトルエン(東京化成社、20g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(3-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(13.5g、収率68%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.48(2H,d,J=11.6Hz),1.72−1.79(2H,m),2.29(3H,s),2.89(2H,d,J=11.6Hz),2.91−2.98(2H,m),6.98−7.28(4H,m).
[原料合成例68]
3-シアノヨードベンゼン(和光社、2.0g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(3-シアノフェニル)ピペリジン-4-オール(484mg、収率30%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.50(2H,d,J=16.0Hz),1.80−1.86(2H,m),2.76(2H,d,J=16.0Hz),2.90−2.96(2H,m),5.06(1H,s),7.52−7.85(4H,m).
[原料合成例69]
3-ブロモチオアニソール(Aldrich社、1.5g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[3-(メチルチオ)フェニル]ピペリジン-4-オール(1.6g、収率81%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.43−1.45(2H,m),1.72−1.75(2H,m),2.40(3H,s),2.85−2.88(2H,m),2.88−2.91(2H,m),5.04(1H,s),7.00−7.28(4H,m).
[原料合成例70]
3-エチルブロモベンゼン(Avocado社、2.0g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(3-エチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.46g、収率79%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.18−1.99(3H,m),1.48(2H,d,J=11.2Hz),1.77−1.80(2H,m),2.49−2.62(2H,m),2.70(2H,d,J=11.2Hz),2.91−2.94(2H,m),4.67(1H,s),7.01−7.31(4H,m)。
1-アセチル-5-ブロモインドリン(Lancaster社、2.0g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-4-オール(576mg、収率32%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.50−1.64(4H,m),1.72−1.85(4H,m),2.44(3H,s),2.50−2.51(2H,m),2.89−2.92(2H,m),4.84(1H,s),7.00−7.20(3H,m).
[原料合成例72]
1,4-ジクロロ-2-ヨードベンゼン(東京化成社、25g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-オール(7.5g、収率39%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.36(2H,d,J=12.0Hz),2.41−2.48(2H,m),2.74(2H,d,J=12.0Hz),2.91−2.95(2H,m),7.30−8.31(3H,m).
[原料合成例73]
3,5-ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(東京化成社、1.46g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(663mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.69(2H,d,J=12.6Hz),2.06−2.17(2H,m),3.05(2H,d,J=12.6Hz),3.33−3.59(2H,m),5.69(1H,s),8.03−8.08(3H,m).
[原料合成例74]
3-ブロモ-4-フルオロベンゾトリフルオライド(APOLLO社、1.44g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(409mg、収率32%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.43−1.48(2H,m),2.02−2.11(2H,m),2.70−2.75(2H,m),2.92(2H,m),5.30(1H,s),7.34−7.98(3H,m).
[原料合成例75]
3-ブロモ-4-クロロベンゾトリフルオライド(APOLLO社、1.56g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(903mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.37−1.41(2H,m),2.51−2.53(2H,m),2.71−2.81(2H,m),2.90−3.00(2H,m),5.33(1H,s),7.64−8.16(3H,m).
[原料合成例76]
5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(Aldrich社、1g)に臭化水素酸水溶液(2M、2ml)を加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して5-ブロモ-2-クロロベンジルブロミド(1.3 g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.71(2H,s),7.45−7.47(1H,m),7.56−7.59(1H,m),7.89(1H,m).
5-ブロモ-2-クロロベンジルブロミド(1.3g)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、ジエチルアミン(334mg)及び炭酸カリウム(2g)を加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(2:1〜1:2))で精製し、白色固体を得た。この白色固体(1.24g)より原料合成例45と同様の操作を行い、4-{4-クロロ-3-[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}ピペリジン-4-オール(610mg、収率46%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.05−1.07(6H,m),1.48−1.51(2H,m),1.77−1.81(2H,m),2.70−2.73(2H,m),2.89−2.92(2H,m),3.51(2H,s),7.11−7.41(3H,m).
[原料合成例77]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(Bionet社、1.0g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(733mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(370mg)、モルホリン(1g)及びトリエチルアミン(0.76ml)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、室温下10時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウムを加え、析出した固体をろ取し、4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(907mg、収率89%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.73−1.79(2H,m),2.16−2.21(2H,m),3.17−3.38(10H,m),4.01−4.04(2H,m),7.24−7.41(5H,m).
4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(907mg)を塩化メチレン(6ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下10時間攪拌した。反応終了後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-フェニルピペリジン(600mg、収率91%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.69−1.76(2H,m),2.09−2.13(2H,m),2.73−2.84(4H,m),3.21−3.30(8H,m),7.23−7.41(5H,m).
[原料合成例78]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(Bionet社、1.0g)をテトラヒドロフラン(10ml)及びトリエチルアミン(0.55ml)に溶解し、0℃に冷却した。この混合物に氷冷下クロロギ酸エチル(0.34ml)を加え30分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(250mg)を加え30分攪拌し、室温に昇温し2時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、収率98%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.37−1.39(9H,m),1.73−1.77(2H,m),2.67−2.69(2H,m),2.69−2.71(2H,m),3.62−3.66(2H,m),4.04−4.66(1H,m),7.19−7.38(5H,m).
4-(ヒドロキシメチル)-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(953mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(157mg)を加え20分攪拌した後、ジメチル硫酸(0.5ml)を加え、5時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物を得た。この油状物に塩化メチレン(6ml)及びトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温下7時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、4-(メトキシメチル)-4-フェニルピペリジン(237mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.78−1.83(2H,m),1.97−1.99(2H,m),2.49−2.59(2H,m),2.77−2.82(2H,m),3.11(3H,s),3.57−3.59(2H,m),7.16−7.38(5H,m).
[原料合成例79]
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン(ACROS社、2.0g)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、ピリジン(0.6ml)及びクロロギ酸エチル(0.8ml)を加え、室温下5時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(1:2))で精製することにより、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸エチルエステル(2.03g、収率81%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.18−1.21(3H,m),1.55−1.59(2H,m),1.88−1.89(2H,m),3.01−3.33(2H,m),3.90−3.98(2H,m),4.04−4.06(2H,m),5.46(1H,s),7.65−7.96(3H,m).
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸エチルエステル(2.0g)をジメチルホルムアミドに溶解して0℃に冷却し、水素化ナトリウム(250mg)を加え、30分攪拌した。その後、ヨウ化メチル(0.4ml)を加え、さらに30分攪拌した後、室温まで昇温させた。水を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール(20ml)及び6N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、30時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、12N塩酸水で中和した後、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン(1.56g、収率93%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.14−2.18(4H,m),2.93(3H,s),3.02−3.23(4H,m),7.69−7.81(3H,m).
[原料合成例80]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン(Oakwood社、1.36g)、5-ブロモ-2-クロロベンゾトリフルオライド(東京化成社、2.0g)、2-(ジ-tert-ホスフィノ)ビフェニル(STREM社、41mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Aldrich社、62mg)及びナトリウムtert-ブトキシド(980mg)をトルエン(10ml)に加え、60℃で3時間加熱攪拌した。反応終了後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(7:1〜3:1))で精製した。得られた固体に4N塩酸−酢酸エチル溶液を加えて5時間攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルピペラジン塩酸塩(692mg、収率32%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.11−1.23(3H,m),3.01−3.30(5H,m),4.27−4.31(1H,m),7.21−7.55(3H,m),9.10(1H,s),9.61(1H,s)。
フェニルリチウム(0.94M、27ml)をジエチルエーテル(50ml)に溶解し、−78℃に冷却し、1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリドン(関東化学社、5g)を加え、2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜0:1))で精製した。得られた油状物にリン酸(40g)及び五酸化二リン(45g)を加え、100℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、1N水酸化ナトリウムで塩基性とした後、ヘキサンで4回抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。この油状物を1,2-ジクロロエタンに溶解して0℃に冷却し、1-クロロエチルクロロホルメート(857mg)を加えた。その後、5時間加熱還流した後、反応溶液を濃縮し、メタノール(10ml)を加え、2時間加熱還流した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液を塩基性(pH=9)とし、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、5-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.00g、収率90%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.51(3H,s),2.14−3.05(6H,m),7.16−7.39(5H,m).
[原料合成例82]
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン(ACROS社、2.2g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.9g)及びトリエチルアミン(2ml)を加え、8時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(1:1〜0:1))で精製することにより、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(2.8g、収率96%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.42(9H,s),1.56−1.59(2H,m),1.81−1.88(2H,m),3.09−3.11(2H,m),3.86−3.88(2H,m),5.41(1H,s),7.65−7.93(3H,m).
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(2.8g)を塩化メチレン(20ml)に溶解して−78℃に冷却し、DEOXO-FLUOR(登録商標)(APOLLO社、1.8g)を加え、2時間攪拌した。その後室温下で2時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル(10:1〜5:1))で精製し、固体を得た。この固体に1,4-ジオキサン(20ml)及び10%硫酸水(5ml)を加え、70℃で1.5時間加熱攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液で反応系を塩基性(pH=9)とし、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去し、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-フルオロピペリジン(655mg、収率31%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.90−2.08(4H,m),2.71−2.94(4H,m),7.65−7.77(3H,m).
[原料合成例83]
実施例1の化合物(2.0g)、クロロギ酸エチル(0.5ml)及びピリジン(0.4ml)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、水を加え、析出した固体をろ取した。この固体をアセトニトリルで洗浄することにより、3-({4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル}カルボニルアミノ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸エチルエステル(1.8g、収率75%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.37−1.40(3H,m),1.65(2H,d,J=13.2Hz),3.25−3.26(2H,m),4.13(2H,d,J=13.2Hz),4.44−4.49(2H,m),5.47(1H,s),7.31−8.12(7H,m),9.77(1H,s).
[原料合成例84]
実施例50の化合物(4.32g)より原料合成例83と同様の操作を行い、3-({[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸エチルエステル(3.7g、収率66%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.23−1.41(2H,m),2.50−2.56(2H,m),3.72−3.76(2H,m),4.20−4.21(2H,m),4.44−4.49(2H,m),6.20(1H,s),7.16−8.12(8H,m),9.85(1H,s).
[原料合成例85]
3-フルオロフェニルホウ酸(Aldrich社、632mg)より原料合成例39と同様の操作を行い、4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(666mg、収率47%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.39−2.40(2H,m),3.00−3.02(2H,m),3.47−3.48(2H,m),5.99(1H,s),6.97−7.35(4H,m).
[原料合成例86]
3-メチル-2-チエニルマグネシウムブロマイド-テトラヒドロフラン溶液(Aldrich社、0.5M、22ml)より原料合成例50と同様の操作を行い、4-(3-メチル-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(731mg、収率34%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.25(3H,s),2.60−2.62(2H,m),3.25−3.26(2H,m),3.40−3.42(2H,m),3.71−3.72(2H,m),5.87(1H,s),6.91(1H,d,J=3.7Hz),7.39(1H,d,J=3.7Hz).
[原料合成例87]
2-チエニルホウ酸(Aldrich社、576mg)より原料合成例39と同様の操作を行い、4-(2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(342mg、収率56%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.37−2.38(2H,m),2.92−2.94(2H,m)3.82−3.83(2H,m),6.10(1H,s),6.92−7.37(3H,m).
[原料合成例88]
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン(Aldrich社、2.2g)をトリフルオロメチル酢酸(10ml)に懸濁させ、80℃で5時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(791mg、収率67%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.45−2.57(2H,m),3.12−3.16(2H,m),3.58−3.60(2H,m),6.34−6.36(1H,m),7.58−7.66(2H,m),7.76−7.78(2H,m).
[原料合成例89]
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリドン(Aldrich社、1.03g)及び3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(東京化成社、1M、6ml)より原料合成例50と同様の操作を行い、3-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-オール塩酸塩(450mg、収率38%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.69−1.75(2H,m),1.95−2.09(2H,m),2.95−3.00(2H,m),3.16−3.30(4H,m),5.99(1H,s),7.10−7.16(1H,m),7.37−7.45(3H,m),8.33(1H,s),9.51(1H,s).
[原料合成例90]欠番。
2-ヨードトルエン(東京化成社、5.0g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(2-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.3g、収率28%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.71(2H,d,J=12.0Hz),1.80−1.90(2H,m),2.55(3H,s),2.73(2H,d,J=12.0Hz),4.64(1H,s),7.09−7.15(2H,m),7.36−7.38(1H,m).
[原料合成例92]
3-ブロモ-4-フルオロトルエン(東京化成社、5.2g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.2g、収率21%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.43−1.47(2H,m),1.99−2.08(2H,m),2.28(3H,s),2.68−2.72(2H,m),2.89−2.97(2H,m),4.94(1H,s),6.92−7.04(2H,m),7.40−7.43(1H,m).
[原料合成例93]
2-クロロ-6-ヨードトルエン(東京化成社、2.1g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(355mg、収率19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.76−1.93(4H,m),2.60(3H,s)2.76−2.80(2H,m),2.95−3.04(2H,m),4.94(1H,s),7.14−7.19(1H,m),7.32−7.39(2H,m).
[原料合成例94]
2-クロロ-4-ヨードトルエン(東京化成社、5.0g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(86mg、収率2%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.68−1.72(2H,m),2.06−2.17(2H,m),2.31(3H,s),3.08−3.15(4H,m),5.47(1H,s),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,s).
[原料合成例95]
2-フルオロ-4-ヨードトルエン(LANCASTER社、5.2g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.5g、収率34%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.45−1.49(2H,m),1.71−1.80(2H,m),2.19(3H,s),2.70−2.74(2H,m),2.86−2.94(2H,m),4.85(1H,s),7.13−7.23(3H,m).
[原料合成例96]
2-ブロモ-6-フルオロトルエン(LANCASTER社、2.1g)より原料合成例43と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(970mg、収率41%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.72−1.89(4H,m),2.45(3H,m),2.73−2.77(2H,m),2.93−3.02(2H,m),4.85(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.12−7.24(2H,m).
[原料合成例97]
4-フルオロ-2-ヨードトルエン(LANCASTER社、5.1g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.2g、収率27%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.66(2H,m),1.83−1.93(2H,m),2.51(3H,s),2.72−2.75(2H,m),2.91−2.99(2H,m),4.80(1H,s),6.90−6.96(1H,m),7.10−7.21(2H,m).
[原料合成例98]
2-フルオロ-5-ヨードトルエン(LANCASTER社、5.0g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(935mg、収率21%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.47−1.51(2H,m),1.72−1.78(2H,m),2.22(3H,s),2.71−2.75(2H,m),2.87−2.95(2H,m),4.79(1H,s),7.01−7.07(1H,m),7.25−7.30(1H,m),7.33−7.36(1H,m).
[原料合成例99]
4-ヨードトルエン(東京化成社、5.0g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.3g、収率29%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.48(2H,d,J=12.3Hz),1.72−1.80(2H,m),2.26(3H,s),2.72(2H,d,J=12.3Hz),2.88−2.96(2H,m),4.70(s,1H),7.11(2H,d,J=8.1Hz),7.33(2H,d,J=8.1Hz).
[原料合成例100]
3-ブロモ-5-フルオロトルエン(APOLLO社、4.9g)より原料合成例43と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(962mg、収率19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.48−1.52(2H,m),1.74−1.88(2H,m),2.32(3H,s),2.76−2.80(2H,m),2.89−2.93(2H,m),4.95(1H,s),6.83−6.87(1H,m),7.01−7.04(1H,m),7.09(1H,s)。
2-ブロモ-p-キシレン(東京化成社、5.0g)より原料合成例43と同様の操作を行い、4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-オール(3.12g、収率58%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.68(2H,d,J=12.5Hz),1.79−1.88(2H,m),2.24(3H,s),2.70(2H,d,J=12.5Hz),2.91−3.00(2H,m),4.54(1H,s),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.20(1H,s).
[原料合成例102]
3-アミノ-2-メチルベンゾトリフルオライド(Aldrich社、5.25g)を濃塩酸(20ml)、水(20ml)の混合液に加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(3.31g)を水(10ml)に溶かして滴下した後、0℃で1時間撹拌した。この反応液にヨウ化カリウム(9.95g)を水(20ml)に溶かして加え、−4℃で2時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを11以上とし、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)で精製することにより、3-ヨード-2-メチルベンゾトリフルオライド(6.28g、収率73%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.52(3H,s),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.73(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz).
3-ヨード-2-メチルベンゾトリフルオライド(6.28g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(2.18g、収率32%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.76−1.91(4H,m),2.69−2.78(2H,m),2.71(3H,s),2.94−3.04(2H,m),4.91(1H,s),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz).
[原料合成例103]
3-アミノ-4-メチルベンゾトリフルオライド(Aldrich社、5.90g)より原料合成例102と同様の操作を行い、3-ヨード-4-メチルベンゾトリフルオライド(7.46g、収率77%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.45(3H,s),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,s).
3-ヨード-4-メチルベンゾトリフルオライド(7.46g)より原料合成例59と同様の操作を行い、4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール(2.79g、収率41%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.70(2H,m),1.87−1.97(2H,m),2.63(3H,s),2.70−2.78(2H,m),2.91−3.01(2H,m),4.90(1H,s),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.73(1H,s).
[原料合成例104]
4-ヨード-o-キシレン(東京化成社、5g)より原料合成例59と同様の操作で合成し、4-(3,4-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-オール(2.42g、収率66%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.45−1.48(2H,m),1.71−1.79(2H,m),2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.68−2.71(2H,m),2.87−2.94(2H,m),5.74(1H,s),7.03−7.21(3H,m).
[原料合成例105]
5-ヨード-m-キシレン(東京化成社、5g)より原料合成例59と同様の操作で合成し、4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.78g、収率48%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.46−1.49(2H,m),1.73−1.80(2H,m),2.25(6H,m),2.71−2.74(2H,m),2.88−2.95(2H,m),5.73(1H,s),6.81(1H,s),7.06(2H,m).
[原料合成例106]
3-ヨード-o-キシレン(東京化成社、5g)より原料合成例59と同様の操作で合成し、4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-オール(1.46g、収率39%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.75−1.98(4H,m),2.20(3H,s),2.45(3H,s),2.72―2.75(2H,m),2.92−2.99(2H,m),5.75(1H,s),6.98−7.25(3H,m)。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(Tetrahedron, 1976, 32(4), 493.に記載の方法で合成)(200mg)及び4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン(ACROS社、272mg)をジメチルスルホキシド(2ml)に溶解した。この溶液にフッ化カリウム−アルミナ(Aldrich社、40wt%、200mg)を加えて、100℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、固形物をろ過し、メタノールで固形物を洗浄した。ろ液を濃縮し、1N塩酸水を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(280mg、収率66%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=12.5Hz),1.59−1.63(2H,m),3.18−3.26(2H,m),4.09(2H,d,J=12.5Hz),5.45(1H,s),6.97−7.99(7H,m),8.96(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:439[M+H]+.
[実施例2]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(202mg)及び4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(東京化成社、175mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(331mg、収率10%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.64(2H,m),1.89−1.96(2H,m),3.23−3.31(2H,m),4.06−4.10(2H,m),5.11(1H,s),7.02−7.63(9H,m),8.97(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:337[M+H]+.
[実施例3]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(ACROS社、238mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(197mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(1H,d,J=12.5Hz),1.94−1.96(2H,m),3.24−3.31(2H,m),4.09(2H,d,J=12.5Hz),5.36(1H,s),7.00−7.85(8H,m),8.96(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:405[M+H]+.
[実施例4]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(199mg)及び4-(クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン(東京化成社、205mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(360mg、収率78%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.64(2H,m),1.89(2H,m),3.25−3.39(2H,m),4.04−4.09(2H,m),5.27(1H,s),7.02−7.62(8H,m),9.56(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:371[M+H]+.
[実施例5]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(226mg)及び4-(フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン(Oakwood社、220mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(340mg、収率21%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62−1.66(2H,m),1.88−1.95(2H,m),3.22−3.25(2H,m),4.10−4.15(2H,m),5.51(1H,s),7.02−7.73(8H,m),8.94(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
[実施例6]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(3.6g)及び原料合成例45の化合物(5.6g)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(2.8g、収率37%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61−1.66(2H,m),1.89−1.98(2H,m),3.21−3.30(2H,m),4.07−4.11(2H,m),5.24(1H,s),6.99−7.64(7H,m),8.95(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
[実施例7]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例46の化合物(494mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(276mg、収率47%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.80(2H,d,J=13.2Hz),2.07−2.09(2H,m),4.11(2H,d,J=13.2Hz),5.18(1H,s),7.00−7.79(8H,m),8.96(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:405[M+H]+.
[実施例8]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び原料合成例47の化合物(380mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(113mg、収率27%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63(2H,d,J=12.8Hz),1.62−1.66(2H,m),3.25−3.26(2H,m),4.12(2H,d,J=12.8Hz),5.33(1H,s),7.01−7.64(8H,m),8.96(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:421[M+H]+.
[実施例9]
1H -インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例48の化合物(460mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(278mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.64(2H,d,J=12.6Hz),1.94−1.97(2H,m),3.22−3.24(2H,m),4.11(2H,d,J=12.6Hz),5.43(1H,s),7.00−7.89(7H,m),8.97(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
[実施例10]
1H -インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例49の化合物(518mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(164mg、収率27%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.65(2H,d,J=13.2Hz),1.93−1.95(2H,m),2.54(3H,s),3.16−3.19(2H,m),4.11(2H,d,J=13.2Hz),5.40(1H,s),7.00−7.71(7H,m),8.98(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:419[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(239mg)及び原料合成例50の化合物(270mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(185mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61−1.66(2H,m),1.89−1.98(2H,m),3.21−3.30(2H,m),4.07−4.11(2H,m),5.24(1H,s),6.99−7.64(8H,m),8.94(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
[実施例12]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(5.3g)、原料合成例51の化合物(6.6g)及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(以下DBU、5.9ml)をジオキサン(100ml)に溶解し、8時間過熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体をメタノール−水(10:1)を用いて再結晶することにより、4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(6.8g、収率70%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=12.4Hz),1.93−1.94(2H,m),3.19−3.23(2H,m),4.10(2H,d,J=12.4Hz),5.39(1H,s),6.99−7.65(7H,m),8.95(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:373[M+H]+.
[実施例13]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(287mg)及び原料合成例52の化合物(356mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(307mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.68(2H,d,J=13.2Hz),1.92−1.93(2H,m),3.24−3.25(2H,m),4.09(2H,d,J=13.2Hz),5.32(1H,s),7.00−8.97(8H,m),9.00(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:338[M+H]+.
[実施例14]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び原料合成例53の化合物(259mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-クロロ-2-チエニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(93mg、収率25%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.78(2H,d,J=13.2Hz),1.88−1.89(2H,m),3.22−3.33(2H,m),4.02(2H,d,J=13.2Hz),5.80(1H,s),6.86−7.61(6H,m),8.98(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:377[M+H]+.
[実施例15]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(385mg)及び原料合成例54の化合物(516mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(148mg、収率20%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=12.8Hz),1.92−1.93(2H,m),3.23−3.33(2H,m),4.09(2H,d,J=12.8Hz),5.32(1H,s),7.00−7.70(7H,m),8.96(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
[実施例16]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(290mg)及び原料合成例55の化合物(398mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(184mg、収率34%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.60(2H,d,J=13.2Hz),1.91−1.93(2H,m),3.18−3.24(2H,m),4.10(2H,d,J=13.2Hz),5.48(1H,s),6.99−7.65(6H,m),8.96(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:391[M+H]+.
[実施例17]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例56の化合物(402mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(490mg、収率86%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=12.8Hz),1.92−1.93(2H,m),3.21−3.23(2H,m),4.08(2H,d,J=12.8Hz),5.35(1H,s),7.01−7.64(7H,m),8.96(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
[実施例18]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(210mg)及び原料合成例57の化合物(120mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(137mg、収率46%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.79(2H,d,J=12.8Hz),2.02−2.07(2H,m),3.28−3.29(2H,m),4.09(2H,d,J=12.8Hz),5.66(1H,s),7.00−7.83(7H,m),8.94(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
[実施例19]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例58の化合物(400mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(100mg、収率10%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=13.2Hz),2.06−2.18(1H,s),3.16−3.27(2H,m),4.09(2H,d,J=13.2Hz),5.67(1H,s),6.99−7.81(6H,m),9.00(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:468[M+H]+.
[実施例20]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(750mg)及び原料合成例59の化合物(1.0g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(635mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.65(2H,d,J=12.4Hz),2.03−2.09(2H,m),3.24−3.33(2H,m),4.09(2H,d,J=12.4Hz),5.51(1H,s).7.00−7.68(7H,m),8.99(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:489[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(840mg)及び原料合成例60の化合物(1.2g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(703mg、収率36%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63(2H,d,J=13.2Hz),1.90−1.96(2H,m),3.20−3.26(2H,m),4.09(2H,d,J=13.2Hz),5.34(1H,s),6.99−7.74(7H,m),8.93(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:405[M+H]+.
[実施例22]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(950mg)及び原料合成例61の化合物(1.27g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(836mg、収率46%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=13.2Hz),1.91−1.94(2H,m),3.20−3.26(2H,m),4.10(2H,d,J=13.2Hz),5.38(1H,s),6.99−7.65(7H,m),8.93(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
[実施例23]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(888mg)及び原料合成例62の化合物(1.36g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(912mg、収率55%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=12.8Hz),1.86−1.89(2H,m),2.31(3H,s),3.21−3.24(2H,m),4.07(2H,d,J=12.8Hz),5.19(1H,s),6.99−7.64(7H,m),8.93(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:385[M+H]+.
[実施例24]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(114mg)及び原料合成例63の化合物(130mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(130mg、収率64%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63(2H,d,J=12.8Hz),1.92−1.96(2H,m),3.22−3.23(2H,m),4.09(2H,d,J=12.8Hz),5.25(1H,s),6.99−7.64(8H,m),8.93(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:371[M+H]+.
[実施例25]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(821mg)及び原料合成例64の化合物(1.0g)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(2-ナフチル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(618mg、収率40%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.75(2H,d,J=12.9Hz),2.03−2.08(2H,m),3.33−3.36(2H,m),4.13(2H,d,J=12.9Hz),7.01−8.01(11H,m),8.97(1H,s),12.40(1H,s).MS(ESI)m/z:387[M+H]+.
[実施例26]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(630mg)及び原料合成例65の化合物(717mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(737mg、収率66%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=12.4Hz),1.92−1.95(2H,m),3.23−3.26(2H,m),4.12(2H,d,J=12.4Hz),5.51(1H,s),7.00−7.65(6H,m),8.36−8.37(1H,m),8.95(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:372[M+H]+.
[実施例27]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(714mg)及び原料合成例66の化合物(1.0g)より実施例12と同様の操作を行い、4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(936mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=12.8Hz),1.87−1.91(2H,m),3.21−3.27(2H,m),4.05(2H,d,J=12.8Hz),5.03(1H,s),5.98(2H,s),6.84−7.63(7H,m),8.91(1H,s),12.41(1H,s).MS(ESI)m/z:381[M+H]+.
[実施例28]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(904mg)及び原料合成例67の化合物(1.0g)より実施例12と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(992mg、収率64%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63(2H,d,J=12.8Hz),1.88−1.94(2H,m),2.32(3H,s),3.23−3.33(2H,m),4.06(2H,d,J=12.8Hz),5.02(1H,s),7.00−7.64 (8H,m),8.92(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:351[M+H]+.
[実施例29]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(448mg)及び原料合成例68の化合物(484mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-(3-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(607mg、収率79%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.64(2H,d,J=12.4Hz),1.96−1.97(2H,m),3.23−3.24(2H,m),4.11(2H,d,J=12.4Hz),5.35(1H,s),7.00−7.95(8H,m),8.94(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:362[M+H]+.
[実施例30]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(924mg)及び原料合成例69の化合物(1.21g)より実施例12と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[3-(メチルチオ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.19g、収率69%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63(2H,d,J=12.8Hz),1.88−1.96(2H,m),3.22−3.23(2H,m),4.08(2H,d,J=12.8Hz),5.11(1H,s),6.99−7.64(8H,m),8.91(1H,s),12.40(1H,s).MS(ESI)m/z:383[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.20g)及び原料合成例70の化合物(1.46g)より実施例12と同様の操作を行い、4-(3-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.64g、収率76%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.17−1.21(3H,m),1.63(2H,d,J=12.8Hz),1.91−1.95(2H,m),3.23−3.25(2H,m),4.07(2H,d,J=12.8Hz),5.03(1H,s),6.99−7.64(8H,m),8.93(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
[実施例32]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(377mg)及び原料合成例71の化合物(576mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-(1-アセチル-2,3-ジヒドロインドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(521mg、収率69%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63−1.79(4H,m),3.12−3.14(2H,m),3.81−3.82(2H,m),4.19−4.23(2H,m),4.84(1H,s),6.98−8.06(7H,m),8.89(1H,s),12.40(1H,s).MS(ESI)m/z:420[M+H]+.
[実施例33]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(291mg)及び原料合成例72の化合物(423mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-(2,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(491mg、収率85%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.47(2H,d,J=12.8Hz),2.65−2.66(2H,m),3.24−3.25(2H,m),4.10(2H,d,J=12.8Hz),5.54(1H,s),6.99−7.87(7H,m),9.02(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:405[M+H]+.
[実施例34]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(146mg)及び原料合成例73の化合物(247mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(304mg、収率91%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.64−1.68(2H,m),2.05−2.13(2H,m),3.22−3.30(2H,m),4.13−4.17(2H,m),5.63(1H,s),7.02−8.20(7H,m),8.98(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:473[M+H]+.
[実施例35]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(145mg)及び原料合成例74の化合物(204mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(227mg、収率90%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.58−1.62(2H,m),2.19−2.26(2H,m),3.23−3.27(2H,m),4.08−4.12(2H,m),5.69(1H,s),7.03−8.03(7H,m),9.04(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:423[M+H]+.
[実施例36]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(145mg)及び原料合成例75の化合物(128mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(101mg、収率37%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.51−1.52(2H,m),2.72(2H,m),3.23−3.30(2H,m),4.12−4.16(2H,m),5.72(1H,s),7.03−8.22(6H,m),9.07(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:439[M+H]+.
[実施例37]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(422mg)及び原料合成例76の化合物(610mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-{4-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(508mg、収率56%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.97−1.01(6H,m),1.63(2H,d,J=9.6Hz),2.52−2.54(2H,m),3.22−3.25(2H,m),3.60(2H,s),4.07(2H,d,J=9.6Hz),5.22(1H,s),6.99−7.67(7H,m),9.00(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:456[M+H]+.
[実施例38]
4-シアノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩(Aldrich社、217mg)をジメチルスルホキシド(3ml)に溶解し、DBU(0.16ml)を加え、室温で30分攪拌した後、1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及びフッ化カリウム−アルミナ(40wt%、200mg)を加え、以下の操作を実施例1と同様に行い、4-シアノ-4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(253mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.93−2.07(2H,m),2.21(2H,d,J=12.9Hz),3.11−3.20(2H,m),4.40(2H,d,J=12.9Hz),7.02(1H,m),7.30−7.65(8H,m),9.17(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:346[M+H]+.
[実施例39]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(142mg)及び原料合成例29の化合物(198mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(179mg、収率49%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.98−2.07(2H,m),2.20−2.24(2H,m),3.10−3.18(2H,m),4.37−4.41(2H,m),7.00−7.04(1H,m),7.28−7.34(3H,m),7.40−7.42(1H,m),7.63−7.67(3H,m),9.15(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:364[M+H]+.
[実施例40]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(181mg)及び原料合成例30の化合物(262mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(83mg、収率25%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.98−2.03(2H,m),2.36(2H,d,J=13.7Hz),3.14−3.22(2H,m),4.36(2H,d,J=13.7Hz),7.00−7.06(2H,m),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.29−7.42(3H,m),7.62(1H,d,J=8.0Hz),9.14(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:376[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(225mg)及び原料合成例31の化合物(320mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(195mg、収率43%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.05−2.14(2H,m),2.25(2H,d,J=13.5Hz),3.12−3.21(2H,m),4.42(2H,d,J=13.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.85(4H,m),9.17(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:414[M+H]+.
[実施例42]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(180mg)及び原料合成例32の化合物(260mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(20mg、収率6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.11−2.15(2H,m),2.26−2.30(2H,m),3.09−3.29(2H,m),4.40−4.45(2H,m),7.00−7.04(1H,m),7.28−7.33(1H,m),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.73−7.78(2H,m),7.92−7.97(2H,m),9.15(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:414[M+H]+.
[実施例43]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(180mg)及び原料合成例33の化合物(260mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(0.14g、収率44%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04−2.13(2H,m),2.31(2H,d,J=13.7Hz),3.15−3.24(2H,m),4.39(2H,d,J=13.7Hz),7.01−7.02(1H,m),7.04−7.64(7H,m),9.17(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:364[M+H]+.
[実施例44]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(52mg)及び原料合成例34の化合物(74mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(40mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.11(2H,t,J=12.5Hz),2.28(2H,d,J=13.5Hz),3.14(2H,t,J=12.5Hz),4.42(2H,d,J=13.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.83−7.87(1H,m),7.94−7.99(2H,m),9.15(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:448[M+H]+.
[実施例45]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例35の化合物(400mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(110mg、収率22%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.13(2H,t,J=12.9Hz),2.32(2H,d,J=13.8Hz),3.14(2H,t,J=13.8Hz),4.42(2H,d,J=13.8Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.76−7.89(3H,m),9.14(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
[実施例46]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(266mg)及び原料合成例36の化合物(250mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-ブロモ-2-チエニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(161mg、収率29%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.96−2.04(2H,m),3.56(2H,d,J=13.8Hz),3.11−3.19(2H,m),4.29(2H,d,J=13.8Hz),6.99−7.04(1H,m),7.16−7.42(4H,m),7.60−7.63(1H,m),9.17(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:431[M+H]+.
[実施例47]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び原料合成例37の化合物(320mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(0.24g、収率63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.05(2H,t,J=12.9Hz),2.27(2H,d,J=13.5Hz),3.13(2H,t,J=12.9Hz),4.39(2H,d,J=13.5Hz),6.99−7.04(1H,m),7.28−7.42(5H,m),7.63−7.66(1H,m),9.14(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:382[M+H]+.
[実施例48]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(192mg)、原料合成例38の化合物(314mg)及びDBU(0.31ml)をジメチルスルホキシド(3ml)に加え、95℃で4時間攪拌した。反応液をメタノール(4ml)で希釈し室温で1N塩酸水と水を加え、1時間攪拌し析出した固体をろ取した。得られた固体をアセトニトリルでけん洗し、4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(205mg、収率48%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(2H,t,J=9.3Hz),2.47−2.60(2H,m),3.19(2H,t,J=9.3Hz),4.38−4.43(2H,m),7.01(1H,t,J=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5Hz),7.41(1H,d,J=7.5Hz),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.61−7.70(2H,m),7.90(1H,s),9.18(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:459[M+H]+.
[実施例49]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(148mg)及び4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(東京化成社、197mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(152mg、収率66%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.54−2.57(2H,m),3.71−3.75(2H,m),4.19−4.20(2H,m),6.24(1H,s),6.99−7.03(1H,m),7.28−7.42(5H,m),7.48−7.50(2H,m),7.60−7.63(1H,m),9.03(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:319[M+H]+.
[実施例50]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(ACROS社、208mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(256mg、収率78%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.51−2.54(2H,m),3.70−3.74(2H,m),4.18−4.19(2H,m),6.22(1H,s),6.99−7.03(1H,m),7.16−7.22(2H,m),7.27−7.32(1H,m),7.40−7.42(1H,m),7.51−7.56(2H,m),7.60−7.63(1H,m),9.03(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:337[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(209mg)及び4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(ACROS社、242mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(274mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.54(2H,m),3.14−3.79(2H,m),4.13−4.20(2H,m),6.29(1H,s),6.98−7.03(1H,m),7.27−7.32(1H,m),7.39−7.43(3H,m),7.51−7.54(2H,m),7.60−7.63(1H,m),9.04(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:353[M+H]+.
[実施例52]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び4-(2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(J.Med.Chem., 35, 22, 1992, 4020-4026.に記載の方法で合成、266mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(100mg、収率30%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.54−2.55(2H,m),3.70−3.73(2H,m),4.19−4.20(2H,m),6.34(1H,s),6.99−7.62(8H,m),9.04(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:337[M+H]+.
[実施例53]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び原料合成例39の化合物(254mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(81mg、収率15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.51−2.54(2H,m),3.69−3.72(2H,m),4.19−4.20(2H,m),6.31(1H,s),6.99−7.70(7H,m),9.04(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:371[M+H]+.
[実施例54]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(J.Med.Chem., 35, 22, 1992, 4020-4026.に記載の方法で合成、266mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(71mg、収率20%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.53−2.54(2H,m),3.70−3.75(2H,m),4.10−4.20(8H,m),6.14(1H,s),6.99−7.75(8H,m),9.00(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:349[M+H]+.
[実施例55]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(160mg)及び原料合成例85の化合物(238mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(8mg、収率3%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.52−2.54(2H,m),3.70−3.74(2H,m),4.19−4.20(2H,m),6.32(1H,s),6.92−7.59(8H,m),9.03(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:337[M+H]+.
[実施例56]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び原料合成例40の化合物(261mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(68mg、収率19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.53(2H,m),3.70−3.73(2H,m),4.20−4.21(2H,m),6.13(1H,s),7.00−7.63(7H,m),9.05(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
[実施例57]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(205mg)及び原料合成例41の化合物(224mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(7mg、収率2%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.66−3.69(2H,m),4.15−4.16(2H,m),6.01(1H,s),6.96−7.61(7H,m),9.01(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:355[M+H]+.
[実施例58]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例42の化合物(526mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-クロロ-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(14mg、収率3%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.68−3.70(2H,m),4.14−4.15(2H,m),6.11(1H,s),6.98−7.60(6H,m),9.06(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:359[M+H]+.
[実施例59]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例86の化合物(378mg)実施例1と同様の操作を行い、4-(3-メチル-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(221mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.24(3H,s),3.66−3.70(2H,m),4.16−4.17(2H,m),5.91(1H,s),6.87−7.61(6H,m),9.00(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:339[M+H]+.
[実施例60]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(400mg)及び原料合成例87の化合物(485mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(89mg、収率14%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.53−2.54(2H,m),3.67−3.70(2H,m),4.14−4.15(2H,m),6.14(1H,s),6.96−7.59(7H,m),9.02(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:325[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例88の化合物(416mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(22mg、収率6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.53−2.66(2H,m),3.72−3.76(2H,m),4.22−4.23(2H,m),6.41(1H,s),7.01−7.04(1H,m),7.30−7.33(1H,m),7.40−7.43(1H,m),7.61−7.63(3H,m),7.75−7.82(2H,m),9.05(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:387[M+H]+.
[実施例62]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(160mg)及び4-ヒドロキシ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン(J.Med.Chem., 28, 3, 1985, 311-317.に記載の方法で合成、238mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(63mg、収率21%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.52(2H,m),3.67−3.72(2H,m),4.15−4.17(8H,m),6.16(1H,s),6.96−7.59(7H,m),9.00(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:379[M+H]+.
[実施例63]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(198mg)及び原料合成例43の化合物(118mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(37mg、収率20%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.52−2.56(2H,m),2.93(6H,s),3.71−3.74(2H,m),4.19−4.20(2H,m),6.18(1H,s),6.65−6.69(1H,m),6.76−6.78(2H,m),7.02−7.05(1H,m),7.15−7.17(1H,m),7.31−7.34(1H,m),7.41−7.44(1H,m),7.62−7.64(1H,m),9.01(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:362[M+H]+.
[実施例64]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(2.57g)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン(Aldrich社、2.16g)より実施例1と同様の操作を行い、1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(3.16g、収率76%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.76−2.84(2H,m),3.84−3.91(2H,m),4.73(2H,s),6.94−7.09(3H,m),7.25−7.34(2H,m),7.38−7.46(2H,m),7.56−7.61(1H,m),9.21(1H,s),10.91(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:332[M+H]+.
[実施例65]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び9-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197-2206.に記載の方法で合成、250mg)より実施例1と同様の操作を行い、9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(63mg、収率15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.80(2H,s),3.68(3H,s),4.03(2H,m),4.81(2H,s),7.01−7.05(2H,m),7.13(1H,t,J=6.9Hz),7.30(1H,t,J=6.9Hz),7.40−7.47(3H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.19(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:346[M+H]+.
[実施例66]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例1の化合物(357mg)より実施例38と同様の操作を行い、9-(2-メトキシエチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(322mg、収率68%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.80(2H,s),3.20(3H,s),3.57−3.64(2H,m),3.86(2H,t,J=5.4Hz),4.27(2H,t,J=5.4Hz),4.81(2H,s),7.00−7.11(3H,m),7.30−7.47(4H,m),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.18(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:390[M+H]+.
[実施例67]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(182mg)及び原料合成例2の化合物(350mg)より実施例38と同様の操作を行い、9-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(146mg、収率37%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.41(4H,m),2.51(2H,m),2.80(2H,s),3.53(4H,m),3.86(2H,t,J=6.0Hz),4.20(2H,t,J=6.0Hz),4.85(2H,s),6.98−7.12(3H,m),7.30−7.47(4H,m),7.60(1H,d,J=8.4Hz),9.22(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:445[M+H]+.
[実施例68]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(195mg)及び2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(J.Med.Chem., 30, 10, 1987, 1818-1823.に記載の方法で合成、180mg)より実施例1と同様の操作を行い、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(178mg、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.86−2.92(2H,m),3.86−3.93(2H,m),4.73(2H,s),6.93−7.09(3H,m),7.26−7.44(3H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.14(1H,s),10.92(1H,s).MS(ESI)m/z:332[M+H]+.
[実施例69]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, 14, 2003, 2419-2422.に記載の方法で合成、246mg)より実施例1と同様の操作を行い、6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(184mg、収率47%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.86(2H,t,J=5.5Hz),3.89(2H,t,J=5.5Hz),4.77(2H,s),6.96(6H,m),7.83(1H,s),9.25(1H,s),11.43(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:400[M+H]+.
[実施例70]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例4の化合物(224mg)より実施例1と同様の操作を行い、6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(186mg、収率48%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.77(2H,t,J=5.5Hz),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.72(2H,s),6.83−7.61(7H,m),9.21(1H,s),11.01(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:350[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例3の化合物(224mg)より実施例1と同様の操作を行い、7-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(205mg、収率52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.78(2H,t,J=5.5Hz),3.86(2H,t,J=5.5Hz),4.71(2H,s),6.80−7.61(7H,m),9.20(1H,s),11.01(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:350[M+H]+.
[実施例72]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例5の化合物(243mg)より実施例1と同様の操作を行い、6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(186mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.78(2H,t,J=5.5Hz),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.73(2H,s),6.97−7.03(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),7.26−7.31(1H,m),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.39−7.43(1H,m),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.58(1H,m),9.22(1H,s),11.13(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:366[M+H]+.
[実施例73]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び6-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(Aldrich社、238mg)より実施例1と同様の操作を行い、6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(165mg、収率41%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.77(2H,t,J=5.5Hz),3.76(3H,s),3.86(2H,t,J=5.5Hz),4.70(2H,s),6.69(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.00(1H,m),7.20(1H,d,J=8.6Hz),7.26−7.61(3H,m),9.19(1H,s),10.72(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:362[M+H]+.
[実施例74]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例6の化合物(222mg)より実施例1と同様の操作を行い、6-ヒドロキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(112mg、収率29%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.68−2.74(2H,m),3.81−3.88(2H,m),4.67(2H,s),6.55(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),6.73(1H,d,J=2.4Hz),6.96−7.03(1H,m),7.09(1H,d,J=8.6Hz),7.26−7.60(3H,m),8.58(1H,s),9.17(1H,s),10.55(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:348[M+H]+.
[実施例75]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(230mg)及び原料合成例7の化合物(243mg)より実施例1と同様の操作を行い、7-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(141mg、収率34%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.79(2H,t,J=5.5Hz),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.72(2H,s),6.96−7.60(7H,m),9.22(1H,s),11.10(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:366[M+H]+.
[実施例76]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(146mg)及び原料合成例8の化合物(180mg)より実施例1と同様の操作を行い、7-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(130mg、収率46%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.84(2H,t,J=5.5Hz),3.90(2H,t,J=5.5Hz),4.79(2H,s),6.97−7.68(7H,m),9.25(1H,s),11.42(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:400[M+H]+.
[実施例77]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(383mg)及び原料合成例9の化合物(373mg)より実施例1と同様の操作を行い、5-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(380mg、収率58%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.94(2H,t,J=5.5Hz),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.73(2H,s),6.68−7.61(7H,m),9.22(1H,s),11.23(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:350[M+H]+.
[実施例78]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(223mg)及び原料合成例10の化合物(236mg)より実施例12と同様の操作を行い、5-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(140mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.09(2H,t,J=5.5Hz),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.73(2H,s),6.95−7.62(7H,m),9.19(1H,s),11.26(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:366[M+H]+.
[実施例79]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例11の化合物(238mg)より実施例12と同様の操作を行い、8-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(223mg、収率53%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.43(3H,s),2.79(2H,t,J=5.5Hz),3.88(2H,t,J=5.5Hz),4.74(2H,s),6.82−7.61(7H,m),9.18(1H,s),10.78(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:346[M+H]+.
[実施例80]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(148mg)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン(J.Heterocycl.Chem., 16, 1979, 1321-1324.に記載の方法で合成、150mg)より実施例12と同様の操作を行い、3,4-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(88mg、収率35%)を得た。
1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ=2.92(2H,t,J=5.4Hz),3.94(2H,t,J=5.4Hz),4.85(2H,s),7.00(1H,t,J=7.5Hz),7.44−7.30(4H,m), 7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=7.5Hz),7.96(1H,d,J=8.1Hz),9.25(1H,s)12.5(1H,s).MS(ESI)m/z:349[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例12の化合物(250mg)より実施例12と同様の操作を行い、6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(304mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.37(3H,s),2.77(2H,t,J=5.5Hz),3.86(2H,t,J=5.5Hz),4.71(2H,s),6.87−7.61(7H,m),9.14(1H,s),10.70(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:346[M+H]+.
[実施例82]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例13の化合物(287mg)より実施例12と同様の操作を行い、7-クロロ-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(312mg、収率67%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.74−2.79(2H,m),3.84−3.89(2H,m),4.72(2H,s),6.96−7.60(6H,m),9.20(1H,s),11.14(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:384[M+H]+.
[実施例83]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び原料合成例14の化合物(442mg)より実施例12と同様の操作を行い、7-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(470mg、収率74%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.85(2H,t,J=5.5Hz),3.88(2H,t,J=5.5Hz),4.76(2H,s),6.96−7.61(4H,m),7.62(1H,s),7.95(1H,s),9.23(1H,s),11.55(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:434[M+H]+.
[実施例84]
1H-インダゾール-3-カルボニルアジド(Tetrahedron, 32, 4, 1976, 493-497.に記載の方法で合成、200mg)をジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、100℃で30分間過熱撹拌した後、1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(Aldrich社、211mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶かして加え、100℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥した。この固体をメタノールでけん洗し、4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(64mg、収率18%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.08−3.16(4H,m),3.60−3.69(4H,m),6.96−7.14(5H,m),7.26−7.34(1H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),9.10(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:340[M+H]+.
[実施例85]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(81mg)及び1-(2-フルオロフェニル)ピペラジン(Aldrich社、47mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、100℃で11時間過熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(48mg、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.01−3.08(4H,m),3.63−3.69(4H,m),6.97−7.22(5H,m),7.25−7.34(1H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.09(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:340[M+H]+.
[実施例86]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン(ACROS社、290mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(338mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.96−3.04(4H,m),3.62−3.69(4H,m),6.96−7.34(5H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.07(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:358[M+H]+.
[実施例87]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例15の化合物(250mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-(2-チエニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(166mg、収率42%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.03−3.16(4H,m),3.60−3.69(4H,m),6.24−6.28(1H,m),6.77−6.80(1H,m),6.97−7.05(1H,m),7.26−7.33(1H,m),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),9.15(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:328[M+H]+.
[実施例88]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(ACROS社、295mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(28mg、収率7%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.60(4H,t,J=3.3Hz),3.71(4H,t,J=3.3Hz),6.95−7.03(2H,m),7.24−7.32(1H,m),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.78−7.85(1H,m),8.42(1H,s),9.09(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:391[M+H]+.
[実施例89]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び1-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(ACROS社、224mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(41mg、収率11%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.21(4H,t,J=4.5),3.62(4H,t,J=4.5Hz),6.97−7.04(1H,m),7.21−7.32(2H,m),7.36−7.42(1H,m),7.57−7.63(1H,m),8.06−8.12(1H,m),8.53−8.58(1H,m),9.06(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:391[M+H]+.
[実施例90]
上記式の化合物(11)(200mg)及び5-フルオロ-2-ピペラジン-1-イルピリミジン(Chem.Pharm.Bull., 39, 1991, 2288-2300.に記載の方法で合成、177mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(4mg、収率1%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.52−3.63(4H,m),3.68−3.79(4H,m),6.95−7.03(1H,m),7.23−7.42(3H,m),7.57−7.62(1H,m),8.48(2H,s),9.08(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:342[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び原料合成例16の化合物(261mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(151mg、収率37%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.25−2.34(4H,m),3.11−3.18(4H,m),3.47−3.67(8H,m),6.93(2H,d,J=8.4Hz),6.95−7.02(1H,m),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.24−7.31(1H,m),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz),9.07(1H,s),12.47(1H,s).
[実施例92]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン(APOLLO社、215mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(59mg、収率16%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.16(4H,t,J=4.8Hz),3.62(4H,t,J=4.8Hz),6.95−7.03(2H,m),7.11−7.17(1H,m),7.21−7.32(2H,m),7.36−7.41(1H,m),7.53−7.61(1H,m),9.09(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:374[M+H]+.
[実施例93]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(APOLLO社、404mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(140mg、収率27%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.26−3.54(4H,m),3.61−3.69(4H,m),6.96−7.06(1H,m),7.24−7.34(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.49−7.54(1H,m),7.60−7.64(1H,m),9.10(1H,s),12.48(1H,s).MS(ESI)m/z:424[M+H]+.
[実施例94]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例17の化合物(382mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(265mg、収率53%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.19−3.27(4H,m),3.61−3.75(4H,m),7.02(1H,t,J=7.8Hz),7.22−7.44(5H,m),7.63(1H,d,J=7.8Hz),9.12(1H,s),12.50(1H,brs).MS(ESI)m/z:408[M+H]+.
[実施例95]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び原料合成例18の化合物(398mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(331mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.09−3.17(4H,m),3.61−3.69(4H,m),3.82(3H,s),6.98−7.05(1H,m),7.14−7.34(4H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz),9.08(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:420[M+H]+.
[実施例96]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(130mg)及び原料合成例19の化合物(190mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(65mg、収率26%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.42−3.74(8H,m),6.96−7.05(1H,m),7.25−7.44(2H,m),7.57−7.66(2H,m),9.17(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:397[M+H]+.
[実施例97]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(198mg)及び原料合成例20の化合物(300mg)より実施例38と同様の操作を行い、4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(127mg、収率32%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.30−3.42(4H,m),3.61−3.69(4H,m),6.93(1H,d,J=8.4Hz),6.98−7.05(1H,m),7.10−7.17(2H,m),7.26−7.34(1H,m),7.41(1H,d,J=8.4Hz),7.60−7.64(1H,m),9.13(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:408[M+H]+.
[実施例98]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)、1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(関東化学社、310mg)及びDBU(200μl)をジメチルスルホキシド(4ml)に溶解し、100℃で1時間加熱撹拌した。反応後の処理は実施例12の方法に従い、4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(240mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.21−3.28(4H,m),3.60−3.67(4H,m),6.97−7.05(2H,m),7.19−7.45(4H,m),7.58−7.64(1H,m),9.12(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:390[M+H]+.
[実施例99]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(Tetrahedron Lett., 35, 40, 1994, 7331-7334.に記載の方法で合成、283mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(45mg、収率11%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.07−3.14(4H,m),3.65−3.71(4H,m),6.98−7.06(1H,m),7.26−7.34(1H,m),7.38−7.48(3H,m),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),9.11(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:424[M+H]+.
[実施例100]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(197mg)及び1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(Aldrich社、221mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(314mg、収率84%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.20−3.33(4H,m),3.60−3.80(4H,m),6.99−7.12(2H,m),7.25−7.63(6H,m),9.14(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:390[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(191mg)及び1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン(CHESS社、216mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(140mg、収率39%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.88−2.94(4H,m),3.60−3.67(4H,m),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.32(1H,t,J=7.5Hz),7.38−7.43(2H,m),7.62−7.72(4H,m),9.09(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:390[M+H]+.
[実施例102]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(178mg)及び1-(2-シアノフェニル)ピペラジン(Aldrich社、166mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(44mg、収率15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.17−3.23(4H,m),3.66−3.73(4H,m),7.03(1H,t,J=6.9Hz),7.14(1H,t,J=6.9Hz),7.23−7.43(3H,m),7.61−7.76(3H,m),9.12(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:347[M+H]+.
[実施例103]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(196mg)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン(J.Heterocycl.Chem., 21, 1984, 1557-1559.に記載の方法で合成、202mg)より実施例12と同様の操作を行い、5-オキソ-1,5-ジヒドロ-2H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(180mg、収率52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.01(2H,t,J=5.5Hz),3.85(2H,t,J=5.5Hz),4.46(2H,s),6.97−7.84(8H,m),9.33(1H,s),12.52(1H,s).MS(ESI)m/z:361[M+H]+.
[実施例104]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び2,3,4,6-テトラヒドロベンゾ[c]-2,7-ナフチリジン-5(1H)-オン(J.Heterocycl.Chem., 23, 1986, 941-944.に記載の方法で合成、307mg)より実施例12と同様の操作を行い、5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-2,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(439mg、収率84%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.01(2H,t,J=5.5Hz),3.83(2H,t,J=5.5Hz),4.47(2H,s),6.97−7.78(8H,m),9.26(1H,s),11.85(1H,s),12.50(1H,s).MS(ESI)m/z:360[M+H]+.
[実施例105]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(240mg)及び1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール(Bull.Chem.Soc.Chim.Fr., 1991, 255-259.に記載の方法で合成、213mg)より実施例12と同様の操作を行い、3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(204mg、収率52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.08−4.30(4H,m),4.99(2H,s),6.98−7.64(8H,m),9.45(1H,s),12.57(1H,s).MS(ESI)m/z:333[M+H]+.
[実施例106]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(300mg)及び1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール(Bioorg.Med.Chem.Lett., 12, 2, 2002, 155-158.に記載の方法で合成、264mg)より実施例12と同様の操作を行い、3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(302mg、収率62%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.07(2H,t,J=5.5Hz),4.19(2H,t,J=5.5Hz),4.95(2H,s),6.31(1H,s),6.97−7.63(8H,m),9.30(1H,s),12.51(1H,s).MS(ESI)m/z:332[M+H]+.
[実施例107]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(239mg)及び原料合成例21の化合物(347mg)より実施例12と同様の操作を行い、1-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(252mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.53−2.64(2H,m),2.67−2.98(6H,m),3.19−3.25(1H,m),3.68−3.82(4H,m),4.42−4.52(1H,m),5.49(1H,brs),6.93−7.66(8H,m),10.16(1H,brs),10.88(1H,s),12.41(1H,s).MS(ESI)m/z:431[M+H]+.
[実施例108]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(244mg)及び原料合成例22の化合物(300mg)より実施例12と同様の操作を行い、1-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(187mg、収率40%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.39(6H,s),2.66−2.92(4H,m),3.21−3.34(1H,m),4.41−4.50(1H,m),5.49(1H,brs),6.94−7.64(8H,m),9.85(1H,brs),10.83(1H,s),12.38(1H,s).MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
[実施例109]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(370mg)及び原料合成例23の化合物(448mg)より実施例12と同様の操作を行い、6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(435mg、収率67%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.77−2.83(2H,m),3.86−3.92(2H,m),4.46(2H,s),6.97−8.25(8H,m),9.26(1H,s),11.30(1H,s),12.49(1H,s).MS(ESI)m/z:360[M+H]+.
[実施例110]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び4-フェニルピペリジン(Chess社、161mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(157mg、収率51%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.56−1.64(2H,m),1.77−1.81(2H,m),2.73−2.74(1H,m),2.86−2.94(2H,m),4.27−4.32(2H,m),6.97−7.76(9H,m),8.96(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:321[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(Arch社、216mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(11mg、収率3%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.63−1.73(2H,m),2.89−3.04(3H,m),4.27−4.32(2H,m),6.99−7.60(8H,m),8.97(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:339[M+H]+.
[実施例112]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン塩酸塩(Arch社、266mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(64mg、収率17%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.60−1.65(2H,m),1.80−1.84(2H,m),2.87−2.94(2H,m),4.29−4.33(2H,m),6.97−7.62(8H,m),8.97(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:389[M+H]+.
[実施例113]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(250mg)及び3-フェニルピペリジン(Chess社、216mg)より実施例1と同様の操作を行い、3-フェニル-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(243mg、収率62%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.56−1.74(3H,m),1.95−1.98(1H,m),2.73−2.77(1H,m),2.83−2.96(2H,m),4.21−4.25(2H,m),6.87−7.62(9H,m),9.01(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:321[M+H]+.
[実施例114]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び原料合成例77の化合物(280mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(265mg、収率63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.87−1.94(2H,m),2.24−2.29(2H,m),3.20−3.46(10H,m),4.02−4.07(2H,m),6.99−7.83(9H,m),8.98(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:434[M+H]+.
[実施例115]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(214mg)及び原料合成例78の化合物(236mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(メトキシメチル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(578mg、収率58%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.86−1.92(2H,m),2.09−2.13(2H,m),3.08−3.35(5H,m),3.78−3.81(2H,m),6.97−7.58(9H,m),8.93(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
[実施例116]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(908mg)及び原料合成例79の化合物(1.56g)より実施例1と同様の操作を行い、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.20g、収率60%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.89−2.05(4H,m),2.96(3H,s),3.11−3.13(2H,m),4.07−4.11(2H,m),6.98−7.79(7H,m),9.02(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:453[M+H]+.
[実施例117]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(380mg)及び原料合成例80の化合物(693mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(564mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.05−1.07(3H,m),3.11−3.13(2H,m),4.01−4.11(1H,m),4.17−4.18(2H,m),7.01−7.61(7H,m),9.07(1H,s),12.47(1H,s).MS(ESI)m/z:438[M+H]+.
[実施例118]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(892mg)及び原料合成例81の化合物(1.13g)より実施例12と同様の操作を行い、5-メチル-4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(101mg、収率7%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.45(3H,s),2.23−2.24(2H,m),3.51−3.54(2H,m),3.84−3.85(2H,m),6.84−7.48(9H,m),8.78(1H,s),12.27(1H,s).MS(ESI)m/z:333[M+H]+.
[実施例119]
原料合成例83の化合物(500mg)、炭酸セシウム(958mg)及びテトラブチルアンモニウムアイオダイド(1.10g)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.18ml)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、エタノール(5ml)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温下1時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水を加え反応液を中和し、析出した固体をろ取し、乾燥して、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル-N-メチル)アミド(229mg、収率52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.32−1.54(4H,m),2.84−3.01(2H,m),3.24(3H,s),3.74−3.88(2H,m),5.32(1H,s),7.01−7.89(7H,m),12.89(1H,s).MS(ESI)m/z:453[M+H]+.
[実施例120]
実施例93の化合物(520mg)、クロロギ酸エチル(0.14ml)及びピリジン(0.12ml)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮して水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を乾燥後、ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、0℃に冷却し水素化ナトリウム(51mg)を加え、1時間攪拌した後、ヨウ化メチル(182mg)を加え0℃で1時間攪拌し、その後室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール(5ml)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、室温下1時間攪拌し、反応終了後、1N塩酸水を用いて反応液を中和し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル(1:1〜1:2))で精製することにより、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル-N-メチル)アミド(51mg、収率11%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.97−2.99(4H,m),3.25−3.29(4H,m),7.05−7.51(7H,m),12.71(1H,s).MS(ESI)m/z:438[M+H]+。
原料合成例84の化合物(500mg)及びヨウ化メチル(0.22ml)より実施例119と同様の操作を行い、4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル-N-メチル)アミド(93mg、収率22%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.11−2.13(2H,m),3.23(3H,s),3.36−3.37(2H,m),3.70−3.71(2H,m),5.98(1H,s),7.05−7.50(8H,m),12.71(1H,s).MS(ESI)m/z:351[M+H]+.
[実施例122]
原料合成例84の化合物(500mg)及び4-ブロモ-1-ブテン(0.31ml)より実施例119と同様の操作を行い、4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸[1H-インダゾール-3-イル-N-(3-ブテン)-1-イル]アミド(133mg、収率28%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.03−2.04(2H,m),2.30−2.36(2H,m),3.27−3.38(2H,m),3.66−3.75(4H,m),4.92−5.01(2H,m),5.75−5.82(1H,m),5.94(1H,s),7.04−7.50(8H,m),12.74(1H,s).MS(ESI)m/z:391[M+H]+.
[実施例123]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(398mg)及び原料合成例82の化合物(655mg)より実施例12と同様の操作を行い、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(501mg、収率60%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.95−1.98(2H,m),2.10−2.22(2H,m),3.15−3.18(2H,m),4.25−4.28(2H,m),7.02−7.88(7H,m),9.06(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:441[M+H]+.
[実施例124]欠番
[実施例125]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(200mg)及び1-ピリジン-2-イル-1,4-ジアゼパン(Chem.Pharm.Bull., 49, 10, 2001, 1314-1320.に記載の方法で合成、173mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-ピリジン-3-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(202mg、収率62%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.86−1.99(2H,m),3.43−3.47(2H,m),3.60−3.64(2H,m),3.66−3.73(4H,m),6.90(1H,t,J=7.5Hz),7.15−7.18(3H,m),7.26(1H,t,J=7.5Hz),7.35−7.38(1H,m),7.84(1H,s),8.17(1H,s),8.80(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:337[M+H]+.
[実施例126]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(160mg)及び原料合成例89の化合物(180mg)より実施例1と同様の操作を行い、3-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(128mg、収率47%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.75−3.82(2H,m),3.86−3.92(2H,m),4.30(2H,s),7.01−7.06(1H,m),7.23−7.34(3H,m),7.41−7.46(3H,m),7.61−7.67(1H,m),9.18(1H,s),12.54(1H,s).MS(ESI)m/z:354[M+H]+.
[実施例127]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(50mg)及び3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(J.Med.Chem., 42, 22, 1999, 4680-4694.に記載の方法で合成、50mg)より実施例1と同様の操作を行い、3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(2mg、収率2%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.50−2.54(2H,m),3.47−3.72(4H,m),5.54(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.16−7.42(4H,m),7.57−7.85(4H,m),8.63(1H,s),12.02(1H,s).MS(ESI)m/z:341[M+H]+.
[実施例128]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(170mg)及び原料合成例44の化合物(262mg)より実施例1と同様の操作を行い、3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(78mg、収率22%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.51−1.56(1H,m),1.68−1.72(1H,m),1.98−2.02(1H,m),2.65−2.78(1H,m),2.94−3.07(1H,m),3.84−3.89(1H,m),3.98−4.02(1H,m),4.12−4.16(1H,m),5.64(1H,s),7.00(1H,t,J=7.3Hz),7.29(1H,t,J=7.3Hz),7.39(1H,d,J=8.1Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.70(2H,s),8.22(1H,s),8.83(1H,s),12.40(1H,s).MS(ESI)m/z:439[M+H]+.
[実施例129]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.3g)及び原料合成例91の化合物(1.2g)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.1g、収率47%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.82−1.86(2H,m),1.95−2.04(2H,m),2.58(3H,s),3.26−3.35(2H,m),4.04−4.08(2H,m),4.99(1H,s),6.98−7.03(1H,s),7.14−7.17(3H,s),7.27−7.32(1H,m),7.39−7.45(2H,m),7.59−7.62(1H,m),8.97(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:351[M+H]+.
[実施例130]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.2g)及び原料合成例92の化合物(1.2g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.2g、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.55−1.60(2H,m),2.15−2.20(2H,m),2.31(3H,s),3.22−3.31(2H,m),4.04−4.08(2H,m),5.31(1H,s),7.00−7.09(3H,m),7.30−7.50(3H,m),7.59−7.63(1H,m),9.00(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(320mg)及び原料合成例93の化合物(350mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(400mg、収率67%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.88−2.01(4H,m),2.63(3H,s),3.28−3.37(2H,m),4.05−4.09(2H,m),5.22(1H,s),6.98−7.03(1H,m),7.17−7.44(5H,m),7.58−7.62(1H,m),8.99(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:385[M+H]+.
[実施例132]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(78mg)及び原料合成例94の化合物(86mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(84mg、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=13.2Hz),1.86−1.94(2H,m),2.31(3H,s),3.20−3.28(2H,m),4.08(2H,d,J=13.2Hz),5.22(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.27−7.42(4H,m),7.62−7.64(1H,m),8.96(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:385[M+H]+.
[実施例133]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.5g)及び原料合成例95の化合物(1.5g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.5g、収率55%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=13.2Hz),1.86−1.93(2H,m),2.21(3H,s),3.20−3.28(2H,m),4.07(2H,d,J=13.2Hz),5.18(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.19−7.32(4H,m),7.39−7.42(1H,m),7.61−7.64(1H,m),8.96(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+.
[実施例134]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(940mg)及び原料合成例96の化合物(960mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(993mg、収率59%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.84−2.01(4H,m),2.49(3H,s),3.27−3.34(2H,m),4.05−4.09(2H,m),5.18(1H,s),6.99−7.09(2H,m),7.16−7.41(4H,m),7.59−7.62(1H,m),8.98(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+.
[実施例135]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.1g)及び原料合成例97の化合物(1.1g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.3g、収率63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.75−1.79(2H,m),1.99−2.07(2H,m),2.53(3H,s),3.25−3.34(2H,m),4.06−4.10(2H,m),5.14(1H,s),6.97−7.42(6H,m),7.59−7.63(1H,m),8.99(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+.
[実施例136]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(920mg)及び原料合成例98の化合物(900mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.0g、収率63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=12.9Hz),1.86−1.94(2H,m),2.25(3H,s),3.20−3.27(2H,m),4.07(2H,d,J=12.9Hz),5.11(1H,s),6.99−7.11(2H,m),7.27−7.42(4H,m),7.62−7.64(1H,m),8.96(1H,s),12.45(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+.
[実施例137]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.35g)及び原料合成例99の化合物(1.3g)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.4g、収率62%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.62(2H,d,J=13.1Hz),1.84−1.94(2H,m),2.28(3H,s),3.22−3.26(2H,m),4.06(2H,d,J=13.1Hz),5.02(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.13−7.16(2H,m),7.27−7.41(4H,m),7.61−7.64(1H,m),8.95(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:351[M+H]+.
[実施例138]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(890mg)及び原料合成例100の化合物(960mg)より実施例1と同様の操作を行い、4-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(878mg、収率55%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.61(2H,d,J=12.8Hz),1.86−1.96(2H,m),2.33(3H,s),3.20−3.29(2H,m),4.09(2H,d,J=12.8Hz),5.21(1H,s),6.87−7.16(4H,m),7.27−7.42(2H,m),7.62−7.65(1H,m),8.96(1H,s),12.46(1H,s).MS(ESI)m/z:369[M+H]+.
[実施例139]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(2.96g)及び原料合成例101の化合物(3.11g)より実施例1と同様の操作を行い、4-(2,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(2.09g、収率40%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.81(2H,d,J=12.5Hz),1.94−2.05(2H,m),2.27(3H,s),2.52(3H,s),3.25−3.35(2H,m),4.06(2H,d,J=12.5Hz),4.92(1H,s),6.92−7.04(3H,m),7.23−7.32(2H,m),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz),8.94(1H,s),12.42(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
[実施例140]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.20g)及び原料合成例102の化合物(2.17g)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.14g、収率47%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.92−2.06(4H,m),2.74(3H,s),3.28−3.39(2H,m),4.08(2H,d,J=12.5Hz),5.26(1H,s),6.98−7.03(1H,m),7.26−7.32(1H,m),7.34−7.42(2H,m),7.59−7.64(2H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz),8.96(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:419[M+H]+。
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(2.00g)及び原料合成例103の化合物(3.58g)より実施例1と同様の操作を行い、4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.49g、収率37%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.80(2H,d,J=12.5Hz),2.04−2.15(2H,m),2.66(3H,s),3.26−3.36(2H,m),4.10(2H,d,J=12.5Hz),5.26(1H,s),6.98−7.04(1H,m),7.27−7.33(1H,m),7.37−7.43(2H,m),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),8.99(1H,s),12.44(1H,s).MS(ESI)m/z:419[M+H]+.
[実施例142]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(2.0g)及び原料合成例104の化合物(2.42g)より実施例12と同様の操作を行い、4-(3,4-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(923mg、収率26%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.53(2H,d,J=12.9Hz),1.80−1.81(2H,m),2.11(3H,s),2.14(3H,s),3.17−3.23(2H,m),3.96(2H,d,J=12.9Hz),4.87(1H,s),6.93−7.55(7H,m),8.84(1H,s),12.34(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
[実施例143]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.8g)及び原料合成例105の化合物(1.78g)より実施例12と同様の操作を行い、4-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.57g、収率50%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.60(2H,d,J=12.9Hz),1.86−1.93(2H,m),2.27(6H,m),3.22−3.31(2H,m),4.06(2H,d,J=12.9Hz),4.97(1H,s),6.85−7.64(7H,m),8.92(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+.
[実施例144]
1H-インダゾール-3-イルカルバミド酸エチル(1.2g)及び原料合成例106の化合物(1.46g)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、DBU(2.3ml)を加え、120℃で2時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液をメタノール(3ml)で希釈した後、1N塩酸及び水を加え析出した固体をろ取し、減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド(1.02g、収率47%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.88−2.03(4H,m),2.24(3H,s),2.49(3H,s),3.32−3.36(2H,m),4.04−4.08(2H,m),4.99(1H,s),6.99−7.63(7H,m),8.95(1H,s),12.43(1H,s).MS(ESI)m/z:365[M+H]+。
ヒト不死化血管内皮細胞HEC3(名古屋大学飯島教授より供与)は、10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地(シグマ社)で継代培養した。
10, 2, 0.4, 0.08μMでの被験物質のMMP-9産生阻害率を算出し、解析ソフト(RegExcel)を用いて被検物質のIC50値を求めた。
Claims (12)
- 下記一般式(I)
[式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環を示す。
R2は、下記一般式(II)から下記一般式(VII)のいずれかを示す。
(一般式(II)中、
一般式(II)および(III)中、sは、1または2の整数を示す。
tは、1または2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。
環Ar1はアリールまたは芳香族複素環を示す。
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR4a’R4a”(ここでR4a’およびR4a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R4a’とR4a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR4a’R4a”(ここでR4a’およびR4a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R4a’とR4a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2R4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−(C=O)NR5aR5a’(ここでR5aおよびR5a’は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−NH(C=O)R5a”(ここでR5a”は置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR5a(ここでR5aは水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)またはシアノを示す。
一般式(IV)または(V)中、
Yは、カルボニル、NR10、酸素原子または硫黄原子を示す。ここでR10は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは−SO2R10a(ここでR10aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルを示す)を示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a” が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
R7は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示す。
一般式(VI)中、XおよびWは、C(=O)およびO、C(=O)およびNR11、または、NR11およびC(=O)のいずれかを示す。ここでR11は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。
一般式(VII)中、Zは炭素原子または窒素原子を示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−O(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−(C=O)NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NH(C=O)R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、−SO2NR6a’R6a”(ここでR6a’およびR6a”は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6のアルキル、あるいは、R6a’とR6a”が一緒になって置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環を形成する)、−NHSO2R6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、アミノ、アルキルアミノ、−SR6a(ここでR6aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、R4とR4’が一緒になってC1−3のアルキレンジオキシを形成する。)]
により表されるインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - 上記式(I)中、R2は、下記式(II)から下記式(V)のいずれかを示す。
(一般式(II)中、
一般式(II)および(III)中、sは、1または2の整数を示す。
tは、0から2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
環Ar1はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、アミノまたはアルキルアミノを示す。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルファニルまたはシアノを示す。
一般式(IV)および(V)中、
Yは、カルボニル、NR10、酸素原子または硫黄原子を示す。ここでR10は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルを示す。
環Ar2はフェニルまたは芳香族複素環を示す。
R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。)
により表される請求項1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - 上記式(I)中、R1は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、
上記式(II)および(III)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルまたはチオフェンを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SR4a(ここでR4aは置換基を有していてもよいC1−6のアルキルを示す)またはシアノを示し、
R5はヒドロキシまたはシアノを示し、
上記式(IV)および(V)中、YはNR10を示し、
R10は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、
環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシを示し、
上記式(VI)中、XおよびWは、C(=O)およびO、C(=O)およびNR11、または、NR11およびC(=O)のいずれかを示し、
ここでR11は、水素原子を示し、
環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
上記式(VII)中、環Ar2はフェニルを示し、
R6およびR6’は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示す請求項1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - 上記式(I)中、R1は水素原子を示し、
上記式(II)および(III)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシまたはシアノを示し、
上記式(IV)中、YはNR10を示し、
R10は、水素原子またはメチルを示す請求項1または3に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - 上記式(I)中、R1は水素原子を示し、
上記式(II)中、sは1の整数を示し、
tは2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環Ar1はフェニルを示し、
R4、R4’、R4”は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシを示す請求項1から4のいずれかに記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - (1)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(3)4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(4)4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(6)4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(9)4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(10)4-ヒドロキシ-4-[4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(12)4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(15)4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(20)4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(21)4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(22)4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(23)4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(24)4-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(27)4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(28)4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(29)4-(3-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(30)4-ヒドロキシ-4-[3-(メチルチオ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(31)4-(3-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(33)4-(2,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(34)4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(35)4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(36)4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(40)4-シアノ-4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(42)4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(43)4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(44)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(46)4-(5-ブロモ-2-チエニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(47)4-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(48)4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(49)4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(50)4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(52)4-(2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(53)4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(55)4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(56)4-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(58)4-(5-クロロ-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(59)4-(3-メチル-2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(60)4-(2-チエニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(61)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(62)4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(63)4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(64)1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(65)9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(66)9-(2-メトキシエチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(69)6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(70)6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(71)7-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(72)6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(73)6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(74)6-ヒドロキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(75)7-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(76)7-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(77)5-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(78)5-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(79)8-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(80)3,4-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(81)6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(82)7-クロロ-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(83)7-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(93)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(94)4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(95)4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(97)4-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(98)4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(99)4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(100)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(103)5-オキソ-1,5-ジヒドロ-2H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(104)5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-2,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(105)3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(106)3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(108)1-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(109)6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c]-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(112)4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(116)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(117)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(123)4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(130)4-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(131)4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(132)4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(134)4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(135)4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(136)4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(138)4-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(139)4-(2,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(140)4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(141)4-ヒドロキシ-4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(142)4-(3,4-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(143)4-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
(144)4-(2,3-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミド
から選ばれる請求項1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。 - 請求項1に記載の4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
- 請求項1に記載の4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
- 請求項1に記載の4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
- 請求項1に記載の1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
- 請求項1に記載の4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸(1H-インダゾール-3-イル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
- 請求項1から11に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防および/または治療剤。
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