JPWO2004080502A1

JPWO2004080502A1 - Anti-adhesive material

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Publication number: JPWO2004080502A1
Application number: JP2005503510A
Authority: JP
Inventors: 徹谷; 一芳花澤; 慶裕蔦本; 光廣藤野; 内山　靖二郎; 靖二郎内山; 白濱　憲昭; 憲昭白濱; 智和向井
Original assignee: Kawasumi Laboratories Inc
Current assignee: Kawasumi Laboratories Inc
Priority date: 2003-03-10
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2024-03-08
Also published as: WO2004080502A1; JP4854299B2

Abstract

生体吸収性高分子を主成分とする創傷部位の癒着防止材において、癒着防止材には少なくとも一種類の治癒促進性の薬剤が含有されており、好ましくはこの生体吸収性高分子が、少なくとも二種類以上の多糖類及びその誘導体の組成物とし、その組成物における多糖類及びその誘導体の組成比を調整することにより、生体吸収性を制御することができるようにした癒着防止材を使用することにより、複雑な形状、構造の創傷部位にも適用が容易であり、しかも生体組織によって適度に吸収・排泄され、それによって所望の期間にわたって安定してその癒着防止効果を発揮し、かつ、感染症を防止することができる。In an anti-adhesion material for a wound site comprising a bioabsorbable polymer as a main component, the anti-adhesion material contains at least one kind of healing-promoting agent. Preferably, at least two bioabsorbable polymers are used. Use an anti-adhesive material in which bioabsorbability can be controlled by adjusting the composition ratio of the polysaccharide and its derivative in the composition as a composition of more than one kind of polysaccharide and its derivative. Therefore, it can be easily applied to wound sites with complicated shapes and structures, and is appropriately absorbed and excreted by living tissue, thereby stably exhibiting its adhesion prevention effect over a desired period of time, and infectious diseases Can be prevented.

Description

本発明は、生体内における癒着の防止、特に創傷部位の癒着を防止する為の癒着防止材の材料、形状に関する。 The present invention relates to a material and a shape of an adhesion preventing material for preventing adhesion in a living body, and particularly for preventing adhesion at a wound site.

癒着とは、手術による侵襲、またはケガ等その他の理由によって、例えば、腎臓、肝臓、心臓、胃等の内臓、血管、腸、子宮などの生体組織に創傷（組織損傷）、炎症などが発生した場合、当該創傷部位同士または創傷部位と周囲の健常組織との間に発生ずる生体組織の癒合である。
癒着の発生は、長期間にわたって患者に疼痛を与えるだけでなく、合併症を伴う生体機能障害等を引き起こし、甚だしい場合は、再手術の必要すら生ずることとなるため、患者にとって精神的、肉体的な苦痛を伴い、大きな問題となっている。かかる癒着を防止するため、従来から種々の癒着防止材及びその材料が提案され試みられている。
現在使用されている癒着防止材の最も基本的な態様として、創傷部位の組織が修復または治癒するまでの期間にわたって、当該創傷部位を、他の生体組織から物理的に遮蔽・分離して癒着を防止する方法が広く採用されている。このように、生体組織を物理的に遮蔽・分離する素材としては、ポリプロピレン、シリコン樹脂、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン等のプラスチックス材料が使用されている。しかしながら、これらのプラスチックス材料は、通常生体非吸収性の高分子材料であるため、生体組織中にそのまま長時間残留し、組織の修復を遅らせるだけでなく、感染症、炎症の発生原因になる。また、最終的には創傷部位から分離除去されねばならず、組織と融着していた場合、当該分離除去は相当の苦痛を患者に与えることになる。
このため、体内で分解して、生体内に吸収される生体吸収性高分子を癒着防止材とすることが試みられている。
例えば、天然多糖類であるアルギン酸ナトリウムやヒアルロン酸の水溶液を主剤とする腹腔内癒着防止材が知られている（例えば、特開昭５７−１６７９１９号公報を参照。）。当該水溶液状の癒着防止材は、創傷部位に塗布されるか、腹腔内に注入する等、患部への適用は容易であるが、その形態が水溶液であるため、生体によって速やかに吸収され排泄されてしまいやすく、短期間の癒着防止効果（遮蔽効果）しか期待できず、持続時間が短いので、治癒の遅い損傷部位には用いることができないという欠点がある。
このような低粘度の水溶液からなる癒着防止材は、腹腔内の臓器間の空隙に大量に充填することによって、臓器間の空隙を維持し、遮蔽効果を得ようとする発想からなっており、患者に対して過剰の負担をかけるため望ましくない。さらにまた、腹腔内に充填された低粘度水溶液は、創傷部の周辺に大量に充填されるため、本来、速やかに組織が再生、接着するべき部位、例えば、縫合部などにも進入し、縫合不全のような悪影響を及ぼす危険性もある。
かかる欠点を改良するため、ヒアルロン酸の低粘性水溶液を主体とする癒着防止材については、これを架橋ゲルとして使用することが提案されている（例えば、特開昭６０−２３４８６４号を参照。）。しかしながら、かかる架橋ゲルは、例えば１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）等の多官能性エポキシドにより触媒存在下で架橋するものであるため、架橋ゲル中に当該架橋剤や触媒が残留する可能性があり、高い安全性が維持されるか否かの点で疑問が残っており、また、架橋剤等を完全に除去することは煩雑な工程を要するという問題がある。
一方、水溶液以外の成形体の形態で使用される生体吸収性高分子からなる癒着防止材としては、キチンやキトサンを主体とするもの（例えば、特許第２９４８２５４号を参照。）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン（又は乳酸／グリコール酸共重合体、乳酸／グリコール酸／カプロラクトン共重合体等これらのモノマーの二元又は三元共重合体）等を主体とするもの（例えば、特開２００１−１９２３３７号、特開平４−２８３２２７号を参照。）が提案されている。これらは、繊維、フィルム、チューブ等の任意の形態で使用しうるとされているが、最も好ましくはフィルム状の形態で使用することを企図しているものである。
これらフィルム状の癒着防止材の使用例としては、例えば、腹腔鏡下で胃、小腸、大腸、食道、直腸等の消化器官の手術を行い、その後、当該フィルム状の癒着防止材を丸めて筒状にし、これをポートより腹腔内へ投入、使用するものである。また、全身麻酔、開腹手術時、消化器科の胃切除、肝切除、鼠径ヘルニア等、婦人科の卵巣摘出、子宮筋腫核出術等を行い、その後、フィルム状の癒着防止材を開腹部より投入し、創傷部位に貼付・密着させるもので、ある程度の癒着防止効果を奏することができる。
しかしながら、創傷部位が単純でなく、複雑な形状の創傷部位や腹腔鏡下での使用の場合、上記したような従来の材質により形成されたフィルム状の癒着防止材は、種々の問題が生ずる。すなわち、生体内部の体液と接触すると同時に含水ゲル化して塊となったり、複雑な形状の創傷部位に適合させようと、当該フィルムを密着させる操作を種々試みている際に、フィルムが破れたり、折り重なったりして、形状の復旧が不能となることがあった。また、隙間に空気が溜まったままになったりするため、操作性が必ずしも良いものではない。さらに、創傷部位へ無事装着できたとしても、その後患者の動作に伴い創傷部位からのズレを生じたりする。しかも、場合によっては、これら癒着防止材は、その分解速度が所望されるよりも早いため、創傷部位が完治する前に消失してしまい、癒着防止能が途切れるといった問題が生じている。
なお、その他、従来からの癒着防止材を適用する場合の患者に共通の問題として感染症が挙げられる。すなわち、手術、ケガ、その他の理由によって、生じた創傷により、患者の体力が著しく低下している状態にあるため、しばしばその体内に存在する常在菌により容易に感染症が引き起こされるのである。特に、腹部消化器内科領域での、吻合した腸管などからの感染は、大きな問題になりつつある。このように、癒着防止材を使用する場合は、感染症により、種々の機能不全を起こし、場合によっては再手術が必要になるなどの問題を生じている。
かくして、本発明の目的は、従来の癒着防止材に伴う問題を解決し、複雑な形状、構造の創傷部位にも適用が容易であり、しかも生体組織によって適度に吸収・排泄され、それによって所望の期間にわたって安定してその癒着防止効果を発揮し、かつ、感染症を防止する生物学的に安全な癒着防止材を提供することである。Adhesion refers to wounds (tissue damage), inflammation, etc. in living tissues such as kidneys, liver, heart, stomach and other internal organs, blood vessels, intestines, uterus, etc. due to surgical invasion or other reasons such as injury In this case, it is the healing of living tissues that occur between the wound sites or between the wound sites and the surrounding healthy tissue.
The occurrence of adhesions not only causes pain to the patient for a long period of time, but also causes biological dysfunction with complications. In severe cases, it may even require re-operation. It is a big problem with great pain. In order to prevent such adhesion, various adhesion preventing materials and materials have been proposed and attempted.
The most basic aspect of the currently used anti-adhesion material is that the wound site is physically shielded and separated from other living tissues for the period until the tissue at the wound site is repaired or healed. The method of preventing is widely adopted. As described above, plastic materials such as polypropylene, silicon resin, polyurethane, and polytetrafluoroethylene are used as a material that physically shields and separates living tissue. However, since these plastics materials are usually non-bioabsorbable polymer materials, they remain in living tissues for a long time, not only delaying the repair of the tissues, but also causing infections and inflammation. . Finally, it must be separated and removed from the wound site, and if it is fused with tissue, the separation and removal can cause considerable pain to the patient.
For this reason, attempts have been made to use a bioabsorbable polymer that decomposes in the body and is absorbed into the living body as an adhesion preventing material.
For example, an intraperitoneal adhesion-preventing material mainly comprising an aqueous solution of sodium alginate or hyaluronic acid, which are natural polysaccharides, is known (see, for example, JP-A-57-167919). The aqueous solution-like anti-adhesion material is easy to apply to the affected area, such as being applied to the wound site or injected into the abdominal cavity, but because the form is an aqueous solution, it is quickly absorbed and excreted by the living body. It has a drawback that it can be used only for a damaged part that is slow to heal because it can be expected only for a short period of time to prevent adhesion (shielding effect) and has a short duration.
The anti-adhesion material consisting of such a low-viscosity aqueous solution consists of the idea of maintaining a space between organs and obtaining a shielding effect by filling a large amount of spaces between organs in the abdominal cavity, This is undesirable because it places an excessive burden on the patient. Furthermore, since the low-viscosity aqueous solution filled in the abdominal cavity is filled in a large amount around the wounded part, it naturally enters the site where the tissue should be quickly regenerated and adhered, for example, the sutured part, and sutured. There is also the risk of adverse effects such as failure.
In order to improve such drawbacks, it has been proposed to use an anti-adhesion material mainly composed of a low-viscosity aqueous solution of hyaluronic acid as a crosslinked gel (see, for example, JP-A-60-234864). . However, since such a crosslinked gel is crosslinked in the presence of a catalyst with a polyfunctional epoxide such as 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), the crosslinking agent or catalyst remains in the crosslinked gel. There is a possibility that there is a possibility that high safety is maintained, and there is a problem that a complicated process is required to completely remove the crosslinking agent and the like.
On the other hand, as an anti-adhesion material comprising a bioabsorbable polymer used in the form of a molded product other than an aqueous solution, a material mainly composed of chitin or chitosan (see, for example, Japanese Patent No. 2948254), polylactic acid, poly Mainly composed of glycolic acid, polycaprolactone (or binary or ternary copolymer of these monomers such as lactic acid / glycolic acid copolymer, lactic acid / glycolic acid / caprolactone copolymer), etc. No. 192337 and JP-A-4-283227). These may be used in any form such as fibers, films, tubes, etc., but most preferably are intended for use in film form.
Examples of the use of these film-like anti-adhesive materials include, for example, performing surgery on digestive organs such as the stomach, small intestine, large intestine, esophagus, and rectum under a laparoscope, and then rolling the film-like anti-adhesive material into a tube This is inserted into the abdominal cavity from the port and used. In addition, during general anesthesia, laparotomy, gastrectomy in the gastroenterology, hepatectomy, inguinal hernia, etc., gynecological ovariectomy, uterine fibroid enucleation, etc. It is put in and stuck to and adhered to the wound site, and can exhibit a certain degree of adhesion prevention effect.
However, the wound site is not simple, and in the case of a complex shaped wound site or use under a laparoscope, the film-like adhesion preventing material formed of the conventional material as described above has various problems. In other words, when it comes into contact with the bodily fluid inside the living body and becomes a water-containing gel and becomes a lump, or when trying various operations to closely contact the film so as to adapt to the wound site of a complicated shape, the film is torn, In some cases, the shape could not be restored due to folding. Further, since air remains in the gap, the operability is not always good. Furthermore, even if it can be safely attached to the wound site, it may be displaced from the wound site with the movement of the patient thereafter. In addition, in some cases, these anti-adhesive materials have a faster degradation rate than desired, and therefore, the wound site disappears before being completely cured, resulting in a problem that the anti-adhesion ability is interrupted.
In addition, infectious diseases can be cited as a common problem for patients when applying conventional anti-adhesion materials. That is, due to surgery, injury, and other reasons, the patient's physical strength is significantly reduced due to the resulting wound, and infection is often easily caused by the resident bacteria present in the body. In particular, infection from an anastomotic intestinal tract or the like in the abdominal digestive organ internal medicine region is becoming a big problem. Thus, when using an adhesion prevention material, various malfunctions are caused by an infectious disease, and the problem that re-operation is needed depending on the case has arisen.
Thus, the object of the present invention is to solve the problems associated with conventional anti-adhesion materials, and can be easily applied to wound sites with complicated shapes and structures, and is appropriately absorbed and excreted by living tissue, thereby being desirable. It is to provide a biologically safe anti-adhesive material that exhibits its anti-adhesion effect stably over a period of time and prevents infectious diseases.

本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）生体吸収性高分子を主成分とする創傷部位の癒着防止材であって、当該癒着防止材には少なくとも一種類の治癒促進性の薬剤が含有されていることを特徴とする癒着防止材。
（２）前記生体吸収性高分子は、ゲル状、固形状または粒状で、創傷部位の形状に合わせて容易に変形可能である（１）に記載の癒着防止材。
（３）前記ゲル状または固形状の生体吸収性高分子は、乾燥時若しくは含水膨潤時の粘度が０．１〜５０００００Ｐａ・ｓ、２５℃でのヤング率が１〜４０ＭＰａ、かつ、平均分子量１００〜１００００００である（１）又は（２）に記載の癒着防止材。
（４）前記ゲル状の生体吸収性高分子は、粘度０．１〜５０００００Ｐａ・ｓで、１８ゲージより小さい注入針により、創傷部位へ注入可能である（１）ないし（３）のいずれかに記載の癒着防止剤。
（５）前記粒状の生体吸収性高分子は、平均粒子径１〜２０００μｍで、複雑な創傷部位を容易に被覆できる（１）又は（２）に記載の癒着防止材。
（６）前記ゲル状又は粒子状の生体吸収性高分子が、極小腔より創傷部位に注入可能なものである（１）ないし（５）のいずれかに記載の癒着防止材。
（７）前記生体吸収性高分子が、少なくとも二種類以上の多糖類及びその誘導体の組成物からなり、当該組成物における前記多糖類及びその誘導体の組成比を調整することにより、生体吸収性を制御することができることを特徴とする請求項１に記載の癒着防止材。
（８）前記癒着防止材がフィルム状あるいはゲル状であり、創傷部位の形状に合わせて変形可能である（７）に記載の癒着防止材。
（９）前記フィルム状の癒着防止材が乾燥時の剛軟度が０．１〜１００００ｍＮ・ｍｍである（７）又は（８）に記載の癒着防止材。
（１０）前記フィルム状の癒着防止材が２ｇｆ／ｃｍ^２以上の密着強度を有するものである（７）ないし（９）のいずれかに記載の癒着防止材。
（１１）前記ゲル状の癒着防止材が、その乾燥時若しくは含水膨潤時の粘度が０．１〜１０００００Ｐａ・ｓである（７）又は（８）に記載の癒着防止材。
（１２）前記組成物を形成する多糖類及びその誘導体のうちの少なくとも１種類がプルラン及びその誘導体である（７）ないし（１１）のいずれかに記載の癒着防止材。
（１３）ゲル状、固形状、粒状またはフィルム状の癒着防止材が、生体内で３ヶ月以内に分解吸収される（１）ないし（１２）のいずれかに記載の癒着防止材。
（１４）生体吸収性高分子１００質量部に対し、０．００１から１０質量部の治癒促進性薬剤を含有している（１）ないし（１３）のいずれかに記載の癒着防止材。
（１５）前記治癒促進性薬剤が、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗がん剤及び消毒剤からなる群より選択される少なくとも一種類である（１）ないし（１４）のいずれかに記載の癒着防止材。According to the present invention, the following inventions are provided.
(1) An anti-adhesion material for a wound site comprising a bioabsorbable polymer as a main component, wherein the anti-adhesion material contains at least one kind of healing-promoting agent. Wood.
(2) The adhesion preventing material according to (1), wherein the bioabsorbable polymer is gel, solid, or granular and can be easily deformed according to the shape of the wound site.
(3) The gel-like or solid bioabsorbable polymer has a viscosity of 0.1 to 500,000 Pa · s when dried or hydrated, a Young's modulus at 25 ° C. of 1 to 40 MPa, and an average molecular weight of 100. The adhesion preventing material according to (1) or (2), which is ˜1000000.
(4) The gel-like bioabsorbable polymer has a viscosity of 0.1 to 500,000 Pa · s and can be injected into a wound site with an injection needle smaller than 18 gauge. The anti-adhesion agent described.
(5) The adhesion preventing material according to (1) or (2), wherein the granular bioabsorbable polymer has an average particle diameter of 1 to 2000 μm and can easily cover a complicated wound site.
(6) The adhesion preventing material according to any one of (1) to (5), wherein the gel-like or particulate bioabsorbable polymer can be injected into a wound site from a very small space.
(7) The bioabsorbable polymer comprises a composition of at least two kinds of polysaccharides and derivatives thereof, and the bioabsorbability is adjusted by adjusting the composition ratio of the polysaccharides and derivatives thereof in the composition. The adhesion preventing material according to claim 1, which can be controlled.
(8) The adhesion preventing material according to (7), wherein the adhesion preventing material is in the form of a film or gel and can be deformed according to the shape of the wound site.
(9) The adhesion preventing material according to (7) or (8), wherein the film-like adhesion preventing material has a bending resistance of 0.1 to 10,000 mN · mm when dried.
(10) The adhesion preventing material according to any one of (7) to (9), wherein the film-shaped adhesion preventing material has an adhesion strength of ² gf / cm ² or more.
(11) The adhesion preventing material according to (7) or (8), wherein the gel-like adhesion preventing material has a viscosity of 0.1 to 100,000 Pa · s when dried or swelled with water.
(12) The adhesion preventing material according to any one of (7) to (11), wherein at least one of the polysaccharides and derivatives thereof forming the composition is pullulan and derivatives thereof.
(13) The anti-adhesion material according to any one of (1) to (12), wherein the anti-adhesion material in a gel form, solid form, granular form or film form is decomposed and absorbed within 3 months in a living body.
(14) The adhesion-preventing material according to any one of (1) to (13), which contains 0.001 to 10 parts by mass of a healing-promoting drug with respect to 100 parts by mass of the bioabsorbable polymer.
(15) The healing-promoting agent is at least one selected from the group consisting of an antibacterial agent, an antibiotic, an anti-inflammatory agent, an anti-adhesion agent, an anticancer agent, and a disinfectant (1) to (14) The adhesion prevention material in any one of.

以下、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。
本発明の癒着防止材は、生体吸収性高分子を主成分とし、少なくとも一種類の治癒促進性の薬剤が含有されているものである。
（生体吸収性高分子）
本発明における生体吸収性高分子とは、生体内に吸収され、そこで容易に加水分解や酵素分解され、その分解生成物が最終的には二酸化炭素ガスと水とに代謝され体外に排出される高分子である。
本発明の癒着防止材の主成分である生体吸収性高分子としては、特に限定するものではないが、例えば、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン等を重合単位とする単独重合体や共重合体からなる生体吸収性高分子、ヒアルロン酸やアルギン酸を主成分とする生体吸収性高分子が好適に使用される。
前記乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン等を重合単位とする生体吸収性高分子は、加水分解性の生体吸収性高分子であって、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、乳酸／グリコール酸二元共重合体、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン三元共重合体等が好例として挙げられる。
前記ヒアルロン酸やアルギン酸を主成分とする生体吸収性高分子は、それ自体が酵素分解性の生体吸収性高分子であって、例えば、ヒアルロン酸単体、ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースの共重合体等が好例として挙げられ、また前記アルギン酸を主成分とする生体吸収性高分子としては、例えばアルギン酸単体が好ましいものとしてあげられる。
また、その他、コラーゲン、アテロコラーゲン（コラーゲンをプロテアーゼ処理して水溶性としてもの）、ゼラチン等を主成分とする酵素分解性の生体吸収性高分子であってもよい。
（含水膨潤性の生体吸収性高分子）
本発明の癒着防止材の主成分である生体吸収性高分子は、創傷部位の形状にあわせて、固形状、例えば粒子状として使用することもできるが、含水して膨潤する生体吸収性高分子を、膨潤ゲルの形態で使用することもできる。この生体吸収性高分子のゲル状、固形状、粒状の形態は、分子量を調整することにより選択することができる。
当該含水膨潤性の生体吸収性高分子は、水溶性のものと非水溶性のものがあるが、本発明においては、非水溶性のものが好ましい。当該含水膨潤性の生体吸収性高分子は、ゲル状または固形状に形成し、この形態で癒着防止材として創傷部位に適用することができる。
かかる含水膨潤性の生体吸収性高分子としては、特に限定するものではないが、例えば前記ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン等の多糖類や、ゼラチン等のタンパク質、さらに乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン三元共重合体（以下「ＬＡ／ＧＡ／ε−ＣＬＴ共重合体」という場合がある。）が好例として挙げられる。
当該ＬＡ／ＧＡ／ε−ＣＬＴ共重合体を、含水膨潤性の生体吸収性高分子として使用して癒着防止材とする場合、すなわち、ゲル状の癒着防止材を得るうえで、重要なのは、当該生体吸収性高分子の分子量を固体状の場合より低下させることであり、例えばゲル状の癒着防止材では、分子量１０〜２００００のものが好ましい。
一方固形状（粒状）の癒着防止材の場合は、当該ＬＡ／ＧＡ／ε−ＣＬＴ共重合体のモル比は、（３〜７５）／（５〜９０）／（５〜４０）、分子量２００００〜３０００００のものが通常使用される。
本発明における三元共重合体のモル比（または配合比）及び分子量は、ゲル粘度、生体内分解性等により適宜設定可能であり、上記した範囲及び後記実施例に記載したものに限定されるものではない。また、当該三元共重合体は、製造のしやすさの点からは、グリコール酸のモル含有率は高いほうが好ましいが、その適用状況に応じて適宜変更可能であって、このモル含有率に限定されるものではない。
（ゲル状生体吸収性高分子の物性）
前記含水膨潤性の生体吸収性高分子は、乾燥時または含水膨潤時の粘度が０．１〜５０００００Ｐａ・ｓ、２５℃でのヤング率が１〜４０ＭＰａ、かつ、平均分子量１００〜１００００００好ましくは１００〜１０００００で、膨潤率が５〜５００００％、好ましくは２０〜２００００％のものを使用することが好ましい。なお、本発明における平均分子量とは、ＧＰＣにより測定したモル平均分子量Ｍｎを意味するものである。
ゲル状の癒着防止材においては、その膨潤ゲルの粘度を低くするほど、ゲルの注入が容易となるが、あまり低すぎて、０．１Ｐａ・ｓ未満の場合は、癒着防止材が容易に流出したり、きわめて速やかに生体内に吸収されてしまい、充分な時間、創傷部位へ残存することができない。一方、膨潤ゲルの粘度があまり高すぎて、５０００００Ｐａ・ｓを超えるような場合は、膨潤ゲルが硬すぎるため、創傷部位を傷つけるおそれがあるので好ましくない。
膨潤ゲルのヤング率があまり小さく、１ＭＰａ未満の場合は、ゲルが柔か過ぎ、逆にあまり高く、４０ＭＰａを超えるような場合は、ゲルが硬すぎるため、いずれも膨潤ゲルである癒着防止材の注入操作が困難になるため好ましくない。
膨潤ゲルにおいて、その膨潤率があまり小さく、５％未満の場合は、ゲルを創傷部位へ密着させた後、患者の動作に伴い、ゲルが移動したりして当該部位に固定されず、創傷部位からずれるおそれがある。また、ゲルの膨潤率があまり高く、５００００％を超えるような場合は、癒着防止材を生体内に注入する操作において、癒着防止材が体液と接触すると同時に、全体が急激に含水ゲル化してしまうため、その操作性に大きな問題が生じ、好ましくない。
本発明における生体吸収性高分子の平均分子量は、一般的に１００〜１００００００、好ましくは３００〜５０００００である。分子量があまり小さく、１００未満の場合は、創傷部位が完治する以前に、当該高分子は分解消失してしまうので、癒着防止材としての機能を充分奏することができず、一方、その平均分子量があまり大きく、１００００００を超えるような場合は、当該吸収性高分子の分解がきわめて遅くなり、創傷が完治した後も、長時間分解せずに残存することになるので好ましくない。
本発明における前記ゲル状の生体吸収性高分子は、粘度が０．１〜５０００００Ｐａ・ｓの場合、１８ゲージより小さい注入針により、創傷部位へ注入することが可能である。
（粒状の生体吸収性高分子）
本発明における粒状の生体吸収性高分子としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリε−カプロラクトン等が好例として挙げられ、平均分子量は１０００〜１００００のものであり、平均粒子径１〜２０００μｍ、好ましくは１〜１０００μｍ、更に好ましくは１〜７００μｍのものであり、後記実施例に示すように、複雑な創傷部位をも、容易に被覆することができる。
本発明の生体吸収性高分子は、固形状、ゲル状、粒子状いずれであっても、極小腔より注入可能である。さらに創傷部位に応じてその量を調整し、充填ができる。
（癒着防止材の使用方法）
本発明の癒着防止材の具体的な使用方法の一例としては、後記実施例に示すように、例えば、腹腔鏡下で胃、小腸、大腸、食道、直腸等の消化器官の手術を行い、その後、膨潤率１８０００％、含水膨潤時の粘度が２Ｐａ・ｓ、ヤング率が１．５ＭＰａ、平均分子量が３００のゲル状の形態の癒着防止材をポートより腹腔内へ投与するものである。
また、同様な手術後、膨潤率４０％、含水膨潤時の粘度が４２００００Ｐａ・ｓ、ヤング率が３８ＭＰａ、平均分子量が７８０００、平均粒子径が５００μｍの粒子状の形態の癒着防止材をポートより腹腔内へ投与するものである。
以上が、本発明の生体吸収性高分子を主成分とする癒着防止材の基本的な態様であるが、より好ましい態様として、前記生体吸収性高分子が、少なくとも二種類以上の多糖類及びその誘導体（以下「多糖類等」ということがある。）の組成物からなり、当該組成物における前記多糖類等の組成比を調整することにより、生体吸収性を、創傷部位における癒着防止材の使用の態様に応じて、制御することができるものである。
（多糖類等）
このように、本発明のより好ましい態様としては、主成分である生体吸収性高分子として、少なくとも二種類以上の多糖類及びその誘導体を選択して組成物を形成して使用される。これは、数種の多糖類を混合することによって作製される組成物が極めて良好な、物理的な隔離による癒着防止効果、生物学的な癒着防止効果を有しており、さらに多糖類の種類によっては、組織表面での滞留性にすぐれており、また、多糖類の混合比よって、任意の期間生体内に留まらせ、癒着防止効果を発揮させうるという本発明者らの知見に基づくものである。
かかる多糖類等としては、例えばアガロース、デンプン、プルラン等の単純多糖類；アルギン酸等のポリウロン酸類；カラギーナン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸等のムコ多糖類（またはポリグリコサミン類）などが挙げられる。またこれら多糖類等はその誘導体として生体適合性のある塩の形態になっていてもよい。
このように本発明における多糖類等とは、特に限定するものではなく、それ自身及びその代謝分解物が生体に無害であって、かつ、生体内で吸収・排泄されるものを全て含む。また多糖類の誘導体としては、例えばＮａ、Ｋ等のアルカリ金属やＣａ、Ｍｇ等のアルカリ土類金属の塩、多糖類の水酸基がアセチル化又はエステルされ化学修飾されているものが挙げられる。
（好ましい多糖類等の組み合わせ）
本発明で用いる多糖類としては、癒着防止材としての基本的な作用、すなわち、癒着防止が必要な患部（創傷部位）での物理的な隔離作用を、より効果的に発揮させ、かつ、生体吸収性を制御しうるものが好ましい。しかしながら、実際上は、単一の多糖類等で癒着防止材としての種々の要請をすべて充足することは困難であるが、本発明者らの見出したところによれば、易水溶性又は難水溶性等水溶性の程度、ゲル化能、造粘性等異なった物性を有する二種以上の多糖類等を混合した組成物によれば、当該組成物を構成する各多糖類等の物性、組成割合を任意に変更することにより、単一の多糖類等では困難であった種々の要請を充足しえた癒着防止材を得ることができるのである。
例えば、難水溶性で一般的に増粘材として知られているカラギーナン、キサンタンガム、アルギン酸及びその誘導体やムコ多糖類；ゲル化能が高く、ゲル化剤（ゲル生成性多糖類）として知られているアガロース、グルコマンナン、キシログルカン、１，３−βグルカン、１，４−βグルカン等；水溶性であるプルラン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、これら異なる物性を有するものを任意に組み合わせることが好ましい。
二種類以上の多糖類の組み合わせの一つの好ましい例として、水に対しての溶解性が異なる多糖類等を組み合わせることが好ましく、特に、易水溶性の多糖類等と難水溶性の多糖類の組み合わせからなることが好ましい。易水溶性多糖類と難水溶性多糖類の選択及び組み合わせ、その組成比によって、生体内での吸収性の大幅な制御が可能となる。
なお、これらの多糖類等のなかでも、その基本成分としてプルランを選択し、これと他の多糖類等と組み合わせた組成物とすることが一つの好ましい態様である。プルランとは、マルトトリオース（グルコース３分子がα−１，４結合したもの。）が規則正しくα−１，６結合した天然の白色粉末からなる中性多糖類であって、水に溶解してゲル化することなく粘着性・付着性の強い低粘度（１×１０^−３〜２×１０^−３Ｐａ・ｓ水溶液を形成する。また当該プルラン水溶液は、被膜形成性、造膜性にすぐれており、キャスト法やコーティング法により強靭なフィルムを形成することが可能であるという特徴を有するものである。なお、プルランは、生体に対する安全性が極めて高く、澱粉と同様に医薬品添加物、化粧品材料として、使用制限なく適用されているものである。
したがって、プルランを、多糖類等の基本化合物とすることにより、生体適合性、創傷部位への被覆性・密着性、創傷部への滞留性に極めて優れた癒着防止材を形成することができる。例えば、後記実施例に示したように、易水溶性のプルランに対し、難水溶性のアガロースを適宜配合した組成物とすることにより、創傷部位の状況等に応じて、適宜フィルム状又はゲル状の癒着防止材とすることができ、いずれも好適な癒着防止機能を奏することができるのである。当該プルランを主体とする組成物の場合は、プルランとアガロース等他のゲル生成性多糖類との質量割合は、例えば、プルラン／他の多糖類＝（５〜９５）／（９５〜５）程度である。
（多糖類等の分子量）
本発明で使用する多糖類等の平均分子量Ｍｎは、特に制限されず、目標とする癒着防止材の適用部位により、必要とされる生体内分解吸収性を考慮して適宜選択されるが、通常、１０００〜１００００００の範囲のものが好ましい。
（癒着防止材の形態）
本発明の多糖類等を主体とする癒着防止材は、フィルム状あるいはゲル状として創傷部位に好ましく適用されるものであり、創傷部位の形状、状況に合わせて適宜変形可能である。ここで、フィルム状あるいはゲル状の癒着防止材は、一般的又は公知の作製方法で容易に製造可能である。すなわち、フィルム状の癒着防止材は、例えば多糖類等を混合した水溶液から流延法により、キャストフィルムとして作製することができ、また浸漬法や塗布法により作製することもできる。ゲル状の癒着防止材は、例えばゲル生成性多糖類に水または水性媒体を添加してゲル化させることにより容易に得ることができる。なお、多糖類等からなる組成物に対し、これ以外の生体吸収性高分子、例えばすでに述べた、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン（又は乳酸／グリコール酸共重合体、乳酸／グリコール酸／カプロラクトン共重合体）、ゼラチン等のタンパク質を、本発明の癒着防止材の効果を阻害しない範囲で添加してもよい。添加量は、多糖類等に対して、質量比で、５０％以下、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは１５％以下である。
（フィルム状の癒着防止材の特性）
多糖類等組成物から形成されるフィルム状の乾燥時の癒着防止材の剛軟度は、０．１〜１００００ｍＮ・ｍｍであることが好ましく、１０〜１００ｍＮ・ｍｍがより好ましい。当該フィルムの剛軟度が０．１ｍＮ・ｍｍ未満ではフィルムが柔軟すぎて、手術の際の手技が煩雑であり、また、その剛軟度が１００００ｍＮ・ｍｍを超えると当該フィルムの柔軟性が極端になくなり、癒着防止材を適応する隣接部位の組織を傷つける可能性があるため好ましくない。くわえて、柔軟性がないため、創傷部位が複雑な形状である場合には、当該形状に応じて創傷部位に当該フィルムを密着させる等の適応が困難になる。
またフィルム状の癒着防止材の密着性は、当該フィルムが生体内の臓器と接触した際の接触面に平行する方向への引っ張り抵抗の測定により評価可能であり、フィルム状の癒着防止材は、２ｇｆ／ｃｍ^２以上、好ましくは５ｇｆ／ｃｍ^２の程度の密着強度を持つことが望ましい。２ｇｆ／ｃｍ^２未満の密着強度では、癒着防止材が複雑な形状の創傷部に対して良好に密着せずはがれ易い。
フィルム状の癒着防止材の厚みは、特に限定するものではないが、通常１〜１０００μｍ、好ましくは１０〜５００μｍ、さらに好ましくは３０〜１００μｍ程度である。
（ゲル状の癒着防止材の特性）
多糖類等組成物から形成されるゲル状の癒着防止材の粘度は、０．１〜１０００００Ｐａ・ｓの範囲が好ましく、１〜１０００Ｐａ・ｓの範囲がより好ましい。
ゲル状の癒着防止材が癒着の防止を円滑に行うためには、一般に３日から３ヶ月、好ましくは７日から２ヶ月程度の期間にわたって癒着防止材が患部（創傷部位）に存在することが望ましいが、粘度が０．１Ｐａ・ｓ未満では、当該患部での滞留性が低くなりすぎて、短時間に癒着防止効果が失われ、安定した癒着防止効果を発揮することができない。また、１０００００Ｐａ・ｓを超えると、当該多糖類等組成物が、必要以上に長時間にわたって患部に滞留し、治癒した後においても、生体内で分解・吸収されず、異物として残存する可能性があり好ましくない。
（治癒促進性薬剤）
本発明の癒着防止材には、少なくとも一種類の治癒促進性の薬剤が含有されていることを特徴とする。治癒促進性薬剤とは、最も広義に解釈するものとし、創傷部位が治癒する過程で、生体吸収性の制御、生体内安定性の向上、粘度の調節、剛軟度の調整、又は細菌感染の防止等、治癒の促進に何らかの好ましい寄与を行う一切の薬剤を意味し、例えば、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、抗癒着剤、抗がん剤及び消毒剤等から選択される少なくとも一種類の薬剤である。
本発明において、癒着防止材に含有されうる治癒促進性薬剤としては、必要に応じて、ペニシリン系類、アンピシリン系類、テトラサイクリン系類、カナマイシン系類、ストレプトマイシン系類、ポリミキシンＢ、ニューキノロン系類、サルファ剤類、ポリリジン、キトサン、セフェム系類、カルバペネム系類、アミノグリコシド系類、クロラムフェニル系類、テトラサイクリン系類等の抗生剤及び抗菌剤；
コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチンなどの構造たんぱく質；塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの無機塩類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール類；アクトシン、プロスタグランディンＥ１（ＰＧＥＩ）などの血行改善薬、ウリナスタチン、ＴｉｓｓｕｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ（ＴＩＭＰ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などの酵素阻害剤；
ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＢＭＰ（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ）、ＴＧＦβ１（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）などの増殖因子；などが挙げられ、さらには、ステロイド剤、インドメタシン等の抗炎症剤、抗がん剤、色素、イソジン等の消毒剤、生体内の癒着に深くかかわっていると考えられているカルシウムイオンの不活化剤（キレート剤）などが好ましいものとして挙げられる。
（治癒促進性薬剤の含有量）
これらの治癒促進性薬剤は、１種または２種以上を併用して含有させてもよい。本発明においては、生体吸収性高分子１００質量部に、０．００１から１０質量部、好ましくは０．１から５質量部の治癒促進性薬剤を混合するのが望ましい。当該薬剤の混合量があまり少なく０．００１質量部未満であると、当該薬剤の効果が発現しない。また当該薬剤の混合量があまり多く１０質量部を超えるような場合は、過剰投与となるので好ましくない。
本発明の生体吸収性高分子は、配合されるこれら治癒促進性薬剤の効果を失活させることなく、均一に混合することが可能であり、創傷部位の治癒期間中は、創傷部位に滞留し、混合した薬剤を徐放して薬剤の効果を阻害せずに発揮させ、治癒後は安全に体内に吸収分解されるものである。
さらに詳述すれば、本発明においては、特に癒着防止材から引き起こされる可能性のある感染症の問題に鑑み、含有させる治癒促進性薬剤としては、抗菌性を有する薬剤が好ましい。その中でも抗菌性に関して広い抗菌スペクトルを有する薬剤が望ましく、特にニューキノロン系のノルフロキサシンが好ましい。
本発明の癒着防止材において、これら治癒促進性薬剤の生体吸収性高分子への混合方法は如何なる手段を講じても良く、単に生体吸収性高分子（特に多糖類等）に混合しても良いし、また生体吸収性高分子（特に多糖類等）に薬剤の効能を失うことなく結合させることも可能である。Hereinafter, the best mode for carrying out the present invention will be described in detail.
The anti-adhesion material of the present invention contains a bioabsorbable polymer as a main component and contains at least one kind of healing-promoting drug.
(Bioabsorbable polymer)
The bioabsorbable polymer in the present invention is absorbed into a living body, where it is easily hydrolyzed or enzymatically decomposed, and the decomposition product is finally metabolized to carbon dioxide gas and water and discharged out of the body. It is a polymer.
The bioabsorbable polymer that is the main component of the anti-adhesion material of the present invention is not particularly limited. For example, a homopolymer or copolymer having a polymerization unit of lactic acid, glycolic acid, ε-caprolactone, etc. A bioabsorbable polymer consisting of hyaluronic acid or alginic acid as a main component is preferably used.
The bioabsorbable polymer having a polymerization unit of lactic acid, glycolic acid, ε-caprolactone, etc. is a hydrolyzable bioabsorbable polymer, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, lactic acid / glycolic acid Preferred examples include binary copolymers and lactic acid / glycolic acid / ε-caprolactone terpolymers.
The bioabsorbable polymer mainly composed of hyaluronic acid or alginic acid itself is an enzyme-degradable bioabsorbable polymer. For example, hyaluronic acid alone, a copolymer of hyaluronic acid and carboxymethylcellulose, etc. Preferred examples of the bioabsorbable polymer mainly composed of alginic acid include, for example, alginic acid alone.
In addition, it may be an enzyme-degradable bioabsorbable polymer mainly composed of collagen, atelocollagen (collagen treated with protease to make it water-soluble), gelatin or the like.
(Water-swelling bioabsorbable polymer)
The bioabsorbable polymer that is the main component of the anti-adhesion material of the present invention can be used in the form of a solid, for example, a particle, depending on the shape of the wound site. Can also be used in the form of a swollen gel. The gel, solid and granular forms of this bioabsorbable polymer can be selected by adjusting the molecular weight.
The water-containing swellable bioabsorbable polymer includes a water-soluble one and a water-insoluble one. In the present invention, a water-insoluble one is preferable. The water-containing swellable bioabsorbable polymer is formed in a gel or solid form, and can be applied to a wound site as an adhesion preventing material in this form.
Such a water-swellable bioabsorbable polymer is not particularly limited. For example, the polysaccharides such as hyaluronic acid, alginic acid and chitosan, proteins such as gelatin, and lactic acid / glycolic acid / ε-caprolactone A good example is an original copolymer (hereinafter sometimes referred to as “LA / GA / ε-CLT copolymer”).
When the LA / GA / ε-CLT copolymer is used as a water-swelling bioabsorbable polymer as an anti-adhesion material, that is, in obtaining a gel-like anti-adhesion material, This is to reduce the molecular weight of the bioabsorbable polymer as compared with the solid state. For example, in the case of a gel-like anti-adhesive material, a molecular weight of 10 to 20000 is preferable.
On the other hand, in the case of a solid (granular) anti-adhesion material, the LA / GA / ε-CLT copolymer has a molar ratio of (3-75) / (5-90) / (5-40) and a molecular weight of 20000. ~ 300,000 are usually used.
The molar ratio (or blending ratio) and molecular weight of the ternary copolymer in the present invention can be appropriately set depending on the gel viscosity, biodegradability, etc., and are limited to those described in the above-mentioned ranges and examples described later. It is not a thing. In addition, from the viewpoint of ease of production, the ternary copolymer preferably has a higher molar content of glycolic acid, but it can be appropriately changed depending on the application status, and this molar content can be reduced. It is not limited.
(Physical properties of gel-like bioabsorbable polymer)
The water-swellable bioabsorbable polymer has a viscosity at the time of drying or water-swelling of 0.1 to 500,000 Pa · s, a Young's modulus at 25 ° C. of 1 to 40 MPa, and an average molecular weight of 100 to 1,000,000, preferably 100. ˜100,000 and a swelling rate of 5 to 50000%, preferably 20 to 20000% is preferably used. In addition, the average molecular weight in this invention means the molar average molecular weight Mn measured by GPC.
In a gel-like anti-adhesive material, the lower the viscosity of the swollen gel, the easier the injection of the gel. However, if it is too low and less than 0.1 Pa · s, the anti-adhesive material will easily flow out. Or absorbed into the living body very quickly and cannot remain at the wound site for a sufficient time. On the other hand, when the viscosity of the swollen gel is too high and exceeds 500,000 Pa · s, the swollen gel is too hard, and there is a risk of damaging the wound site.
If the Young's modulus of the swollen gel is too small and less than 1 MPa, the gel is too soft, and conversely too high, and if it exceeds 40 MPa, the gel is too hard. This is not preferable because the injection operation becomes difficult.
If the swelling rate of the swollen gel is too small and less than 5%, the gel moves or adheres to the wound site after the gel is brought into close contact with the wound site, and is not fixed to the site. There is a risk of dislodging. In addition, when the swelling rate of the gel is too high and exceeds 50000%, in the operation of injecting the adhesion preventing material into the living body, the adhesion preventing material comes into contact with the body fluid, and at the same time, the whole rapidly forms a hydrous gel. Therefore, a big problem arises in the operability, which is not preferable.
The average molecular weight of the bioabsorbable polymer in the present invention is generally 100 to 1,000,000, preferably 300 to 500,000. When the molecular weight is less than 100 and the wound site is completely cured, the polymer is decomposed and disappeared, so that the function as an anti-adhesion material cannot be sufficiently achieved. If it is too large and exceeds 1,000,000, the degradation of the absorbent polymer is extremely slow, and even after the wound is completely cured, it remains undegraded for a long time, which is not preferable.
The gel-like bioabsorbable polymer of the present invention can be injected into a wound site with an injection needle smaller than 18 gauge when the viscosity is 0.1 to 500,000 Pa · s.
(Granular bioabsorbable polymer)
Examples of the granular bioabsorbable polymer in the present invention include polylactic acid, polyglycolic acid, polyε-caprolactone, and the like. The average molecular weight is 1000 to 10,000, and the average particle size is 1 to 2000 μm. The thickness is preferably 1 to 1000 μm, more preferably 1 to 700 μm, and a complex wound site can be easily covered as shown in Examples below.
The bioabsorbable polymer of the present invention can be injected from a very small space, whether it is solid, gel, or particulate. Furthermore, the amount can be adjusted according to the wound site and can be filled.
(How to use anti-adhesion material)
As an example of a specific method of using the anti-adhesion material of the present invention, as shown in the examples below, for example, the operation of digestive organs such as the stomach, small intestine, large intestine, esophagus, rectum is performed under a laparoscope, An adhesion preventing material in the form of a gel having a swelling rate of 18000%, a water-containing swelling viscosity of 2 Pa · s, a Young's modulus of 1.5 MPa, and an average molecular weight of 300 is administered from the port into the abdominal cavity.
In addition, after the same operation, an anti-adhesion material in the form of particles having a swelling rate of 40%, a hydrous swelling viscosity of 420,000 Pa · s, a Young's modulus of 38 MPa, an average molecular weight of 78000, and an average particle size of 500 μm is injected into the peritoneal cavity. It is to be administered inside.
The above is the basic aspect of the anti-adhesion material mainly composed of the bioabsorbable polymer of the present invention. As a more preferable aspect, the bioabsorbable polymer contains at least two kinds of polysaccharides and their Using a composition of a derivative (hereinafter sometimes referred to as “polysaccharide etc.”), and adjusting the composition ratio of the polysaccharide etc. in the composition, the bioabsorbability can be used in the wound site. It can be controlled according to the mode.
(Polysaccharides, etc.)
Thus, as a more preferable aspect of the present invention, at least two or more kinds of polysaccharides and derivatives thereof are selected and used as the bioabsorbable polymer as the main component. This is because the composition produced by mixing several kinds of polysaccharides has a very good adhesion prevention effect due to physical isolation, biological adhesion prevention effect, and the type of polysaccharide Depending on the knowledge of the present inventors, it is excellent in retention on the tissue surface, and can remain in the living body for an arbitrary period of time depending on the mixing ratio of polysaccharides, and can exert an adhesion prevention effect. is there.
Examples of such polysaccharides include simple polysaccharides such as agarose, starch, and pullulan; polyuronic acids such as alginic acid; and mucopolysaccharides such as carrageenan, hyaluronic acid, chitin, chitosan, chondroitin, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparin, and keratan sulfate. Examples include saccharides (or polyglycosamines). These polysaccharides and the like may be in the form of biocompatible salts as derivatives thereof.
As described above, the polysaccharides and the like in the present invention are not particularly limited, and include all those that are harmless to the living body and absorbed and excreted in the living body. Examples of the polysaccharide derivatives include salts of alkali metals such as Na and K, alkaline earth metals such as Ca and Mg, and those in which the hydroxyl group of the polysaccharide is acetylated or esterified and chemically modified.
(Preferable combinations of polysaccharides, etc.)
As the polysaccharide used in the present invention, the basic action as an adhesion prevention material, that is, the physical isolation action at the affected part (wound site) where adhesion prevention is required is more effectively exhibited, and the living body What can control absorptivity is preferable. However, in practice, it is difficult to satisfy all the various requirements as an anti-adhesion material with a single polysaccharide or the like. However, according to the findings of the present inventors, it is easily water-soluble or slightly water-insoluble. According to the composition in which two or more polysaccharides having different physical properties such as water solubility, gelling ability, viscosity, etc. are mixed, the physical properties and composition ratio of each polysaccharide constituting the composition By arbitrarily changing the above, it is possible to obtain an anti-adhesive material that satisfies various requirements that were difficult with a single polysaccharide or the like.
For example, carrageenan, xanthan gum, alginic acid and its derivatives and mucopolysaccharides, which are poorly water-soluble and generally known as thickeners, have high gelling ability and are known as gelling agents (gel-forming polysaccharides) Agarose, glucomannan, xyloglucan, 1,3-β-glucan, 1,4-β-glucan, etc .; water-soluble pullulan, sodium alginate, etc. are mentioned, and it is preferable to arbitrarily combine those having different physical properties .
As one preferred example of a combination of two or more kinds of polysaccharides, it is preferable to combine polysaccharides having different solubility in water, and in particular, easily water-soluble polysaccharides and poorly water-soluble polysaccharides. It is preferable to consist of a combination. By selecting and combining easily water-soluble polysaccharides and poorly water-soluble polysaccharides, and the composition ratio thereof, it is possible to significantly control the absorbability in vivo.
Among these polysaccharides and the like, it is one preferred embodiment that pullulan is selected as a basic component and a composition is combined with this and other polysaccharides. Pullulan is a neutral polysaccharide made of natural white powder in which maltotriose (triglyceride 3 molecules α-1,4 bonds) is regularly α-1,6 linked, dissolved in water. It forms a low viscosity (1 × 10 ⁻³ to 2 × 10 ⁻³ Pa · s aqueous solution with strong adhesiveness and adhesion without gelling. The aqueous pullulan solution has excellent film-forming properties and film-forming properties. The pullulan is extremely safe for living organisms, and is similar to starch as a pharmaceutical additive and cosmetic material. It is applied without any use restrictions.
Therefore, by using pullulan as a basic compound such as a polysaccharide, it is possible to form an adhesion-preventing material that is extremely excellent in biocompatibility, coverage and adhesion to a wound site, and retention in a wound part. For example, as shown in the examples below, by forming a composition in which poorly water-soluble agarose is appropriately blended with water-soluble pullulan, depending on the situation of the wound site, etc., a film or gel Therefore, any of them can provide a suitable anti-adhesion function. In the case of the composition mainly composed of the pullulan, the mass ratio of pullulan and other gel-forming polysaccharide such as agarose is, for example, about pullulan / other polysaccharide = (5-95) / (95-5). It is.
(Molecular weight of polysaccharides, etc.)
The average molecular weight Mn of the polysaccharide or the like used in the present invention is not particularly limited and is appropriately selected in consideration of the required biodegradability and absorbability depending on the target application site of the antiadhesive material. The range of 1000-1 million is preferable.
(Form of anti-adhesion material)
The anti-adhesion material mainly composed of the polysaccharide or the like of the present invention is preferably applied to a wound site as a film or a gel, and can be appropriately modified according to the shape and situation of the wound site. Here, the film-like or gel-like adhesion preventing material can be easily produced by a general or known production method. That is, the film-like anti-adhesive material can be produced as a cast film from an aqueous solution mixed with polysaccharides, for example, by a casting method, or can be produced by a dipping method or a coating method. The gel-like anti-adhesive material can be easily obtained by adding water or an aqueous medium to gel-forming polysaccharides to cause gelation, for example. It should be noted that other bioabsorbable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone (or lactic acid / glycolic acid copolymer, lactic acid / glycolic acid / A protein such as a caprolactone copolymer) or gelatin may be added as long as the effect of the adhesion preventing material of the present invention is not impaired. The addition amount is 50% or less, preferably 30% or less, and more preferably 15% or less in terms of mass ratio with respect to the polysaccharide or the like.
(Characteristics of film-like adhesion prevention material)
The bending resistance of the adhesion-preventing material formed from a composition such as a polysaccharide at the time of drying is preferably 0.1 to 10,000 mN · mm, and more preferably 10 to 100 mN · mm. If the bending resistance of the film is less than 0.1 mN · mm, the film is too flexible, and the procedure during the operation is complicated, and if the bending resistance exceeds 10,000 mN · mm, the flexibility of the film is extreme. This is not preferable because it may damage the tissue of an adjacent site to which the adhesion preventing material is applied. In addition, since there is no flexibility, when the wound site has a complicated shape, it is difficult to adapt the film to the wound site according to the shape.
The adhesion of the film-like anti-adhesive material can be evaluated by measuring the tensile resistance in the direction parallel to the contact surface when the film comes into contact with an organ in the living body. It is desirable to have an adhesion strength of about ² gf / cm ² or more, preferably about 5 gf / cm ² . When the adhesion strength is less than ² gf / cm ² , the adhesion preventing material does not adhere well to the wound portion having a complicated shape and is easily peeled off.
The thickness of the film-like adhesion preventing material is not particularly limited, but is usually 1 to 1000 μm, preferably 10 to 500 μm, and more preferably about 30 to 100 μm.
(Characteristics of gel-like adhesion prevention material)
The viscosity of the gel-like adhesion preventing material formed from a composition such as polysaccharide is preferably in the range of 0.1 to 100000 Pa · s, more preferably in the range of 1 to 1000 Pa · s.
In order for the gel-like anti-adhesive material to smoothly prevent adhesion, the anti-adhesive material is generally present in the affected area (wound site) over a period of about 3 days to 3 months, preferably about 7 days to 2 months. Desirably, if the viscosity is less than 0.1 Pa · s, the retention in the affected area becomes too low, the adhesion preventing effect is lost in a short time, and a stable adhesion preventing effect cannot be exhibited. Moreover, when it exceeds 100,000 Pa · s, the composition such as the polysaccharide may stay in the affected area for an unnecessarily long time and may not be decomposed / absorbed in vivo and remain as a foreign substance even after healing. There is not preferable.
(Healing-promoting drug)
The adhesion preventing material of the present invention is characterized in that it contains at least one kind of healing promoting drug. The healing-promoting drug is to be interpreted in the broadest sense. In the process of healing of the wound site, control of bioabsorption, improvement of in vivo stability, adjustment of viscosity, adjustment of bending resistance, or bacterial infection This means any drug that makes any favorable contribution to the promotion of healing, such as prevention, and is, for example, at least one selected from antibacterial agents, antibiotics, anti-inflammatory agents, anti-adhesion agents, anticancer agents, disinfectants, etc. It is a drug.
In the present invention, the healing-promoting agent that can be contained in the adhesion-preventing material includes, as necessary, penicillins, ampicillins, tetracyclines, kanamycins, streptomycins, polymyxin B, new quinolones, Antibiotics and antibacterial agents such as sulfa drugs, polylysine, chitosan, cephem series, carbapenem series, aminoglycoside series, chloramphenyl series, tetracycline series;
Structural proteins such as collagen, fibronectin and keratin; inorganic salts such as sodium chloride, calcium chloride and magnesium chloride; polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin and polyethylene glycol; actosine, prostaglandin E1 (PGEI), etc. Blood circulation improving drugs, ulinastatin, enzyme inhibitors such as Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP), angiotensin converting enzyme inhibitors;
FGF (fibroblast growth factor), BMP (bone morphogenetic protein), TGFβ1 (transforming growth factor) NGF (nerve growth factor) and other anti-inflammatory agents; Preferred examples include cancer drugs, dyes, disinfectants such as isodine, and calcium ion inactivators (chelating agents) that are thought to be deeply involved in in vivo adhesion.
(Content of healing-promoting drug)
These healing promoting agents may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, it is desirable to mix 0.001 to 10 parts by mass, preferably 0.1 to 5 parts by mass of a healing-promoting drug with 100 parts by mass of the bioabsorbable polymer. When the mixing amount of the drug is too small and less than 0.001 part by mass, the effect of the drug is not exhibited. Further, when the amount of the drug mixed is too much and exceeds 10 parts by mass, it is not preferable because it is excessive administration.
The bioabsorbable polymer of the present invention can be mixed uniformly without deactivating the effects of these healing-promoting agents, and stays at the wound site during the healing period of the wound site. The mixed drug is gradually released to exert the effect of the drug without impairing it, and is safely absorbed and decomposed in the body after healing.
More specifically, in the present invention, in view of the problem of infectious diseases that may be caused by the anti-adhesive material, an antibacterial agent is preferable as the healing promoting agent to be contained. Among them, a drug having a broad antibacterial spectrum with respect to antibacterial properties is desirable, and in particular, new quinolone norfloxacin is preferable.
In the anti-adhesion material of the present invention, any method may be used for mixing these healing-promoting agents with the bioabsorbable polymer, and it may be simply mixed with the bioabsorbable polymer (particularly polysaccharide). It is also possible to bind to a bioabsorbable polymer (especially a polysaccharide) without losing the efficacy of the drug.

The invention's effect

本発明の癒着防止材を用いると、複雑な形状の創傷部位（例えば、小腸同士の接合部、大腸癌の切除部等）や、入り口が狭い腹腔鏡下での手技で、容易にその形状に合わせて癒着防止材の形状を、ゲル状、粒子状、フィルム状等、自由に変更し、創傷部位へ装着後位置がずれることなく密着させることが可能である。
また、本発明の癒着防止材においては、特に二種以上の多糖類等を組み合わせ、組成物として使用することにより、適度な生体内における分解速度を得ることができるので、創傷部位が完治するまで分解消失しないで癒着防止効果を維持でき、炎症等の生体への異常を来すことがない。
更に、本発明の癒着防止材においては、治癒促進性の薬剤として、抗菌剤等を含有しているので、当該抗菌剤等の作用により、炎症・感染症の可能性も低減できる。
（癒着防止材の評価方法）
本発明の癒着防止材の物性等の測定、評価方法は以下の通りとした。
（剛軟度）
ＪＩＳＬ１０９６Ｂ法（スライド法）に準拠して試験を行い評価した。但し、癒着防止材試験片の大きさは５０ｍｍ×６．３５ｍｍと規定した。
（密着強度）
３０ｍｍ×３０ｍｍの癒着防止材の試験片を充分含水したスポンジに密着させ、直後試験片の密着した部位に対し水平方向に、５０ｍｍ／ｍｉｎのスピードでロードテスター（島津製作所社製）により引っ張り、試験片が完全に剥がれるまで生じる最大引っ張り抵抗（ｇｆ）を測定した。計測した引っ張り抵抗は、試験片の大きさ（表面積）で除算し、単位面積あたりの密着強度とした。
（粘度）
粘弾性測定装置（ＲＥＯＬＯＧＩＣＡ社製）にて粘性摩擦トルクより換算乗数により粘度を求めた。
（ヤング率）
上記ロードテスター（島津製作所社製）にて、６４ｍｍ×６．３５ｍｍの試験片にカットしたフィルム状癒着防止材を、チャック間距離：２０ｍｍ、引っ張り速度５０ｍｍ／ｍｉｎにて引っ張り１０％伸長時の引っ張り抵抗値から１０％引っ張り伸長時ヤング率を求めた。When using the anti-adhesion material of the present invention, it is possible to easily form a wound site having a complicated shape (for example, a joint between small intestines, a resection part of a large intestine cancer) or a laparoscopic procedure with a narrow entrance. In addition, it is possible to freely change the shape of the anti-adhesion material such as a gel, a particle, or a film, and to adhere to the wound site without shifting the position after wearing.
In addition, in the anti-adhesion material of the present invention, it is possible to obtain an appropriate degradation rate in vivo by combining two or more polysaccharides and the like as a composition, so that the wound site is completely cured. The anti-adhesion effect can be maintained without decomposing and disappearing, and there is no abnormality in the living body such as inflammation.
Furthermore, since the anti-adhesive material of the present invention contains an antibacterial agent or the like as a healing promoting agent, the action of the antibacterial agent or the like can also reduce the possibility of inflammation / infection.
(Evaluation method of anti-adhesion material)
The measurement and evaluation methods for the physical properties and the like of the adhesion preventing material of the present invention were as follows.
(Flexibility)
A test was conducted and evaluated according to JIS L1096 B method (slide method). However, the size of the adhesion preventing material test piece was defined as 50 mm × 6.35 mm.
(Adhesion strength)
A test piece of 30 mm x 30 mm anti-adhesion material was brought into close contact with a sufficiently wet sponge, and immediately after that, pulled by a load tester (manufactured by Shimadzu Corp.) at a speed of 50 mm / min in the horizontal direction with respect to the intimate part of the test piece. The maximum tensile resistance (gf) that occurred until the piece was completely peeled was measured. The measured tensile resistance was divided by the size (surface area) of the test piece to obtain the adhesion strength per unit area.
(viscosity)
The viscosity was determined by a conversion multiplier from the viscous friction torque with a viscoelasticity measuring device (REOLOGICA).
(Young's modulus)
Using the above load tester (manufactured by Shimadzu Corporation), the film-like anti-adhesive material cut into a 64 mm × 6.35 mm test piece is pulled at a distance of 20 mm between chucks and a pulling speed of 50 mm / min, and the tensile force is 10%. The Young's modulus at 10% tensile elongation was determined from the resistance value.

以下、本発明の具体的な実施の態様を、実施例、比較例により説明する。
Ａ．低粘性ゲル状または微粒子状の癒着防止材の試験結果
癒着防止材として、治癒促進性薬剤を含有する低粘性ゲル状または微粒子状の生体吸収性高分子からなる癒着防止材の試験を行った。
実施例１〜３及び比較例１〜２において使用した生体吸収性高分子と治癒促進性薬剤（抗菌剤）の名称、当該生体吸収性高分子と薬剤の組成物の配合組成比、生体吸収性高分子の形態等を表１にまとめて示す。なお、以下、特に断りなき限り、％は質量％を示す。

Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described with reference to Examples and Comparative Examples.
A. Test results of low-viscosity gel-like or particulate adhesion-preventing material An adhesion-preventing material comprising a low-viscosity gel-like or particulate bioabsorbable polymer containing a healing-promoting agent was tested as an adhesion-preventing material.
Names of bioabsorbable polymers and healing-promoting drugs (antibacterial agents) used in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 2, the composition ratio of the bioabsorbable polymer and the drug composition, and bioabsorbability Table 1 summarizes polymer forms and the like. Hereinafter, unless otherwise specified,% indicates mass%.

ラットの腹部を切開し、紙やすりで小腸を擦り、また、その一部に雑菌を付着させた２３Ｇ針で穴を開け、そこに表１に示したゲル状の癒着防止材（膨潤率１８０００％、含水膨潤時の粘度が２Ｐａ・ｓ、ヤング率が１．５ＭＰａ、平均分子量が３００の生体吸収性高分子ゲル）を投与した。
当該癒着防止材の投与にあたって、その使用者（執刀医師）が、その操作性を評価した。また、同様にその癒着防止性能（創傷部位からのズレ・癒着や感染症の有無・炎症の有無、分解状況）を評価した。結果を表２に示した。The abdomen of the rat was incised, the small intestine was rubbed with sandpaper, and a hole was made with a 23G needle with a part of the bacteria attached, and the gel-like adhesion prevention material shown in Table 1 (swelling rate 18000%) A bioabsorbable polymer gel having a viscosity of 2 Pa · s at the time of water-containing swelling, a Young's modulus of 1.5 MPa, and an average molecular weight of 300 was administered.
In administering the anti-adhesion material, the user (surgeon doctor) evaluated its operability. Similarly, the adhesion prevention performance (deviation from the wound site, adhesion, presence of infection, presence of inflammation, degradation state) was evaluated. The results are shown in Table 2.

犬の腹部を切開し、雑菌が付着した紙やすりで小腸を擦り、そこに表１に示したゲル状の癒着防止材（膨潤率１８０００％、含水膨潤時の粘度が２Ｐａ・ｓ、ヤング率が１．５ＭＰａ、平均分子量が３００の生体吸収性高分子ゲル）を投与した。
実施例１と同様にして、癒着防止材の操作性、及びその癒着防止性能を評価した。結果を表２に示した。The abdomen of the dog is cut open, and the small intestine is rubbed with sandpaper to which various germs adhere, and the gel-like adhesion preventing material shown in Table 1 (swelling rate is 18000%, viscosity at the time of water-containing swelling is 2 Pa · s, Young's modulus is 1.5 MPa, bioabsorbable polymer gel having an average molecular weight of 300).
In the same manner as in Example 1, the operability of the adhesion preventing material and its adhesion preventing performance were evaluated. The results are shown in Table 2.

犬の腹部を切開し、雑菌が付着した紙やすりで小腸を擦り、そこに表１に示した粒子状の癒着防止材（膨潤率４０％、含水膨潤時の粘度が４２００００Ｐａ・ｓ、ヤング率が３８ＭＰａ、平均分子量が７８０００、平均粒子径が５００μｍの生体吸収性高分子の粒子）を投与（充填）した。
実施例１と同様にして、癒着防止材の操作性、及びその癒着防止性能を評価した。結果を表２に示した。
〔比較例１〕
ラットの腹部を切開し、雑菌が付着した紙やすりで小腸を擦り、また、その一部に雑菌を付着させた２３Ｇ針で穴を開け、そこに表１に示した、ヒアルロン酸かなるフィルム状の癒着防止材を投与した。
実施例１と同様にして、癒着防止材の操作性、及びその癒着防止性能を評価した。結果を表２に示した。
〔比較例２〕
犬の腹部を切開し、雑菌が付着した紙やすりで小腸を擦り、そこにフィルム状の癒着防止材を投与した。
実施例１と同様にして、癒着防止材の操作性、及びその癒着防止性能を評価した。結果を表２に示した。

実施例及び比較例の結果をまとめた表２より、本発明の癒着防止材の有効性が確認された。また、本発明の癒着防止材（実施例１〜３）においては、治癒促進性薬剤として抗菌剤を含有しているため、かかる薬剤を含有していない比較例１〜２と対照することにより、感染防止効果の発現により、炎症防止効果が促進し、かくして癒着防止材の安全性がより向上することも確認された。
Ｂ．二種類の多糖類の組成物からなる癒着防止材の試験結果
癒着防止材として、治癒促進性薬剤を含有する二種類の多糖類の組成物からなる癒着防止材の試験を行った。実験方法（ラットによる動物実験）及び評価方法は、以下のとおりである。
（動物実験）
ラットの腹部を切開し、雑菌の付着した紙やすりで小腸を擦り、作製した擬似感染創傷に、癒着防止材がフィルム状の場合は貼り付け、また、ゲル状、ゾル状又は水溶液の場合は腹腔内にゲル等を充填し、腹部を閉じた。なお、実施例、比較例とも１０例ずつの埋植を行った。
（評価方法）
１．癒着
２週間及び４週間後に癒着防止材を埋植したラットを再び開腹し、癒着の度合いを肉眼にて観察した。
２．感染
２週間及び４週間後に癒着防止剤を埋植したラットを再び開腹し、感染症の有無を観察した。
３．生体内分解吸収性
埋植後、埋植２週間及び４週間後の癒着防止材の乾燥質量を測定し、分解吸収性を判断した。
４．操作
埋植手技の際の操作性を執刀医師から聴取した。
（多糖類の種類等）
以下、実施例４〜６、比較例３〜５で使用した癒着防止材を構成する多糖類の種類、多糖類組成物の組成、形態等を表３にまとめて示した。なお、実施例の癒着防止材には、全て治癒促進性薬剤として抗菌剤であるノルフロキサシンを０．３ｍａｓｓ％混合した。

The abdomen of the dog is cut open, and the small intestine is rubbed with sandpaper to which various bacteria are attached. The particulate anti-adhesion material shown in Table 1 (swelling rate 40%, viscosity when hydrous swelling is 420,000 Pa · s, Young's modulus is 38 MPa, bioabsorbable polymer particles having an average molecular weight of 78000 and an average particle diameter of 500 μm) were administered (filled).
In the same manner as in Example 1, the operability of the adhesion preventing material and its adhesion preventing performance were evaluated. The results are shown in Table 2.
[Comparative Example 1]
Cut the rat abdomen, rub the small intestine with sandpaper with bacteria attached, and make a hole with a 23G needle with bacteria attached to a part of it, as shown in Table 1 in the form of a film made of hyaluronic acid Of anti-adhesion material.
In the same manner as in Example 1, the operability of the adhesion preventing material and its adhesion preventing performance were evaluated. The results are shown in Table 2.
[Comparative Example 2]
The abdomen of the dog was incised, and the small intestine was rubbed with a sandpaper to which various bacteria had adhered, and a film-like anti-adhesive material was administered thereto.
In the same manner as in Example 1, the operability of the adhesion preventing material and its adhesion preventing performance were evaluated. The results are shown in Table 2.

From Table 2 that summarizes the results of Examples and Comparative Examples, the effectiveness of the adhesion preventing material of the present invention was confirmed. Moreover, in the anti-adhesion material (Examples 1 to 3) of the present invention, since it contains an antibacterial agent as a healing promoting agent, by contrasting with Comparative Examples 1 and 2 that do not contain such an agent, It has also been confirmed that the anti-inflammation effect is promoted by the manifestation of the infection-preventing effect, and thus the safety of the anti-adhesion material is further improved.
B. Test result of anti-adhesion material composed of two types of polysaccharide composition As an anti-adhesion material, an anti-adhesion material composed of two types of polysaccharide composition containing a healing promoting agent was tested. The experimental method (animal experiment with rats) and the evaluation method are as follows.
(Animal experimentation)
Cut the abdomen of the rat, rub the small intestine with sandpaper to which various bacteria are attached, and paste it on the prepared pseudo-infected wound if the adhesion-preventing material is in the form of a film. The inside was filled with gel and the abdomen was closed. In each of the examples and comparative examples, 10 cases were implanted.
(Evaluation methods)
1. Adhesion After 2 weeks and 4 weeks, the rats implanted with the antiadhesive material were opened again, and the degree of adhesion was observed with the naked eye.
2. Rats implanted with the antiadhesive agent 2 weeks and 4 weeks after the infection were opened again, and the presence or absence of infection was observed.
3. In vivo degradation absorbability After implantation, the dry mass of the adhesion-preventing material was measured 2 weeks and 4 weeks after implantation, and the degradation and absorptivity were judged.
4). Operation The operability during the implantation procedure was heard from the surgeon.
(Types of polysaccharides, etc.)
Hereinafter, Table 3 summarizes the types of polysaccharides constituting the adhesion preventing materials used in Examples 4 to 6 and Comparative Examples 3 to 5, the composition and form of the polysaccharide composition, and the like. In addition, 0.3 mass% of norfloxacin which is an antibacterial agent was mixed with the anti-adhesion material of the Examples as an anti-healing agent.

二種類の多糖類であるプルラン８０ｇ及び、アガロース２０ｇ、並びに治療促進性薬剤であるノルフロキサシン０．３ｇを３０００ｍｌの熱蒸留水に溶解し、その溶液をガラス基板状に塗布、乾燥してキャストフィルムを作製した。得られたキャストフィルムの厚みは７５μｍであった。また、剛軟度は２８０ｍＮ・ｍｍであった。
以上のキャストフィルム（フィルム状癒着防止材）を用いて前記した動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。Two kinds of polysaccharides, pullulan (80 g), agarose (20 g), and treatment promoting drug, norfloxacin (0.3 g) are dissolved in 3000 ml of hot distilled water, and the solution is coated on a glass substrate and dried to form a cast film. Produced. The obtained cast film had a thickness of 75 μm. Further, the bending resistance was 280 mN · mm.
The above-mentioned animal experiment was conducted and evaluated using the above cast film (film-like adhesion preventing material). The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).

プルラン６０ｇ及び、アガロース４０ｇ、ノルフロキサシン０．３ｇを２０００ｍｌの熱蒸留水に溶解し、当該溶液を冷却することによりゲル化せしめた。作製したゼリー状の固体を金網（穴径１ｍｍ×１ｍｍ）にて裏漉しし、流動性を有するゲル状癒着防止材を作製した。このゲル状癒着防止材の粘度は５８０Ｐａ・ｓであった。
以上のゲル状癒着防止材を用いて、実施例４と同様に、前記した動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。60 g of pullulan, 40 g of agarose and 0.3 g of norfloxacin were dissolved in 2000 ml of hot distilled water, and the solution was cooled to be gelled. The produced jelly-like solid was lined with a wire mesh (hole diameter: 1 mm × 1 mm) to produce a gel-like adhesion preventing material having fluidity. The viscosity of this gel-like adhesion preventing material was 580 Pa · s.
Using the above gel-like adhesion preventing material, the above-described animal experiment was conducted and evaluated in the same manner as in Example 4. The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).

プルラン４０ｇ及び、アガロース６０ｇ、ノルフロキサシン０．３ｇを３０００ｍｌの熱蒸留水に溶解した。その溶液にて実施例４と同様にしてキャストフィルムを作製した。キャストフィルムの厚みは９６μｍであった。また、剛軟度は３８０ｍＮ・ｍｍであった。
以上のフィルム状癒着防止材を用いて前記した動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。
〔比較例３〕
ポリプロピレン製メッシュ（線形３４０μｍ、オープニングエリア６８％）を、着防止材として用い、実施例４と同様な動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。
〔比較例４〕
アルギン酸ナトリウム（和光純薬社製）３ｇを１０００ｍｌに溶解し、この水溶液（粘度は５００Ｐａ・ｓ）を得た。当該アルギン酸ナトリ水溶液を癒着防止剤として用いて、実施例４と同様な動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。
〔比較例５〕
癒着防止材を使用することなく、実施例４と同様な動物実験を行い、評価した。結果を、表４（癒着防止性）、表５（感染症の発生率）、表６（生体内分解吸収性）及び表７（操作性）にまとめて示した。

（結果の考察）
（１）癒着防止性を示す表４から、本発明の癒着防止材（プルランとアガロースの二種類の多糖類の組成物）を使用する実施例４〜６においては、いずれも高頻度で癒着を防止することが認められた。一方、生体吸収性のないプロピレン製メッシュを癒着防止材として使用する比較例３は、その物理的遮蔽効果により、多少癒着を防止するが、創傷部位へ当該メッシュが完全には密着していないために、癒着防止効果（防止頻度）が本発明に比較してずっと低い。また、アルギン酸ナトリウム水溶液を癒着防止材として使用する比較例４は、癒着防止効果はさらに低い。これは当該水溶液が生体に早い段階で吸収されてしまうので、癒着防止をするために充分な時間、当該創傷部へ滞留することができないからであると思われる。
（２）感染症の発生率を示す表５から、本発明の癒着防止材を使用する実施例４〜６においては、いずれも、感染症を生じないことがわかる。これは、含有した薬剤であるノルフロキサシンの抗菌活性のためであることは容易に理解される。これに対し、ノルフロキサシンを全く配合していない比較例３〜５においては、非常に高い頻度で感染症が生じた。
（３）生体内分解吸収性を示す表６から、二種類の多糖類の組成物からなる本発明の癒着防止材を使用する実施例４〜６においては、その組成によっても異なるが、少なくとも２週間は生体内に分解されることなく、ある程度滞留し、癒着防止効果を発揮しているものと考えられる。すなわち、実施例の癒着防止材は、易水溶性のプルランと難水溶性のアガロースの組成物からなるものであり、プルラン含量の高い実施例４では、比較的早く生体内に吸収されるに対し、難水溶性のアガロース含量が高い実施例５、６では生体吸収速度が遅くなっており、両者の混合比率により生体内への分解吸収性を制御可能であることがわかる。すなわち、具体的には、難水溶性のアガロースの組成比（混合比）が高くなればなるほど、生体内吸収性は遅くなる。
なお、アルギン酸ナトリウム水溶液からなる癒着防止材の場合（比較例４）では、２週間経過後した時点でアルギン酸ナトリウムは完全に消失しており、生体内で、癒着防止効果を発現するために必要な適度な期間滞留することなく、吸収されてしまっていることが明らかである。
（４）表７は、操作性の結果を示すものであるが、本発明の癒着防止材（実施例４〜６）では、いずれも適切な操作性を有していた。
（５）以上の結果を表８にまとめて示した。表８より、本発明の癒着防止材（実施例４〜６）においては、癒着防止性、感染症発生率、生体内分解吸収性、操作性のいずれにおいても、きわめて有効性を有するものであることが確認できた。特に、本発明の癒着防止材においては、治癒促進性薬剤として例えば抗菌剤を含有しているため、かかる薬剤を含有していない比較例３〜５と対照することにより、感染防止効果の発現による炎症防止効果が奏されるので、癒着防止材の安全性がより向上することも確認された。

40 g of pullulan, 60 g of agarose and 0.3 g of norfloxacin were dissolved in 3000 ml of hot distilled water. A cast film was produced using the solution in the same manner as in Example 4. The cast film had a thickness of 96 μm. Further, the bending resistance was 380 mN · mm.
The above-described animal experiments were conducted and evaluated using the above film-like adhesion preventing material. The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).
[Comparative Example 3]
A polypropylene mesh (linear: 340 μm, opening area: 68%) was used as an anti-wearing material, and animal experiments similar to those in Example 4 were conducted and evaluated. The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).
[Comparative Example 4]
3 g of sodium alginate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in 1000 ml to obtain this aqueous solution (viscosity: 500 Pa · s). Using the aqueous sodium alginate solution as an antiadhesive agent, the same animal experiment as in Example 4 was conducted and evaluated. The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).
[Comparative Example 5]
An animal experiment similar to Example 4 was conducted and evaluated without using an adhesion preventing material. The results are summarized in Table 4 (adhesion prevention), Table 5 (incidence of infectious diseases), Table 6 (biodegradable absorbability) and Table 7 (operability).

(Consideration of results)
(1) From Table 4 showing the anti-adhesion properties, in Examples 4 to 6 using the anti-adhesion material of the present invention (a composition of two kinds of polysaccharides, pullulan and agarose), all of the adhesions were frequently performed. It was allowed to prevent. On the other hand, Comparative Example 3 using a propylene mesh having no bioabsorbability as an anti-adhesion material prevents adhesion somewhat due to its physical shielding effect, but the mesh is not completely adhered to the wound site. In addition, the anti-adhesion effect (prevention frequency) is much lower than that of the present invention. Moreover, the comparative example 4 which uses sodium alginate aqueous solution as an adhesion prevention material has a further low adhesion prevention effect. This is presumably because the aqueous solution is absorbed by the living body at an early stage and cannot stay in the wound part for a sufficient time to prevent adhesion.
(2) From Table 5 showing the incidence of infectious diseases, it can be seen that in Examples 4 to 6 using the anti-adhesion material of the present invention, no infectious diseases occur. It is readily understood that this is due to the antibacterial activity of norfloxacin, the drug contained. On the other hand, in Comparative Examples 3 to 5 in which norfloxacin was not blended at all, infection occurred very frequently.
(3) From Table 6 showing the biodegradability and absorbability, in Examples 4 to 6 using the anti-adhesion material of the present invention comprising the composition of two kinds of polysaccharides, it varies depending on the composition, but at least 2 It is considered that the week stays to some extent without being decomposed in the living body and exhibits an adhesion preventing effect. That is, the anti-adhesion material of the example is composed of a composition of easily water-soluble pullulan and poorly water-soluble agarose. In Example 4 having a high pullulan content, it is absorbed into the living body relatively quickly. In Examples 5 and 6, which have a high water-insoluble agarose content, the bioabsorption rate is slow, and it can be seen that the degradation and absorbability into the living body can be controlled by the mixing ratio of both. That is, specifically, the higher the composition ratio (mixing ratio) of the poorly water-soluble agarose, the slower the in vivo absorbability.
In the case of the anti-adhesion material consisting of an aqueous sodium alginate solution (Comparative Example 4), the sodium alginate has completely disappeared after two weeks, and is necessary for expressing the anti-adhesion effect in vivo. It is clear that it has been absorbed without staying for a reasonable period of time.
(4) Although Table 7 shows the results of operability, all of the anti-adhesion materials (Examples 4 to 6) of the present invention had appropriate operability.
(5) The results are summarized in Table 8. From Table 8, the anti-adhesion material (Examples 4 to 6) of the present invention is extremely effective in any of anti-adhesion, infection incidence, biodegradability and operability. I was able to confirm. In particular, the anti-adhesion material of the present invention contains, for example, an antibacterial agent as a healing-promoting agent. Therefore, by contrasting with Comparative Examples 3 to 5 that do not contain such an agent, an infection prevention effect is exhibited. It was also confirmed that the safety of the anti-adhesion material is further improved due to the effect of preventing inflammation.

本発明の癒着防止材は、生体適合性に優れ、癒着の防止や低減が必要な生体組織の損傷部への適用が容易であり、安全性に優れ、しかも、所望の期間にわたり安定して良好な癒着防止効果を発揮するとともに、従来から問題となっている感染症を効果的に防止することが可能であり、その産業上の利用可能性は、非常に大きいものである。 The anti-adhesion material of the present invention is excellent in biocompatibility, can be easily applied to a damaged part of a living tissue that needs to be prevented or reduced, is excellent in safety, and is stable and good over a desired period. It is possible to effectively prevent infectious diseases that have been a problem in the past, and the industrial applicability is very large.

Claims

An anti-adhesion material for a wound site comprising a bioabsorbable polymer as a main component, wherein the anti-adhesion material contains at least one kind of healing promoting agent.

The adhesion preventing material according to claim 1, wherein the bioabsorbable polymer is gel, solid, or granular and can be easily deformed according to the shape of the wound site.

The gel or solid bioabsorbable polymer has a viscosity of 0.1 to 500,000 Pa · s at the time of drying or hydrous swelling, a Young's modulus at 25 ° C. of 1 to 40 Mpa, and an average molecular weight of 100 to 1,000,000. The adhesion preventing material according to claim 1 or 2.

The adhesion preventing agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the gel-like bioabsorbable polymer has a viscosity of 0.1 to 500,000 Pa · s and can be injected into a wound site with an injection needle smaller than 18 gauge. .

The adhesion preventing material according to claim 1, wherein the granular bioabsorbable polymer has an average particle diameter of 1 to 2000 μm and can easily cover a complicated wound site.

The adhesion-preventing material according to any one of claims 1 to 5, wherein the gel-like or particulate bioabsorbable polymer is injectable into a wound site from a very small space.

The bioabsorbable polymer comprises a composition of at least two kinds of polysaccharides and derivatives thereof, and the bioabsorbability is controlled by adjusting the composition ratio of the polysaccharides and derivatives thereof in the composition. The adhesion prevention material according to claim 1, wherein

The anti-adhesion material according to claim 7, wherein the anti-adhesion material is in the form of a film or gel and can be deformed according to the shape of the wound site.

The adhesion preventing material according to claim 7 or 8, wherein the film-shaped adhesion preventing material has a bending resistance of 0.1 to 10000 mN · mm when dried.

The adhesion preventing material according to any one of claims 7 to 9, wherein the film-like adhesion preventing material has an adhesion strength of ² gf / cm ² or more.

The adhesion preventing material according to claim 7 or 8, wherein the gel-like adhesion preventing material has a viscosity of 0.1 to 100,000 Pa · s when dried or swelled with water.

The adhesion preventing material according to any one of claims 7 to 11, wherein at least one of the polysaccharides and derivatives thereof forming the composition is pullulan and derivatives thereof.

The anti-adhesion material according to any one of claims 1 to 12, wherein the anti-adhesion material in the form of gel, solid, granular or film is decomposed and absorbed within 3 months in a living body.

The anti-adhesion material according to any one of claims 1 to 13, comprising 0.001 to 10 parts by mass of a healing promoting agent with respect to 100 parts by mass of the bioabsorbable polymer.

15. The healing promoting agent is at least one selected from the group consisting of an antibacterial agent, antibiotic agent, anti-inflammatory agent, anti-adhesion agent, anticancer agent and disinfectant. Anti-adhesion material.