JPWO2004043905A1 - Method for producing 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivative - Google Patents

Abstract

A compound represented by the formula (II) (wherein R1 is an alkyl group, a monocyclic carbocycle or a heterocycle) is subjected to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired. (I) (wherein R2 is hydrogen or an amino-protecting group) and a compound of formula (IV) (wherein R3 is a substituted alkyl group or a substituted aryl group, X and Y are X The present invention relates to a compound represented by OR4 and Y is NHR5, or X is NHR5 and Y is OR4, R4 and R5 are each independently a hydrogen atom, a substituted alkyl group or a substituted aryl group, and a method for producing the same. The compounds represented by formula (I), formula (II) and formula (IV) are useful as important intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.

Description

  The present invention relates to a method for producing a 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative, which is an important intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and a derivative of oxirane carboxylic acid as a raw material thereof.

The 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is used as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and is an important intermediate for various fine chemical derivatives. Similarly, the oxirane carboxylic acid derivative used as the raw material is an important intermediate for pharmaceuticals and the like. Among these, optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives derived from optically active oxirane carboxylic acid derivatives are used as intermediates for various pharmaceuticals.
Conventionally, (2R ^* , 3R ^* )-2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is produced by (1) a method of synthesizing cyclohexylaldehyde and glycine derivative by aldol reaction ( For example, Tetrahedron Lett., 1999, 40 , 3843, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 487) and (2) ring opening of oxirane carboxylic acid ester or carboxylic acid amide with azide or alkylamine (See, for example, Tetrahedron Lett., 1991, 32 , 667, J. Org. Chem., 1985, 50 , 1560). Further, (3) a method of epoxidizing crotonic acid with a hydrogen peroxide solution in the presence of a sodium tungstate catalyst (see, for example, J. Org. Chem., 1959, 24 , 54), or (4) 2, 3 A method of synthesizing β-hydroxyleucine by epoxidation from trans-4-methyl-2-pentenoic acid, ring opening reaction of epoxy with benzylamine, followed by reductive removal of the benzyl group (see, for example, J. Am. Chem. Soc., 1962, 1116) is known.
However, in the method of (1), the product is a mixture of (2R ^* , 3R ^* ) isomer and (2R ^* , 3S ^* ) isomer, and the main product is (2R ^* , 3S ^* ) isomer, In the method (2), it is necessary to carry out a processing operation for converting the generated azide or alkylamine into an amino group. In particular, the azide is safe and toxic. However, none of these methods are industrially satisfactory. Further, the methods (3) and (4) are directly used for the synthesis of the (2R ^* , 3R ^* )-2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative, which is a particular object in the present invention. Even when applied, there were problems such as low yield.
On the other hand, as a method for producing optically active 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid, an asymmetric epoxidation reaction is performed on 2,3-trans-3-cyclohexylallyl alcohol, and then the generated optically active epoxy alcohol is used. A method for producing an optically active oxirane carboxylic acid by oxidation (see J. Org. Chem., 1985, 50 , 1563, Tetrahedron Lett., 1991, 32 , 667) is known. Although this method is very good, it requires multiple steps and the oxidation of oxirane carbinol to oxirane carboxylic acid is generally not easy.
In addition, no optical resolution method using an optical resolution agent of racemic 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid has been reported so far, and conventionally, brucine, which is well known as an optical resolution agent for carboxylic acids, Alkaloids such as cinchonine or phenylethylamine are unsuitable as optical resolution agents for 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid, and satisfactory optical resolution cannot be achieved.
Therefore, as a method for easily producing a (2R ^* , 3R ^* )-2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative in a high yield, and an intermediate of a pharmaceutical or the like that is a raw material thereof A method for producing a useful optically active oxirane carboxylic acid derivative with high yield and high optical purity has been desired.

（式中、Ｒ^１はＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わす。ただし、Ｒ^１が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環であるとき、オキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）

（式中、Ｒ^２は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［２］Ｒ^１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１］記載の製造方法、
［３］Ｒ^２が水素原子である前項［１］記載の製造方法、
［４］Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である前項［１］記載の製造方法、
［５］ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）体である前項［１］記載の製造方法、
［６］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）体である前項［１］記載の製造方法、
［７］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸である前項［６］記載の製造方法、
［８］アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である前項［１］記載の製造方法、
［９］式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）

（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［１０］エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリンタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である前項［９］記載の製造方法、
［１１］式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
ＸおよびＹは、（１）ＸがＯＲ^４かつＹがＮＨＲ^５、または（２）ＸがＮＨＲ^５かつＹがＯＲ^４を表わし、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩、または光学活性な塩、
［１２］式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載のジアステレオマーの塩、
［１３］式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（Ｘ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載の光学活性な塩、
［１４］Ｒ^１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１１］記載の塩、
［１５］（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩、
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩、または
（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩
である前項［１３］記載の塩、
［１６］式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法、
［１７］ジアステレオマーの塩が、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である前項［１６］記載の光学活性な塩の製造方法、および
［１８］式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、式（Ａ−１）

（式中、Ｒ^Ａ１は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ^１ＡおよびＲ^２Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
または、式（Ａ−２）

（式中、Ｒ^Ａ２は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール誘導体を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性なオキシランカルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。
詳細な説明
本明細書中において、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体とは、特記しない限り、ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および／または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を表わすものとする。
本明細書中、「光学活性な」化合物とは、旋光度を有する化合物を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である光学異性体を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である光学異性体を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学異性体を表わす。
本明細書中、「実質的に純粋な」とは、光学純度が９５％ｅｅ以上であることを表わす。
本明細書中、「（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）」のように用いる「^＊」とは、複数の不斉中心の相対配置を、絶対配置を問わずに、位置番号最小の不斉中心をＲと仮定して表示したことを表わす。
本明細書中、「ジアステレオマーの塩」とは、塩を形成するどちらか一方あるいは両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物を含有する塩を表わす。
本明細書中、「光学活性な塩」とは、塩を形成する化合物の両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物同士からなる塩を表わす。
本明細書中、ＲまたはＳと表記した光学活性な試薬、原料および／または化合物はすべて、それぞれを、ＳまたはＲと読み替えた光学活性な試薬、原料および／または化合物に適用することができる。
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

はα−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本明細書中、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
本明細書中、Ｒ^１によって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｒ^１によって示されるＣ３〜８の単環式炭素環には、Ｃ３〜８の単環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ^１によって示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む不飽和複素環またはその一部または全部飽和されたものを含有する。例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む一部または全部飽和された３〜８員の単環式不飽和複素環としてはアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン環等が挙げられる。
Ｒ^１として好ましくは、１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基等が挙げられ、より好ましいものとしてはシクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ^２によって示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。また、上記したもの以外に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されているアミノ基の保護基を用いることもできる。
Ｒ^２として好ましくは、水素原子、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等が挙げられ、より好ましいものとしてはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、またはＲ^４Ａによって示されるＣ１〜６アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、またはＲ^４Ａによって示されるアリール基としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリルおよびｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキルチオ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、シクロペンチルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
Ｒ^３、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２として好ましくは、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ベンジル基、ベンジルチオメチル基またはトリチルオキシメチル基が挙げられ、より好ましいものとしては、フェニル基、ベンジル基、またはベンジルチオメチル基が挙げられる。
Ｒ^４、Ｒ^１ＡおよびＲ^３Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
Ｒ^５、Ｒ^２ＡおよびＲ^４Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはベンジル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
まず式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。
式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付すことにより製造することができる。
このエポキシ化反応は公知であり、反応溶媒中、触媒の存在下または非存在下、酸化剤と反応させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、使用する酸化剤により若干異なるものの、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましくは、水、酢酸、ジクロロエタンおよびトルエンが挙げられる。
これらの溶媒は、単独または組み合わせて使用することもできる。
酸化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド等のパーオキシド類、過酸化水素水、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）、酸素等が挙げられ、好ましいものとしては、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）が挙げられる。操作性および経済性を考慮して、より好ましいものとしては過酸化水素水が挙げられる。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜１０モル当量の範囲であり、０．８〜３モル当量の範囲が好ましい。操作性および経済性を考慮して、１モル当量付近が最も好ましい。
酸化剤として過酸化水素水を使用する場合は、触媒としてタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物、あるいはリンタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物を使用することが好ましい。触媒を用いることにより効率的に反応が進行する。
タングステン酸塩としては、タングステン酸リチウム、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸セシウム、タングステン酸マグネシウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸バリウム、タングステン酸亜鉛、タングステン酸コバルト、タングステン酸銅、タングステン酸ガリウム、タングステン酸アンモニウムおよびそれらの水和物等が挙げられるが、好ましいのはタングステン酸ナトリウム・２水和物である。
リンタングステン酸塩としては、リンタングステン酸ナトリウム、リンタングステン酸カルシウム、リンタングステン酸バリウム等が挙げられる。
タングステン酸触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１〜１００モル％の範囲であり、１〜５０モル％の範囲が好ましい。
さらに本発明において、酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、反応系内のｐＨをコントロールすることにより、生成物の分解を抑え、収率よく目的物を得ることができる。
ｐＨの範囲は、ｐＨ７以下が好ましく、ｐＨ４．５〜６．５の範囲がより好ましく、ｐＨ５．０〜６．０の範囲が最も好ましい。
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とするオキシランカルボン酸誘導体を単離することができる。
光学活性なオキシランカルボン酸は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７等に記載のアリルアルコールから不斉エポキシ化反応をした後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化することによっても製造することもできる。
前記した反応の原料となる、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸は、デブナー反応として知られる常法に従って、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアルデヒドをピリジン存在下、マロン酸と反応することにより合成することができる。
次に、式（Ｉ）で示される（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法について説明する。
式（Ｉ）

（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、前記した方法等によって得られた式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、アンモニアによる開環反応、続いて所望により保護反応に付すことにより製造することができる。
開環反応に用いるアンモニアとしては、液体アンモニア、アンモニアガスおよびアンモニア水が挙げられ、いずれも好ましい。
アンモニアの使用量は、通常、基質に対して過剰に使用するのが好ましく、１〜２００モル当量の範囲、特に１〜１００モル当量の範囲が好ましい。
本反応は、使用するアンモニアの散失を抑えるために反応容器を密閉して行なうことが好ましく、また、反応温度により、加圧条件下になっても構わない。本反応は、密閉加圧下で行なうことがより好ましい。
反応手順は、
（１）基質に、必要であれば溶媒、さらにアンモニアを入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温して反応させる方法、
（２）基質に、必要であれば溶媒を入れ、反応容器を密閉し、必要温度に昇温した後、そこにアンモニアを導入し反応させる方法、および
（３）アンモニアと、必要であれば溶媒を入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温し、そこに基質を導入し反応させる方法
のいずれの方式でも構わない。
本反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で行なうこともできる。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましいものとしては、水、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはトルエンが挙げられる。
反応温度は、通常０〜１８０℃の範囲であり、好ましくは５０〜１５０℃の範囲、より好ましくは、７０〜１２０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、酸性水溶液を投入しｐＨを調節した後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
また、常法に従って、アミノ基を保護反応に付すことにより単離が容易となる。
アミノ基の保護反応は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法により行なうことができる。
本発明においては、アンモニアによる開環反応終了後に過剰のアンモニアを留去した後、必要であれば適当な溶媒を加え、塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）、二炭酸ジベンジル（Ｃｂｚ_２Ｏ）またはベンジルオキシカルボニルクロリド等を加えて加熱することにより、（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
反応終了後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することにより（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
本発明はさらに、光学活性なオキシランカルボン酸を用いて上記と同様な反応に付すことにより、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
また、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は以下に示す（１）〜（４）の方法によっても製造することができる。すなわち、
（１）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法、
（２）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、エステル化あるいはアミド化した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法、
（３）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く脱保護反応に付す方法、または
（４）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法により目的の光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
これらの方法は、例えば以下に示すような手順で行なうことができる。
（１）式（Ｉ）

（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体と光学活性なアミノアルコールまたは光学活性なカルボン酸等の光学分割剤を適切な溶媒存在下で反応させ、分別再結晶を行ない、析出したジアステレオマーの塩をろ取し、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶したのち、常法により酸性水溶液または塩基性水溶液でジアステレオマーの塩を分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されない。例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されない。反応に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。
ジアステレオマーの塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられる。
ジアステレオマーの塩を分解するための塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液が挙げられる。
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。
（２）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、まずエステル化反応あるいはアミド化反応に付した後、これを酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このエステル化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコール（メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アルコールを０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
また、このアミド化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、アミン（アンモニア、メチルアミン等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、−２０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンを−２０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｃｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によってもエステル化またはアミド化反応を行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法には以下の（Ａ）および（Ｂ）が挙げられる。すなわち、
（Ａ）目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を選択的に加水分解することにより、目的とする立体異性体であるカルボン酸を得る方法および
（Ｂ）目的とする立体異性体ではないカルボン酸を加水分解することにより、残存する目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を得る方法である。
これらの反応は、例えば以下のような方法で行なうことができる。
（Ａ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留するエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出・除去した後、水層を酸性とし、目的とするカルボン酸を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
（Ｂ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留する目的とするエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。次いでこのエステル誘導体またはアミド誘導体を加水分解することにより、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
本反応に用いる酵素は、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸またはその誘導体を与えるものであれば特に限定されない。例えば市販の加水分解酵素（リパーゼ等）等を用いることができる。
（３）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、まず光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く水酸基の脱保護により、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、例えば、水酸基を有する化合物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、光学活性なカルボン酸ハライド（例えばマンデル酸クロリド等）と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
光学分割は前記した方法に準じ、目的とする光学活性体を分別再結晶する等の方法で行なうことができる。
水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によっても脱保護反応を行なうことができる。
（４）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
次に、式（ＩＶ）

（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩の製造方法について説明する。
式（ＩＶ）で示される塩は、等モル量の、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）

（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール誘導体を直接混合するか、適切な溶媒存在下で混合した後溶媒を留去するかまたは適切な溶媒存在下で混合し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
反応に用いる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
本発明はさらに、式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩または光学活性な塩を製造することができる。
式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
式（ＩＶ）で示される光学活性な塩は、等モル量の、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を適切な溶媒存在下で混合し、分別再結晶し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
ここで用いる式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
次に、式（ＩＶ）で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩から、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体を製造する方法について説明する。
式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＶ）で示される塩またはジアステレオマーの塩を酸性水溶液により分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
本発明はさらに、式（ＩＶ）で示される光学活性な塩を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＩ）で示される光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、前記したものが挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、前記したものが挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
式（Ａ）で示されるアミノアルコール誘導体は、オキシランカルボン酸誘導体を抽出したあとの酸性水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等でアルカリ性にした後、適切な有機溶媒で抽出することで、用いたアミノアルコール誘導体をラセミ化させることなく回収でき、回収したアミノアルコール誘導体はそのまま再使用できる。必要により再結晶等の精製をかけることにより高純度のアミノアルコール誘導体が得られる。
抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、クロロホルムまたはジクロロエタンが好ましい。The present inventors diligently studied on a method for producing a 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative and a method for producing an optically active oxirane carboxylic acid derivative in high yield and high purity. As a result, the present invention was completed.
That is, the present invention
[1] Formula (II)

(Wherein R ¹ Is a C8-8 alkyl group, a C3-8 monocyclic carbocycle, or a 3-8 membered monocyclic heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Represent. However, R ¹ Is a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, the atom bonded to the oxirane ring is a carbon atom . )
Wherein the racemic or optically active oxirane carboxylic acid derivative is subjected to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired.

(Wherein R ² Represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, and R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
A process for producing a racemic or optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula:
[2] R ¹ Wherein 1 is a 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group,
[3] R ² The production method of the aforementioned item [1], wherein is a hydrogen atom,
[4] R ² The production method of the aforementioned item [1], wherein is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group;
[5] Racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is (2R ^* , 3R ^* ) The production method according to item [1] above,
[6] The production method of the above-mentioned [1], wherein the optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is a (2R, 3R) isomer.
[7] The optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is (2R, 3R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropanoic acid. A production method according to [6] above,
[8] The production method of the above-mentioned [1], wherein the ring-opening reaction with ammonia is a reaction performed under hermetically pressurized pressure,
[9] Formula (III)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Formula (II) obtained by subjecting 2,3-trans-3-substituted-2-propenoic acid represented by formula (II) to an epoxidation reaction or asymmetric epoxidation reaction

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Wherein the racemic or optically active oxirane carboxylic acid derivative is subjected to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired.

(In the formula, all symbols have the same meaning as the above symbols.)
A process for producing a racemic or optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula:
[10] The production method of the above-mentioned [9], wherein the epoxidation reaction is a reaction using hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof, or phosphotungstic acid or a salt thereof,
[11] Formula (IV)

(Wherein R ³ Is
(1) C1-6 alkyl group (the alkyl group is (1) an aryl group (the aryl group is (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) (Optionally substituted), (2) C1-6 alkoxy group (the alkoxy group is an aryl group (the aryl group is (i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group), or (iii) ) (Optionally substituted with a C1-6 alkoxy group), or (3) a C1-6 alkylthio group (the alkylthio group is an aryl group (the aryl group is Optionally substituted with (i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group, or (iii) optionally substituted with a C1-6 alkoxy group). May be) It is
(2) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
X and Y are (1) X is OR ⁴ And Y is NHR ⁵ Or (2) X is NHR ⁵ And Y is OR ⁴ Represents
R ⁴ And R ⁵ Are independent of each other
(1) a hydrogen atom,
(2) C1-6 alkyl group (the alkyl group is an aryl group (the aryl group is optionally substituted with (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) Optionally substituted with), or
(3) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
A salt of diastereomer, or an optically active salt,
[12] Formula (V)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. ),
Formula (VI)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Or formula (VII)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
A salt of a diastereomer according to the preceding item [11],
[13] Formula (VIII)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. ),
Formula (IX)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Or formula (X)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
The optically active salt according to the aforementioned item [11],
[14] R ¹ The salt according to [11], wherein is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group;
[15] A salt of (1) (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-1-phenylethanol,
(2) a salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol, or
(3) Salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1-propanol
The salt according to the preceding item [13],
[16] A method for producing an optically active salt by fractional recrystallization of a diastereomeric salt represented by the formula (IV),
[17] A salt of a diastereomer is represented by the formula (V)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. ),
Formula (VI)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Or formula (VII)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
The method for producing an optically active salt according to the above item [16], which is a compound represented by the formula:
[18] Formula (II)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
An oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (A-1)

(Wherein R ^A1 Is
(1) C1-6 alkyl group (the alkyl group is an aryl group (the aryl group is optionally substituted with (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) Optionally substituted with) or
(2) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
R ^1A And R ^2A Are independent of each other
(1) a hydrogen atom,
(2) C1-6 alkyl group (the alkyl group is an aryl group (the aryl group is optionally substituted with (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) Optionally substituted with), or
(3) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
* Represents that the carbon atom is asymmetric. )
Or the formula (A-2)

(Wherein R ^A2 Is
(1) C1-6 alkyl group (the alkyl group is (1) an aryl group (the aryl group is (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) (Optionally substituted), (2) C1-6 alkoxy group (the alkoxy group is an aryl group (the aryl group is (i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group), or (iii) ) (Optionally substituted with a C1-6 alkoxy group), or (3) a C1-6 alkylthio group (the alkylthio group is an aryl group (the aryl group is Optionally substituted with (i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group, or (iii) optionally substituted with a C1-6 alkoxy group). May be) It is
(2) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
R ^3A And R ^4A Are independent of each other
(1) a hydrogen atom,
(2) C1-6 alkyl group (the alkyl group is an aryl group (the aryl group is optionally substituted with (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) Optionally substituted with), or
(3) represents an aryl group (the aryl group may be optionally substituted with (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) a C1-6 alkoxy group);
* Represents that the carbon atom is asymmetric. )
It is related with the manufacturing method of the optically active oxirane carboxylic acid derivative characterized by carrying out optical resolution using the optically active amino alcohol derivative shown by these as a resolving agent.
Detailed description
In the present specification, the 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative means a racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropane unless otherwise specified. It is intended to represent an acid derivative and / or an optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative.
In the present specification, the “optically active” compound represents a compound having an optical rotation, and preferably represents an optical isomer having an optical purity of 50% ee or more. More preferably, it represents an optical isomer of 90% ee or more, and most preferably a substantially pure optical isomer.
In the present specification, “substantially pure” means that the optical purity is 95% ee or more.
In this specification, “(2R ^* , 3R ^* ) " ^* "Represents that the relative arrangement of a plurality of asymmetric centers is displayed assuming that the asymmetric center having the smallest position number is R, regardless of absolute arrangement.
In the present specification, the “diastereomer salt” means a salt in which one or both of the salts form an optically active compound, preferably containing a compound having an optical purity of 50% ee or more. Represents salt. More preferably, it represents a salt containing a compound that is 90% ee or more, and most preferably represents a salt containing a substantially pure optically active compound.
In the present specification, “optically active salt” refers to a salt in which both of the compounds forming the salt are optically active compounds, and preferably a salt composed of compounds having an optical purity of 50% ee or more. Represent. More preferably, it represents a salt composed of compounds that are 90% ee or more, and most preferably represents a salt composed of substantially pure optically active compounds.
In the present specification, all of the optically active reagents, raw materials and / or compounds represented as R or S can be applied to the optically active reagents, raw materials and / or compounds respectively read as S or R.
In this specification, unless otherwise specified, symbols are apparent as will be apparent to those skilled in the art.

Represents a mixture of α-configuration and β-configuration.
In the present specification, “s-” means secondary, “t-” means tertiary, “o-” means ortho, “m-” means meta, and “p-” means para.
In this specification, R ¹ Is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
In this specification, R ¹ The C3-8 monocyclic carbocycle represented by includes a C3-8 monocyclic carbocyclic aryl, a carbocycle in which a part or all thereof is saturated. Examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene ring and the like.
In this specification, R ¹ The 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur represented by is 1 selected from oxygen, nitrogen and sulfur Contains an unsaturated heterocycle containing ˜2 heteroatoms, or part or all of which is saturated. For example, as a 3- to 8-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, Examples include pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, thiazine, thiadiazine, thiazepine ring and the like.
A partially or fully saturated 3 to 8 membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms includes aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, Imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, Perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropi , Tetrahydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrothiepine, tetrahydrothiepin, perhydrothie Pin, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrooxadiazole (oxa Diazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazepine, tetrahydro Kisazepin, perhydro oxazepin, dihydrothiazine, tetrahydrophthalic thiazine, dihydrothienyl azepine, tetrahydrothienyl azepine, perhydro thiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, dioxolane, dioxane, dithiolane ring, and the like.
R ¹ Preferred examples include 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group and tetrahydropyran-4-yl group. Examples include cyclohexyl group.
In this specification, R ² Examples of the protecting group for the amino group represented by are benzyloxycarbonyl (Cbz) group, t-butoxycarbonyl (Boc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxy Carbonyl (Bpoc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) group, trifluoroacetyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group etc. are mentioned. In addition to the above, for example, T.M. W. Amino-protecting groups described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 can also be used.
R ² Preferred examples include a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl (Cbz) group, a t-butoxycarbonyl (Boc) group, and the like, and more preferred examples include a t-butoxycarbonyl (Boc) group.
In this specification, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^A1 , R ^A2 , R ^1A , R ^2A , R ^3A Or R ^4A The C1-6 alkyl group represented by may be linear, branched or cyclic, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl , Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, cyclopentyl, hexyl, 1,1-dimethylbutyl, cyclohexyl and the like.
In this specification, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^A1 , R ^A2 , R ^1A , R ^2A , R ^3A Or R ^4A As the aryl group represented by, phenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, o-trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, pt- Butylphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o-bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-trifluoromethoxyphenyl, p-tri Fluoromethoxyphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3,5-bistrifluoromethylphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3,5-bistrifluoromethoxyphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2 , 4,6-trimethyl Phenyl, 2,4,6-tristrifluoromethylphenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethoxyphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,6 -Tribromophenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, o-biphenylyl, m-biphenylyl, p-biphenylyl and the like.
In the present specification, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, the C1-6 alkoxy group may be linear, branched or cyclic, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, Examples include t-butoxy, pentyloxy, 1,1-dimethylpropoxy, cyclopentyloxy, hexyloxy, 1,1-dimethylbutoxy, cyclohexyloxy and the like.
In the present specification, the C1-6 alkylthio group may be linear, branched or cyclic, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropylthio, butylthio, isobutylthio, s- Examples include butylthio, t-butylthio, pentylthio, 1,1-dimethylpropylthio, cyclopentylthio, hexylthio, 1,1-dimethylbutylthio, cyclohexylthio and the like.
R ³ , R ^A1 And R ^A2 Preferable examples include phenyl group, m-chlorophenyl group, benzyl group, benzylthiomethyl group and trityloxymethyl group, and more preferable examples include phenyl group, benzyl group and benzylthiomethyl group.
R ⁴ , R ^1A And R ^3A Preferably, a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group is mentioned, More preferably, a hydrogen atom is mentioned.
R ⁵ , R ^2A And R ^4A Preferably, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a benzyl group is mentioned, More preferably, a hydrogen atom is mentioned.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
First, a method for producing an oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (II) will be described.
Formula (II)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
The oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula is represented by the formula (III)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Can be produced by subjecting the 2,3-trans-3-substituted-2-propenoic acid represented by formula (1) to an epoxidation reaction or an asymmetric epoxidation reaction.
This epoxidation reaction is known and is carried out by reacting with an oxidizing agent in a reaction solvent in the presence or absence of a catalyst.
The solvent used in the reaction is slightly different depending on the oxidizing agent used, but is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, lower fatty acids such as water, acetic acid, propionic acid, methanol, ethanol, propanol, butanol Alcohols such as methoxyethanol and ethoxyethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, octane and decane , Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, etc. Steals, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc. Aprotic polar solvents, and the like, preferably water, acetic acid, dichloroethane and toluene.
These solvents can be used alone or in combination.
The oxidizing agent is not particularly limited, and examples thereof include peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid and m-chloroperbenzoic acid, peroxides such as t-butyl hydroperoxide and cumene hydroperoxide, and peroxidation. Hydrogen water, potassium peroxymonosulfate (Oxone; trade name), oxygen and the like can be mentioned. Preferred are peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, t-butyl hydroperoxide, cumene. Hydroperoxide, potassium peroxymonosulfate (Oxone; trade name) can be mentioned. In view of operability and economy, more preferred is a hydrogen peroxide solution.
The amount of the oxidizing agent used is usually in the range of 0.5 to 10 molar equivalents relative to the substrate, and preferably in the range of 0.8 to 3 molar equivalents. Considering operability and economy, the vicinity of 1 molar equivalent is most preferable.
When hydrogen peroxide is used as the oxidizing agent, tungstic acid or a salt thereof or a hydrate thereof, or phosphotungstic acid or a salt thereof or a hydrate thereof is preferably used as a catalyst. The reaction proceeds efficiently by using a catalyst.
Tungstates include lithium tungstate, sodium tungstate, potassium tungstate, cesium tungstate, magnesium tungstate, calcium tungstate, barium tungstate, zinc tungstate, cobalt tungstate, copper tungstate, gallium tungstate, Examples thereof include ammonium tungstate and hydrates thereof, and sodium tungstate dihydrate is preferable.
Examples of the phosphotungstate include sodium phosphotungstate, calcium phosphotungstate, and barium phosphotungstate.
The amount of tungstic acid catalyst used is usually in the range of 0.1 to 100 mol%, preferably in the range of 1 to 50 mol%, based on the substrate.
Furthermore, in the present invention, when hydrogen peroxide is used as the oxidant, by controlling the pH in the reaction system, the decomposition of the product can be suppressed and the target product can be obtained with high yield.
The pH range is preferably pH 7 or less, more preferably in the range of pH 4.5 to 6.5, and most preferably in the range of pH 5.0 to 6.0.
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 150 ° C, preferably in the range of 20 to 100 ° C, more preferably in the range of 50 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target oxirane carboxylic acid derivative can be isolated by extracting with an appropriate solvent and concentrating the solvent.
Optically active oxirane carboxylic acids are described, for example, in J. Org. Org. Chem. , 1985, 50 , 1563 or Tetrahedron Lett. 1991, 32 , 667, etc., after the asymmetric epoxidation reaction, the produced optically active epoxy alcohol can be oxidized.
Formula (III) as a raw material for the reaction described above

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
2,3-trans-3-substituted-2-propenoic acid is represented by the formula (IV) according to a conventional method known as Debner reaction.

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
Can be synthesized by reacting with malonic acid in the presence of pyridine.
Next, (2R represented by the formula (I) ^* , 3R ^* ) -2- (Amino amino which may be protected) -3-Hydroxypropanoic acid derivative will be described.
Formula (I)

(In the formula, all symbols have the same meaning as the above symbols.)
(2R ^* , 3R ^* ) -2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is obtained by the formula (II) obtained by the above-described method or the like.

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
The oxirane carboxylic acid derivative represented by can be produced by subjecting it to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired.
Examples of ammonia used for the ring-opening reaction include liquid ammonia, ammonia gas, and aqueous ammonia, and all are preferable.
The amount of ammonia used is usually preferably excessive with respect to the substrate, preferably in the range of 1 to 200 molar equivalents, particularly preferably in the range of 1 to 100 molar equivalents.
This reaction is preferably carried out with the reaction vessel sealed in order to suppress the loss of the ammonia used, and may be under pressurized conditions depending on the reaction temperature. This reaction is more preferably performed under closed pressure.
The reaction procedure is
(1) A method in which a substrate is filled with a solvent and ammonia if necessary, and then the reaction vessel is sealed, and the reaction is performed by raising the temperature to the required temperature.
(2) A method of adding a solvent to the substrate, if necessary, sealing the reaction vessel, raising the temperature to the required temperature, and then introducing ammonia to react therewith, and
(3) After adding ammonia and a solvent if necessary, the reaction vessel is sealed, the temperature is raised to the required temperature, and the substrate is introduced and reacted therewith.
Any of these methods may be used.
This reaction does not require the use of a solvent, but can also be carried out in a solvent if necessary.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol and butanol, cellosolves such as methoxyethanol and ethoxyethanol, benzene, toluene, xylene, Aromatic hydrocarbons such as mesitylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, octane, decane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, Ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide Examples include aprotic polar solvents such as tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, and preferable examples include water, methanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, and toluene. .
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 180 ° C, preferably in the range of 50 to 150 ° C, more preferably in the range of 70 to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, an acidic aqueous solution is added to adjust the pH, followed by extraction with an appropriate solvent, and concentration of the solvent to achieve the target (2R ^* , 3R ^* ) -2-Amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives can be isolated.
In addition, isolation is facilitated by subjecting the amino group to a protection reaction according to a conventional method.
Amino group protection reactions are known and are described, for example, in T.W. W. It can be performed by the method described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
In the present invention, excess ammonia is distilled off after completion of the ring-opening reaction with ammonia, and if necessary, an appropriate solvent is added, and di-t-butyl dicarbonate (Boc) is added in the presence of a base. ₂ O), dibenzyl dicarbonate (Cbz) ₂ (2R) by adding O) or benzyloxycarbonyl chloride or the like and heating. ^* , 3R ^* ) -2- (Protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives can be prepared.
After completion of the reaction, extraction with an appropriate solvent and concentration of the solvent (2R ^* , 3R ^* ) -2- (Protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives can be isolated.
The present invention further provides an optically active (2R, 3R) -2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivative, an optically active (2S,) by subjecting the optically active oxirane carboxylic acid to a reaction similar to the above. 3S) -2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives, optically active (2R, 3R) -2- (protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives and optically active (2S, 3S) -2- (Protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives can be prepared.
Optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivatives can also be produced by the following methods (1) to (4). That is,
(1) A method for optical resolution of a racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative using an optical resolution agent,
(2) A method in which a racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is esterified or amidated and then subjected to stereoselective hydrolysis using an enzyme or the like,
(3) A method in which a hydroxyl group of a racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is protected with an optically active acyl group, followed by optical resolution and subsequent deprotection reaction, or
(4) A method in which a hydroxyl group of a racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is protected with an appropriate acyl group and then subjected to stereoselective hydrolysis using an enzyme or the like. Thus, the desired optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative can be obtained.
These methods can be performed, for example, according to the following procedure.
(1) Formula (I)

(In the formula, all symbols have the same meaning as the above symbols.)
The racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the above is reacted with an optical resolution agent such as an optically active amino alcohol or optically active carboxylic acid in the presence of a suitable solvent. Then, fractional recrystallization is performed, and the precipitated diastereomeric salt is collected by filtration. If necessary, further recrystallized with an appropriate solvent, and then the diastereomeric salt is decomposed with an acidic aqueous solution or a basic aqueous solution by a conventional method Then, the objective optically active 2- (amino which may be protected) -3-hydroxypropanoic acid derivative can be obtained by extracting with a suitable organic solvent.
The solvent used for the reaction is not particularly limited as long as the generated salt is precipitated. Examples thereof include water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, hexane, heptane, benzene, toluene and the like.
The reaction temperature is not particularly limited as long as the generated salt is deposited. The time required for the reaction depends on the precipitation rate of the produced salt, but in most cases is within one day.
Examples of acidic aqueous solutions for decomposing diastereomeric salts include aqueous solutions of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate, and the like.
Examples of the basic aqueous solution for decomposing diastereomeric salts include aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and the like.
Examples of the organic solvent for extracting the optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative include diethyl ether, ethyl acetate, benzene, toluene, chloroform, dichloroethane and the like.
(2) A racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula (I) is first subjected to an esterification reaction or an amidation reaction, which is then converted into an enzyme or the like. Is subjected to stereoselective hydrolysis, whereby an optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative can be obtained.
This esterification reaction is known. For example, carboxylic acid can be used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. alone, or a mixed solvent consisting of an arbitrary ratio of a plurality of solvents) or without solvent. And an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc.) at −20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethyl). A temperature of 0 to 40 ° C. in an alcohol (methanol, ethanol, benzyl alcohol, etc.) and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc. By reacting with Is Nawa. Alternatively, the obtained acid halide may be reacted by reacting the alcohol at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an alkaline aqueous solution (sodium hydrogencarbonate aqueous solution or sodium hydroxide solution, etc.). it can.
In addition, this amidation reaction is known. For example, a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. alone or in a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of solvents). In a solvent, an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.) is reacted at −20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine). , N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.), in the presence or absence of amine (ammonia, methylamine, etc.) and organic solvents (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) The reaction is carried out at a temperature of -20 to 40 ° C. It is carried out by. In addition, the obtained acid halide is reacted in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) with an alkaline aqueous solution (sodium hydrogencarbonate aqueous solution or sodium hydroxide solution, etc.) at −20 to 40 ° C. You can also.
In addition to the above, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (also described by Richard C. Larock, John, Wilcy & Sons 99) be able to.
The following (A) and (B) are mentioned as a method for obtaining an optically active substance by stereoselective hydrolysis using an enzyme or the like. That is,
(A) a method for obtaining a carboxylic acid that is a target stereoisomer by selectively hydrolyzing an ester derivative or an amide derivative of the carboxylic acid that is the target stereoisomer;
(B) A method of obtaining an ester derivative or an amide derivative of a carboxylic acid which is a target stereoisomer by hydrolyzing a carboxylic acid which is not the target stereoisomer.
These reactions can be performed, for example, by the following method.
(A) A racemic carboxylic acid derivative as a substrate is added to a suitable solvent (for example, water, buffer solution, etc.), and an enzyme or the like is added as a catalyst to carry out the reaction. The reaction temperature and the pH in the system are set in consideration of the optimum range of the enzyme. After completion of the reaction, the system is made basic, and the remaining ester derivative or amide derivative is extracted and removed with a suitable solvent. The aqueous layer is acidified, and the target carboxylic acid is extracted with a suitable solvent. By concentration, the objective optically active 2- (amino which may be protected) -3-hydroxypropanoic acid can be isolated.
(B) A racemic carboxylic acid derivative serving as a substrate is added to an appropriate solvent (for example, water, buffer solution, etc.), and an enzyme or the like is added thereto as a catalyst to carry out the reaction. The reaction temperature and the pH in the system are set in consideration of the optimum range of the enzyme. After completion of the reaction, the system is made basic, the remaining target ester derivative or amide derivative is extracted with an appropriate solvent, and the solvent is concentrated to give 2- (optionally protected amino) -3- Hydroxypropanoic acid derivatives can be isolated. Subsequently, the target optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid can be isolated by hydrolyzing the ester derivative or amide derivative.
The enzyme used in this reaction is not particularly limited as long as it provides optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid or a derivative thereof. For example, commercially available hydrolase (lipase etc.) etc. can be used.
(3) The hydroxyl group of the racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula (I) is first protected with an optically active acyl group, followed by optical resolution and subsequent By deprotecting the hydroxyl group, an optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative can be obtained.
This acylation reaction is known, for example, a compound having a hydroxyl group in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. alone, or a mixed solvent comprising an arbitrary ratio of a plurality of solvents among them) In the presence of a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.), the reaction is carried out at 0 to 40 ° C. with an optically active carboxylic acid halide (eg mandelic acid chloride, etc.). Is done.
The optical resolution can be performed by a method such as fractional recrystallization of the target optically active substance according to the method described above.
The deprotection reaction of a hydroxyl group is known. For example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), an alkali It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using an earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
In addition to the above, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John, Wiley & Sons, Inc., which can also be described as a method that can be performed in 19) .
(4) After protecting the hydroxyl group of the racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula (I) with an appropriate acyl group, the enzyme is used to form a three-dimensional structure. By performing selective hydrolysis, an optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative can be obtained.
This acylation reaction is known and can be carried out according to the method described above.
A method for obtaining an optically active substance by stereoselective hydrolysis using an enzyme or the like is known, and can be carried out according to the method described above.
Next, the formula (IV)

(In the formula, all symbols have the same meaning as the above symbols.)
A method for producing a salt, a diastereomer salt or an optically active salt represented by formula (1) will be described.
The salt of formula (IV) is an equimolar amount of formula (II)

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as the above symbols. )
And an oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (A)

(In the formula, all symbols have the same meaning as the above symbols.)
Or directly in the presence of an appropriate solvent, and then the solvent is distilled off or mixed in the presence of an appropriate solvent. It can be produced by further recrystallization with a solvent.
The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, hexane, heptane, benzene, toluene, etc. Can be mentioned. Particularly preferred reaction solvents include water, methanol, ethanol or toluene.
The solvent used for recrystallization is not particularly limited as long as the generated salt precipitates. For example, water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, hexane, heptane, benzene And toluene. Particularly preferred reaction solvents include water, methanol, ethanol or toluene.
The temperature at which recrystallization is performed is not particularly limited as long as the generated salt is precipitated, but is preferably in the range of −20 to 100 ° C. for operation. Especially preferably, it is 0-70 degreeC.
The time required for recrystallization depends on the precipitation rate of the produced salt, but is often within one day. Preferably, it is in the range of 10 minutes to 10 hours.
The present invention further provides a diastereomeric salt or an optically active salt represented by the formula (IV) by subjecting the optically active amino alcohol derivative represented by the formula (A) to the same operation as described above. can do.
The optically active amino alcohol derivative represented by the formula (A) is preferably (R) -2-amino-1-phenylethanol, (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol (also known as D- Phenylalaninol) or (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1-propanol (also called S-benzyl-D-cysteinol).
The optically active salt represented by the formula (IV) is prepared by equimolar amounts of the oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (II) and the optically active amino alcohol derivative represented by the formula (A) in the presence of a suitable solvent. After mixing, fractional recrystallization, and filtration of the precipitate, if necessary, it can be produced by further recrystallization with an appropriate solvent.
The solvent used for recrystallization is not particularly limited as long as the generated salt precipitates. For example, water, alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.), acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, hexane, heptane, benzene And toluene. Particularly preferred reaction solvents include water, methanol, ethanol or toluene.
The temperature at which recrystallization is performed is not particularly limited as long as the generated salt is precipitated, but is preferably in the range of −20 to 100 ° C. for operation. Especially preferably, it is 0-70 degreeC.
The time required for recrystallization depends on the precipitation rate of the produced salt, but is often within one day. Preferably, it is in the range of 10 minutes to 10 hours.
The optically active amino alcohol derivative represented by the formula (A) used here is preferably (R) -2-amino-1-phenylethanol, (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol (also known as : D-phenylalaninol) or (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1-propanol (also known as S-benzyl-D-cysteinol).
Next, a method for producing the oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (II) from the salt represented by the formula (IV), the diastereomer salt or the optically active salt will be described.
The oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (II) can be produced by decomposing a salt represented by the formula (IV) or a diastereomeric salt with an acidic aqueous solution and then extracting with an appropriate organic solvent.
Examples of the acidic aqueous solution for decomposing the salt include aqueous solutions of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate, and the like. An aqueous solution of potassium hydrogen sulfate is preferred.
Examples of the organic solvent for extracting the oxirane carboxylic acid derivative include diethyl ether, ethyl acetate, benzene, toluene, chloroform, dichloroethane, and the like, and ethyl acetate, toluene, or dichloroethane is particularly preferable.
In the present invention, an optically active oxirane carboxylic acid derivative represented by the formula (II) can be produced by subjecting the optically active salt represented by the formula (IV) to the same operation as described above.
Examples of the acidic aqueous solution for decomposing the salt include those described above, and an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid or potassium hydrogen sulfate is particularly preferable.
Examples of the organic solvent for extracting the oxirane carboxylic acid derivative include those described above, and ethyl acetate, toluene or dichloroethane is particularly preferable.
The aminoalcohol derivative represented by the formula (A) is extracted with an appropriate organic solvent after alkalizing the acidic aqueous solution after extracting the oxirane carboxylic acid derivative with sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or the like. Thus, the used amino alcohol derivative can be recovered without racemization, and the recovered amino alcohol derivative can be reused as it is. A high-purity aminoalcohol derivative can be obtained by subjecting purification such as recrystallization as necessary.
Examples of the extraction solvent include diethyl ether, ethyl acetate, benzene, toluene, chloroform, dichloroethane and the like, and ethyl acetate, chloroform and dichloroethane are particularly preferable.

反応フラスコに、ピリジン（４３０．６ｇ）、ピペリジン（３．２ｇ）およびシクロヘキシルアルデヒド（純度９７．５％，２０９．７ｇ，１．８７ｍｏｌ）を入れ、４５℃に昇温した後、マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。再びマロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した後、再度マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。さらに、６０℃に昇温し、３０分撹拌した後、７５℃に昇温し、４時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下ピリジンを約３４０ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１１ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８９９ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１２ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（６３ｇ）で洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；４０℃、検出器；ＵＶ ２３３ｎｍ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ ＡｃＯＨ ａｑ．＝５０／５０（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２７５ｇ（収率９５．７％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
参考例２：２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸の合成

反応フラスコに、ピリジン（７５．８ｇ）、ピペリジン（０．６２ｇ）およびマロン酸（３７．９ｇ，０．３６ｍｏｌ）を入れ、７５℃に昇温した後、シクロヘキシルアルデヒド（４２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を滴下し、７５℃で６時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下、ピリジンを約６９ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（９９ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１７４ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（１１０ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（１２ｇ）で洗浄した。得られた有機層の溶媒を濃縮し、４６．０ｇの結晶性固体が得られた。得られた固体を、比較例１と同様に液体クロマトグラフィーで定量すると、純度９７．２％であり、４４．７ｇ（収率８４．６％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
実施例１：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成

冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、水（２０ｇ）、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（２．００ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（０．６４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温した後、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１．２６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３５に調節した。（１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）反応終了液をそのまま、液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２．１７ｇ（収率９８．２％）のラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例２：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成

冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、参考例１で得られた２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸のトルエン溶液（純度３６．２％，６９３ｇ，１．６３ｍｏｌ）を仕込み、６０℃に昇温し、減圧下、トルエンを約４００ｇ留去した。残渣に、水（２５１０ｇ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（８２．５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で反応液のｐＨを確認すると５．７８であった。７０％硫酸（約２１．８ｇ）を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１９４ｇ，１．９６ｍｏｌ）を約４時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、３５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節した。（３５％水酸化ナトリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）滴下後、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（４０．９ｇ，０．４２ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５℃に冷却し、トルエン（１００４ｇ）を加えた後、７０％硫酸（１２６ｇ）を５℃で滴下し、そのまま３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に３％亜硫酸ナトリウム水溶液（７８ｇ）を加えて、５℃で３０分撹拌後、水層を分液した。さらに、有機層を水（７８ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を実施例１と同様に、液体クロマトグラフィーで定量すると、２３６ｇ（収率８７．４％）のラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例３〜６：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成

実施例１の反応系内のｐＨを下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表１に示す。

実施例７〜８：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成

実施例１の反応温度を下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表２に示す。

実施例９：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成

反応フラスコに、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（０．４８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（９．５ｇ）および過酢酸（３．１４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、７５℃に昇温し、６時間撹拌した。反応液を一部取り、ジアゾメタンでメチルエステル化後、ガスクロマトグラフィー（カラム；ＳＰＢ−５（０．５３ｍｍ ＩＤ×３０ｍ）、キャリアーガス；ヘリウム、線速度；４２ｃｍ／ｓｅｃ、カラム温度；１２０℃（５ｍｉｎ）−（２０℃／ｍｉｎ）−２５０℃（８ｍｉｎ））で分析すると、原料の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸メチルエステルが１５％、生成物のラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸メチルエステルが４９％、分解物の３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸メチルエステルが１２％であった。
実施例１０：ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成

１００ｍＬオートクレーブに、ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を入れ、オートクレーブを−６０℃に冷却して、アンモニア（１０ｇ，５８８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、１１０℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として０．９８ｇ（収率５８％）得た。
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成

１００ｍＬオートクレーブに、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸アンモニウム塩（１．１３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層にさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．２６ｇ（収率７５％）得た。
実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成

１００ｍＬオートクレーブに、２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した後、そのまま４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．３２ｇ（収率７８％）得た。
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成

２Ｌオートクレーブに、２８％アンモニア水（３６７ｇ，６．０４ｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、９５℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（３５．４ｇ，０．２０８ｍｏｌ）のトルエン（１４７ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した。さらに、トルエン（２０ｇ）でポンプを洗い込んだ後、そのまま４時間撹拌した。反応液を３０℃まで冷却し、脱圧した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液（４４ｇ）を滴下し、水（９８ｇ）を加えた後、３０℃で３０分撹拌した。有機層を分液後、水層を減圧下、約３５０ｇ留去した。残渣を４０℃にした後、メタノール（１４１ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５２．５ｇ）のメタノール（３５ｇ）溶液を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下、メタノールを約１９２ｇ留去し、トルエン（３５．５ｇ）および水（１００ｇ）を加えて３０分撹拌後、有機層を分液し、水層を、酢酸エチル（２４８ｇ）と１８％硫酸水素カリウム水溶液（３１５ｇ）の混合液に滴下した。３０分撹拌後、反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、水層を分液し、水（３５ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を、液体クロマトグラフィー（カラム；ＸｔｅｒｒａＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、４６．１ｇ（収率７７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が含まれていた。
実施例１４：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．４９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．２４ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩を白色結晶として０．２３ｇ（収率２６％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩（１０ｍｇ）に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて完全に溶解させた後、水層を分離し、有機層を水洗２回行なった。有機層にメタノール（０．５ｍＬ）を加えた後、トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、よく撹拌してから１５分間放置した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１溶液に溶解させて、液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ＋ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪの二本連結、溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ）で分析したところ、光学純度は９７％ｅｅであった。
実施例１５：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）をエタノール／水＝５／１（１７．３ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、その後２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．８ｇ（収率１９％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９５％ｅｅであった。
実施例１６：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．３７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱溶解させ、その後室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．３ｇ（収率３７％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９０％ｅｅであった。
比較例１：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
ラセミ体の（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ブルシン（４．２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃に加熱溶解させた後、ヘプタンを加えて室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて白色固体を０．１ｇ（収率２％）得た。この固体を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は２％ｅｅ以下であった。
比較例２：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
比較例１のブルシンをシンコニンまたは（Ｒ）−フェニルエチルアミンに変更した以外は、比較例１と同様に反応させて得られた固体を確認したところ、シンコニンの場合、収率４％、光学純度１％ｅｅ、（Ｒ）−フェニルエチルアミンの場合、収率２％、光学純度１％ｅｅであった。Hereinafter, although an example is given and the present invention is explained in full detail, the present invention is not limited to these examples at all.
Reference Example 1: Synthesis of 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid

Into a reaction flask, pyridine (430.6 g), piperidine (3.2 g) and cyclohexyl aldehyde (purity 97.5%, 209.7 g, 1.87 mol) were put, and after heating to 45 ° C., malonic acid (71 g , 0.69 mol), and stirred at 45 ° C. for 30 minutes. Malonic acid (71 g, 0.69 mol) was added again and stirred at 45 ° C. for 30 minutes, then malonic acid (71 g, 0.69 mol) was added again and stirred at 45 ° C. for 30 minutes. Furthermore, after heating up to 60 degreeC and stirring for 30 minutes, it heated up to 75 degreeC and stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to 40 ° C., and about 340 g of pyridine was distilled off under reduced pressure. The reaction residue was heated to 60 ° C., toluene (420 g) and 20% hydrochloric acid (511 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After the aqueous layer was separated, a 10% aqueous sodium hydroxide solution (899 g) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The organic layer was separated and extracted to the aqueous layer side. 420 g) and 20% hydrochloric acid (512 g) at 60 ° C. After stirring at 60 ° C. for 30 minutes, the aqueous layer was separated, and the organic layer was further washed with water (63 g). The obtained organic layer was subjected to liquid chromatography (column; Xterra RP18 (Waters, 4.6 × 250 mm, 5 μm), column temperature; 40 ° C., detector; UV 233 nm, column flow rate: 1.0 ml / min, eluent; When quantified with CH ₃ CN / 0.1% AcOH aq. = 50/50 (v / v), internal standard; 4-methoxytoluene), 275 g (95.7% yield) of 2,3-trans-3 -Cyclohexyl-2-propenoic acid was included.
Reference Example 2: Synthesis of 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid

A reaction flask was charged with pyridine (75.8 g), piperidine (0.62 g) and malonic acid (37.9 g, 0.36 mol), heated to 75 ° C., and then cyclohexylaldehyde (42.4 g, 0.38 mol). ) Was added dropwise and stirred at 75 ° C. for 6 hours. The reaction solution was cooled to 40 ° C., and about 69 g of pyridine was distilled off under reduced pressure. The temperature of the reaction residue was raised to 60 ° C., toluene (75 g) and 20% hydrochloric acid (99 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After the aqueous layer was separated, a 10% aqueous sodium hydroxide solution (174 g) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The organic layer was separated and extracted to the aqueous layer side. 75 g) and 20% hydrochloric acid (110 g) at 60 ° C. After stirring at 60 ° C. for 30 minutes, the aqueous layer was separated, and the organic layer was further washed with water (12 g). The solvent of the obtained organic layer was concentrated to obtain 46.0 g of a crystalline solid. The obtained solid was quantified by liquid chromatography in the same manner as in Comparative Example 1, and the purity was 97.2% and 44.7 g (yield 84.6%) of 2,3-trans-3-cyclohexyl-2. -Propenoic acid was included.
Example 1: Synthesis of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid

Into a reaction flask equipped with a condenser, thermometer, pH meter, hydrogen peroxide dropping tube, alkaline aqueous solution dropping tube, water (20 g), 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid (2.00 g). , 13 mmol) and sodium tungstate dihydrate (0.64 g, 1.95 mmol) were added, the temperature was raised to 60 ° C., and 1 mol / L sulfuric acid was added to adjust the pH of the reaction solution to 5.3. . 35% hydrogen peroxide (1.26 g, 15.6 mmol) was added dropwise thereto over 3 hours. Since the pH of the reaction solution decreased as the dropping was performed, the pH in the reaction system was adjusted to 5.25 to 5.35 while dropping a 1 mol / L aqueous potassium hydroxide solution. (The dropwise addition of 1 mol / L potassium hydroxide aqueous solution was carried out with a pH controller in conjunction with a pH meter.) The reaction-terminated liquid was directly used for liquid chromatography (column; Xterra RP18 (Waters, 4.6 × 250 mm, 5 μm), column Temperature: 35 ° C., detector: RI, column flow rate: 1.0 ml / min, eluent: MeCN / H ₂ O (0.1 mol / L sodium phosphate buffer solution, pH 2.1) = 45/55 (v / v), internal standard: 4-methoxytoluene), 2.17 g (98.2% yield) of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid is contained. It was.
Example 2: Synthesis of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid

Toluene of 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid obtained in Reference Example 1 was added to a reaction flask equipped with a cooling tube, a thermometer, a pH meter, a hydrogen peroxide solution dropping tube, and an alkaline aqueous solution dropping tube. A solution (purity 36.2%, 693 g, 1.63 mol) was charged, the temperature was raised to 60 ° C., and about 400 g of toluene was distilled off under reduced pressure. The residue was charged with water (2510 g) and sodium tungstate dihydrate (82.5 g, 0.24 mmol), and the pH of the reaction solution was confirmed to be 5.78 at 60 ° C. 70% sulfuric acid (about 21.8 g) was added to adjust the pH of the reaction solution to 5.3. 35% hydrogen peroxide solution (194 g, 1.96 mol) was added dropwise thereto over about 4 hours. Since the pH of the reaction solution decreased with the dropping, the pH in the reaction system was adjusted to 5.25 to 5.30 while dropping a 35% aqueous sodium hydroxide solution. (The dropwise addition of 35% aqueous sodium hydroxide was performed with a pH controller in conjunction with a pH meter.) After the dropwise addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Furthermore, 35% hydrogen peroxide (40.9 g, 0.42 mol) was added while adjusting the pH in the reaction system to 5.25 to 5.30, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Furthermore, 35% aqueous hydrogen peroxide (19.4 g, 0.20 mol) was added while adjusting the pH in the reaction system to 5.25 to 5.30, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 5 ° C., toluene (1004 g) was added, 70% sulfuric acid (126 g) was added dropwise at 5 ° C., and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After the aqueous layer was separated, a 3% aqueous sodium sulfite solution (78 g) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at 5 ° C. for 30 minutes. Furthermore, the organic layer was washed twice with water (78 g). When the obtained organic layer was quantified by liquid chromatography in the same manner as in Example 1, 236 g (yield 87.4%) of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid. Was included.
Examples 3 to 6: Synthesis of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid

Table 1 shows the results obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 1 except that the pH in the reaction system of Example 1 was changed as follows.

Examples 7 to 8: Synthesis of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid

Table 2 shows the results obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature in Example 1 was changed as follows.

Example 9: Synthesis of racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid

To the reaction flask was added 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid (0.48 g, 3.1 mmol), 1,2-dichloroethane (9.5 g) and peracetic acid (3.14 g, 12.4 mmol). Was heated to 75 ° C. and stirred for 6 hours. A part of the reaction solution was taken and methyl esterified with diazomethane, followed by gas chromatography (column; SPB-5 (0.53 mm ID × 30 m), carrier gas; helium, linear velocity: 42 cm / sec, column temperature: 120 ° C. ( 5 min)-(20 ° C./min)-250° C. (8 min)), the raw material 2,3-trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid methyl ester was 15%, and the product racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid methyl ester was 49%, and decomposition product of 3-cyclohexyl-2,3-dihydroxypropionic acid methyl ester was 12%.
Example 10: Synthesis of racemic (2R ^* , 3R ^* )-2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid

A 100 mL autoclave was charged with racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (1 g, 5.88 mmol), and the autoclave was cooled to −60 ° C. and ammonia (10 g, 588 mmol). Was added. While stirring, the temperature was raised to 110 ° C. and stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and decompressed, 35% aqueous sodium hydroxide solution (1 g) was added dropwise, and the mixture was concentrated under reduced pressure until the total amount became 7 g. Methanol (4 g) and di-t-butyl dicarbonate (1.5 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, toluene was added and stirred, the aqueous layer was separated, and the aqueous layer was further stirred with ethyl acetate (5 g) and 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (4 g) for extraction. The aqueous layer was separated. The organic layers were combined, washed three times with water (1 g), and the solvent was distilled off under reduced pressure to give racemic (2R ^* , 3R ^* )-2- (t-butoxycarbonyl) amino-3- 0.98 g (yield 58%) of hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid was obtained as a white solid.
Example 11: Synthesis of (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid

A 100 mL autoclave was charged with (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid ammonium salt (1.13 g, 6.04 mmol) and 28% aqueous ammonia (10 g, 165 mmol) and stirred to 100 ° C. The temperature was raised and stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and decompressed, 35% aqueous sodium hydroxide solution (1 g) was added dropwise, and the mixture was concentrated under reduced pressure until the total amount became 7 g. Methanol (4 g) and di-t-butyl dicarbonate (1.5 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, toluene was added and stirred, the aqueous layer was separated, and ethyl acetate (5 g) and 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (4 g) were further added to the aqueous layer, followed by stirring and extraction. The aqueous layer was separated. The organic layers were combined, washed three times with water (1 g), and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexyl. 1.26 g (yield 75%) of propanoic acid was obtained as a white solid.
Example 12: Synthesis of (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid

A 100 mL autoclave was charged with 28% aqueous ammonia (10 g, 165 mmol), and the temperature was raised to 100 ° C. while stirring. A toluene (3 g) solution of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (1 g, 5.88 mmol) was added dropwise to the autoclave with a pump under pressure for 2 hours and then stirred for 4 hours. . The reaction solution was cooled to room temperature and decompressed, 35% aqueous sodium hydroxide solution (1 g) was added dropwise, and the mixture was concentrated under reduced pressure until the total amount became 7 g. Methanol (4 g) and di-t-butyl dicarbonate (1.5 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, toluene was added and stirred, the aqueous layer was separated, and the aqueous layer was further stirred with ethyl acetate (5 g) and 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (4 g) for extraction. The aqueous layer was separated. The organic layers were combined, washed three times with water (1 g), and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexyl. 1.32 g (yield 78%) of propanoic acid was obtained as a white solid.
Example 13: Synthesis of (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid

28% aqueous ammonia (367 g, 6.04 mol) was added to a 2 L autoclave, and the temperature was raised to 95 ° C. while stirring. A toluene (147 g) solution of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (35.4 g, 0.208 mol) was added dropwise to the autoclave with a pump over 2 hours under pressure. Further, the pump was washed with toluene (20 g) and then stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to 30 ° C. and depressurized, 28% aqueous sodium hydroxide solution (44 g) was added dropwise, water (98 g) was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 30 min. After separating the organic layer, about 350 g of the aqueous layer was distilled off under reduced pressure. After the residue was brought to 40 ° C., methanol (141 g) and a solution of di-t-butyl dicarbonate (52.5 g) in methanol (35 g) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, about 192 g of methanol was distilled off under reduced pressure. After adding toluene (35.5 g) and water (100 g) and stirring for 30 minutes, the organic layer was separated, and the aqueous layer was separated into ethyl acetate (248 g). And 18% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (315 g). After stirring for 30 minutes, the reaction solution was filtered through Celite (registered trademark), and then the aqueous layer was separated and washed twice with water (35 g). The obtained organic layer was subjected to liquid chromatography (column; XterraRP18 (Waters, 4.6 × 250 mm, 5 μm), column temperature; 35 ° C., detector; RI, column flow rate: 1.0 ml / min, eluent; MeCN / H ₂ O (0.1 mol / L sodium phosphate buffer solution, pH 2.1) = 45/55 (v / v), internal standard: 4-methoxytoluene), 46.1 g (yield 77%) ) (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid.
Example 14: Optical Resolution of 3-Cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic Acid (A) (2S, 3R) -3-Cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-1-phenylethanol Synthesis Racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (0.49 g, 2.9 mmol) was dissolved in ethanol (1.2 g) to give (R) -2-amino-1 -After adding phenylethanol (0.24 g, 1.59 mmol), the mixture was dissolved by heating at 50 ° C and cooled to 20 ° C over 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 0.23 g (yield) of a salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-1-phenylethanol as white crystals. 26%).
(B) Synthesis of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid To the salt (10 mg) produced in (A), diethyl ether (3 mL) and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (2 mL) were added. After complete dissolution, the aqueous layer was separated and the organic layer was washed twice with water. Methanol (0.5 mL) was added to the organic layer, then a trimethylsilyldiazomethane / hexane solution (0.5 mL) was added, and after stirring well, the mixture was allowed to stand for 15 minutes. The solvent was then distilled off under reduced pressure, and the residue was hexane. / Isopropyl alcohol = 9/1 solution, liquid chromatography (column: CHIRALCEL OD + CHIRALCEL OJ double ligation, eluent: hexane / isopropyl alcohol = 95/5, flow rate: 1.5 mL / min, detection wavelength: 230 nm), the optical purity was 97% ee.
Example 15: Optical resolution of 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (A) (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol Racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (2.2 g, 13 mmol) was dissolved in ethanol / water = 5/1 (17.3 g) and (R ) -2-Amino-3-phenyl-1-propanol (1.9 g, 13 mmol) was added, and the mixture was dissolved by heating at 50 ° C., and then cooled to 20 ° C. over 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give a salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol as white crystals. 8 g (yield 19%) was obtained.
(B) Synthesis of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid The salt produced in (A) was analyzed by liquid chromatography in the same manner as in Example 14. As a result, the optical purity was 95% ee. Met.
Example 16: Optical resolution of 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (A) (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1 -Synthesis of Salt of Propanol Racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (0.37 g, 2.2 mmol) was dissolved in ethanol (6 mL), and (S) -2- Amino-3- (benzylthio) -1-propanol (0.43 g, 2.2 mmol) was added, and the mixture was dissolved by heating at 60 ° C., and then cooled to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give a salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1-propanol as white crystals. 0.3 g (yield 37%) was obtained.
(B) Synthesis of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid The salt produced in (A) was analyzed by liquid chromatography in the same manner as in Example 14. As a result, the optical purity was 90% ee. Met.
Comparative Example 1: Optical resolution of 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid Racemic (2R ^* , 3S ^* )-3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid (2.1 g, 12.3 mmol) was added to ethanol (20 mL). And brucine (4.2 g, 10.8 mmol) was added and dissolved by heating at 60 ° C., followed by addition of heptane and cooling to room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.1 g (yield 2%) of a white solid. When this solid was analyzed by liquid chromatography in the same manner as in Example 14, the optical purity was 2% ee or less.
Comparative Example 2: Optical resolution of 3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid A solid obtained by reacting in the same manner as in Comparative Example 1 except that brucine in Comparative Example 1 was changed to cinchonine or (R) -phenylethylamine. As a result, in the case of cinchonine, the yield was 4% and the optical purity was 1% ee, and in the case of (R) -phenylethylamine, the yield was 2% and the optical purity was 1% ee.

  According to the method of the present invention, a 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is easily obtained from 2,3-trans-3-substituted-2-propenoic acid as a starting material. It can be produced safely, simply, efficiently and with high purity via an oxirane carboxylic acid derivative, and its separation and purification are also easy. Therefore, the present invention has a great industrial effect.

Claims (17)

Formula (II)

Wherein R ¹ is a C 1-8 alkyl group, a C 3-8 monocyclic carbocycle, or a 3-8 membered containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Represents a monocyclic heterocycle, provided that when R ¹ is a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, an oxirane ring The atom bonded to is assumed to be a carbon atom.)
Wherein the racemic or optically active oxirane carboxylic acid derivative is subjected to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired.

(Wherein R ² represents a hydrogen atom or an amino-protecting group, and R ¹ represents the same meaning as described above.)
A process for producing a racemic or optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula: The production according to claim 1, wherein R ¹ is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group. Method. The production method according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom. The production method according to claim 1, wherein R ² is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. The production method according to claim 1, wherein the racemic 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is a (2R ^* , 3R ^* ) isomer. The production method according to claim 1, wherein the optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is a (2R, 3R) isomer. The optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative is (2R, 3R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropanoic acid The manufacturing method according to range 6. The production method according to claim 1, wherein the ring-opening reaction with ammonia is a reaction performed under hermetically pressurized pressure. Formula (III)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
Formula (II) obtained by subjecting 2,3-trans-3-substituted-2-propenoic acid represented by formula (II) to an epoxidation reaction or asymmetric epoxidation reaction

(In the formula, R ¹ represents the same meaning as described above.)
Wherein the racemic or optically active oxirane carboxylic acid derivative is subjected to a ring-opening reaction with ammonia, followed by a protective reaction if desired.

(In the formula, all symbols have the same meanings as those described in claim 1.)
A process for producing a racemic or optically active 2- (optionally protected amino) -3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula: 10. The production method according to claim 9, wherein the epoxidation reaction is a reaction using a hydrogen peroxide solution in the presence of tungstic acid or a salt thereof, or phosphotungstic acid or a salt thereof. Formula (IV)

(Wherein R ³ is
(1) C1-6 alkyl group (the alkyl group is (1) an aryl group (the aryl group is (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) (2) C1-6 alkoxy group (the alkoxy group is an aryl group (the aryl group is (i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group, or (iii)) Optionally substituted with a C1-6 alkoxy group), or (3) a C1-6 alkylthio group (the alkylthio group is an aryl group (the aryl group is ( optionally substituted with i) a halogen atom, (ii) a C1-6 alkyl group, or (iii) optionally substituted with a C1-6 alkoxy group). Also good) (2) an aryl group (the aryl group is (1) a halogen atom, it may be optionally substituted with (2) Cl to 6 alkyl or (3) Cl to 6 alkoxy group,) represents,
X and Y are (1) X is OR ⁴ and Y is NHR ⁵ , or (2) X is NHR ⁵ and Y is OR ⁴ ,
R ⁴ and R ⁵ are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) C1-6 alkyl group (the alkyl group is an aryl group (the aryl group is optionally substituted with (a) a halogen atom, (b) a C1-6 alkyl group, or (c) a C1-6 alkoxy group) Optionally substituted), or (3) an aryl group (the aryl group is (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, or (3) C1 Optionally substituted with 6 alkoxy groups),
R ¹ has the same meaning as the above symbol. )
Or a diastereomeric salt or an optically active salt. Formula (V)

(Wherein R ¹ represents the same meaning as the symbol described in claim 1),
Formula (VI)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
Or formula (VII)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
A diastereomeric salt according to claim 11, which is represented by: Formula (VIII)

(Wherein R ¹ represents the same meaning as the symbol described in claim 1),
Formula (IX)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
Or formula (X)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
The optically active salt of Claim 11 shown by these. The salt according to claim 11, wherein R ¹ is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 1-cyclopenten-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group. . (1) a salt of (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-1-phenylethanol,
(2) (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2-oxiranecarboxylic acid and (R) -2-amino-3-phenyl-1-propanol salt, or (3) (2S, 3R) -3-cyclohexyl The salt according to claim 13, which is a salt of 2-oxiranecarboxylic acid and (S) -2-amino-3- (benzylthio) -1-propanol. A method for producing an optically active salt by fractional recrystallization of a diastereomeric salt represented by the formula (IV). The diastereomeric salt is of the formula (V)

(Wherein R ¹ represents the same meaning as the symbol described in claim 1),
Formula (VI)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
Or formula (VII)

(In the formula, R ¹ has the same meaning as the symbol described in claim 1.)
The method for producing an optically active salt according to claim 16, which is a compound represented by the formula: