JPWO2004035539A1 - Process for producing carbapenems and intermediates used for the production - Google Patents

Abstract

The present invention relates to the following formula (XI) useful as a prodrug-type oral carbapenem agent, wherein R2 represents a group that can be easily removed by decomposition in vivo, and R4 represents 1- ( 1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl or pyrrolidin-2-one-4-yl], and a synthetic intermediate used in the production. According to the method of the present invention, the compound can be produced at a lower cost, and industrial production can be advantageously performed.

Description

これら化合物Ａおよび化合物Ｂを含む化合物の群は、その構造中に、生体内で分解されて容易に除去しされ得る基部位を備えている。この基は、プロドラッグのプロモエティとも呼ばれ、生体内に入ると容易に分解されて、脱離する。この基が脱離した化合物は、幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を示し、抗菌剤として用いることができる。一方、化合物Ａ等のような化合物は、腎デヒドロペプチダーゼに対して優れた安定性を有し、経口投与された場合、消化管から吸収において優れた吸収性を示す。このため、これらの化合物は、プロドラッグ型経口用医薬として実用化が大いに期待されている。
化合物Ａの従来の製造法は、例えば、日本国特許第２，６６６，１１８号公報等に記載されている。ここには、化合物Ａは、スキーム１の手順にしたがって、式（Ｃ）の化合物（以下、化合物Ｃという）を出発物質として製造できることが記載されている。
スキーム１：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、ＰＮＢはパラ−ニトロベンジル基を表す］。
また日本国特許第２，６６６，１１８号公報には、実際の合成例（実施例１および５）においては、保護基としてパラ−ニトロベンジル基を必要とする１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル基の導入プロセスを経て、ピバロイルオキシメチル基を有する化合物Ａを合成することが開示されている。このため、ピバロイルオキシメチル基を有する化合物Ａを合成する場合には、化合物Ｃにおいてピバロイルオキシメチル基を有する化合物を出発物質として使用するのではなく、パラ−ニトロベンジル基を有する化合物を使用すべきことが、この特許公報は示唆しているといえる。
特開平６−３２１９４６号、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１，ｐ．２９〜４０，（１９８４）には、スキーム１中の化合物Ｃは、式（Ｄ）の化合物（以下、化合物Ｄという）を出発物質として製造できることが記載されている。
したがって、既知の方法によれば、化合物Ａは、化合物Ｄを出発物質とする、合計９つの工程を経て製造できる（スキーム２参照）。
スキーム２：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、かつ、ＰＮＢはパラ−ニトロベンジル基を表す］。
一般的に、経口用プロドラッグを製造する場合には、活性物質本体を先ず製造し、最後に生体内で分解されて容易に除去しうる置換基部分（すなわち、プロドラッグのプロモエティ）を導入する。前記スキーム２に示した化合物Ａの製造方法も、このような従来のプロドラッグ製法に従ったものである。
しかしながら、このような従来法において、化合物Ｃのカルボン酸保護基の着脱工程（すなわち、工程（ｖｉｉ）〜（ｉｘ））は、製造コストを上昇させる要因となる。一方で、化合物Ａのような経口用カルバペネム系化合物は、できるだけ低コストで製造されることが望まれている。
したがって、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物を、より低コストで製造できる製造方法、およびその製造のための製造中間体の提供が依然として望まれている。
［発明の概要］
本発明者らは今般、化合物Ａの製造工程の初期において、目的化合物におけるプロドラッグのプロモエティを導入することに成功し、さらに、得られた合成中間体から化合物Ａを製造することにも成功した。これにより、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物を、より低コストで製造することができた。またこの製造方法の過程において、前記カルバペネム系化合物を合成するために有用な種々の合成中間体を得ることもできた。さらに、この製造方法は、安全性などの観点から工業的規模での実施が可能なものであった。本発明はこのような知見に基づくものである。
よって、本発明は、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物をより低コストで製造できる製造方法、およびその製造のための合成中間体の提供をその目的とする。
本発明による下記式（ＩＶ）の化合物の製造方法は、

［式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］、
下記式（ＩＩ）の化合物と、下記式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含んでなる：

［式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表す］、

［式中、Ｒ^２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、イミダゾリド化反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

［式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表す］。
本発明の別の態様によれば、前記した方法によって式（ＩＶ）の化合物を得ることを含んでなる、下記式（ＸＩ）の化合物の製造方法が提供される：

［式中、
Ｒ^２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ
Ｒ^４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＩＶ）の化合物と、アジド化合物とを反応させることによって、下記式（Ｖ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

［式中、Ｒ^１、およびＲ^２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（Ｖ）の化合物と酸とを反応させることによって、下記式（ＶＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

［式中、Ｒ^２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＶＩ）の化合物を閉環反応に付すことによって、下記式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

［式中、Ｒ^２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＶＩＩ）の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）の有機酸またはリン酸の反応性誘導体とを反応させることによって、下記式（ＩＸ）の化合物を得る工程を含んでなる：

［式中、Ｒ^３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す］、

［式中、Ｒ^２、およびＲ^３は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

［式中、Ｒ^４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
本発明の別の態様によれば、式（ＸＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）の化合物と、式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程を含んでなる方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、前記した、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＩＸ）の化合物が提供される。
本発明による製造方法は、製造工程の比較的初期段階において、目的化合物におけるプロドラッグのプロモエティを導入し、その後の工程中においてはプロモエティに相当する基は保護基として働かせることを特徴の一つとするものである。例えば、特開平８−５９６６３号公報には、合成の初期段階からプロドラッグのプロモエティを導入し、カルバペネム系化合物を合成することが記載されている。しかしながら、このような従来の製造方法において、合成の初期段階においてプロドラッグのプロモエティを導入する際には、メチルジエチルホスホネートなどのような発火の危険性の高い試薬を使用する必要があった。このため、このような工程は、工業的生産には必ずしも適したものではなかった。本発明は、かかる点を解決したものである。
本発明によれば、前記した従来法よりも短い７段階の製造工程によって、プロドラッグ型のカルバペネム系化合物を製造することができる（後述のスキーム３参照）。本発明の製造方法は、工業的規模で生産されている安価な式（Ｉ）の化合物を出発物質として用いることができる。そして本発明の製造方法によれば、より低いコストで最終生成物であるプロドラッグを製造することができ、また工業的規模での実施が可能なものである。さらに本発明の製造方法によれば、最終生成物の収率を高めることができるので、より高効率でプロドラッグを製造することができる。
［発明の具体的説明］
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」という語は、特に定義されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−８アルキル」という場合の「Ｃ１−８」とは、該アルキル基の炭素数１〜８個であることを意味する。
「Ｃ１−８アルキル」は、好ましくはＣ１−７アルキル、より好ましくはＣ１−６アルキル、さらに好ましくはＣ１−４アルキル、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル、特に好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ１−６アルキル」は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−３アルキル、さらに好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ１−４アルキル」は、好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはＣ１−２アルキルである。
アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルなどの直鎖アルキル；イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、およびイソヘキシルなどの分岐アルキル；および、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのシクロアルキルが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルコキシ基を意味する。
「Ｃ１−４アルコキシ」は、好ましくはＣ１−３アルコキシ、より好ましくはＣ１−２アルコキシである。
アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アシル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の基を意味する。
「Ｃ１−８アシル」は、好ましくはＣ１−７アシル、より好ましくはＣ１−６アシル、さらに好ましくはＣ１−４アシル、さらにより好ましくはＣ１−３アシル、特に好ましくはＣ１−２アシルである。
「Ｃ１−４アシル」は、好ましくはＣ１−３アシル、より好ましくはＣ１−２アシルである。
アシルの例としては、ホルミル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トルオイル、アニソイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アルケニル」とは、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基を意味する。
「Ｃ２−６アルケニル」は、好ましくはＣ２−５アルケニルであり、より好ましくはＣ２−４アルケニルである。
アルケニルの例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、ペンテニル、２−ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、２−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アラルキル」という語は、不飽和の５〜７員環炭素環式基により置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ここで、このアルキル基は、その基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよい。このＣ１−６アルキル基部分は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−３アルキル、さらに好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ６−２０アラルキル」は、好ましくはＣ７−１９アラルキルである。
アラルキルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、およびフェネチルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール」という語は、不飽和の５〜７員環炭素環式基を意味し、この炭素環式基は、必要によりＣ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｃ６−１０アリールとしては、例えば、フェニル、トリル、ナフチルが挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である。
本明細書において、アルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。また、アルキル基が「１〜３置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１、２、または３個の水素原子が１、２、または３つの置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。これらは、アシル基、アラルキル基等についても同様である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）において、Ｒ^１は水酸基の保護基を表す。このような保護基としては、例えば、ペプチド化学、またはβ−ラクタム化合物の分野において公知の保護基であればいずれのものも使用可能である。このような保護基は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）出版）に記載の保護基から適宜選択することができる。
好ましくは、Ｒ^１は、
ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アシル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ６−２０アラルキル；
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリＣ１−４アルキルシリルにより１〜３置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ６−２０アラルキルオキシカルボニル；
Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル；
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシによって１〜３置換されたメチル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲン原子により１〜３置換されたエチル；
トリＣ１−４アルキルシリル；および
ジフェニル−Ｃ１−４アルキルシリル
からなる群より選択される。
ここで、「ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アシル」は、好ましくは、ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−７アシルである。その具体例としては、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、４−トルオイル、４−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ６−２０アラルキル」は、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ７−１９アラルキルである。その具体例としては、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリＣ１−４アルキルシリルにより１〜３置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ６−２０アラルキルオキシカルボニル」は、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ７−１９アラルキルオキシカルボニルである。その具体例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル」は、好ましくは、Ｃ２−５アルケニルオキシカルボニルである。その具体例としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシによって１〜３置換されたメチル」の例としては、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲン原子により１〜３置換されたエチル」の例としては、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
「トリＣ１−４アルキルシリル」の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルが挙げられる。
「ジフェニル−Ｃ１−４アルキルシリル」の例としては、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルエチルシリルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ^１は、トリＣ１−４アルキルシリルであり、さらに好ましくは、Ｒ^１は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。
式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、および式（ＸＩ）において、Ｒ^２は生体内で分解されて容易に除去されうる基を表す。ここで、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」とは、プロドラッグ化合物またはその前駆化合物においてプロモエティ部位に相当する基を意味する。この基を有する化合物が生体内に取り込まれると、生体内の酵素もしくは生体内化学反応により、この基が容易に分解され除去されて、前記化合物は優れた抗菌活性を有する化合物に変化することができる。本発明においては、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」はさらに、後述する式（ＩＶ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物までの過程において、保護基として作用できるものである。
本発明において、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」は、当該技術分野において公知のプロモエティ部位または保護基の群から本発明において好適なものを適宜選択することができる。
好ましくは、Ｒ^２は、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル；および
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
からなる群より選択される。
ここで、「Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル」は、好ましくは、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキルである。その具体例としては、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−３アルキルである。その具体例としては、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ^２は、ピバロイルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、および１−（アセチルオキシ）エチルからなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ^２は、ピバロイルオキシメチルである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ^２はピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ^１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
式（ＶＩＩＩ）、および式（ＩＸ）において、Ｒ^３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す。これらの基は、有機カルボン酸、有機スルホン酸、有機炭酸、または有機リン酸から−ＯＨ基を除くことによって得ることができる。
このＲ^３において「Ｃ１−４アシル」の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル基が挙げられる。
「ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル」の例としては、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルが挙げられる。
「ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の例としては、ベンセンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル」は、好ましくは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、またはジメチルスルファモイルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキルオキシカルボニルである。
「Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル」は、好ましくは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、またはジメチルスルファモイルにより置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルである。
「Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリル基」の例としては、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジフェニルホスホリルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ^３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；または
フェニルにより置換されていてもよいホスホリル
を表す。より好ましくは、Ｒ^３は、ジフェニルホスホリルである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ^２はピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ^３はジフェニルホスホリルである。
Ｒ^４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル（下記式（ａ））、またはピロリジン−２−オン−４−イル（下記式（ｂ））を表す。

好ましくは、Ｒ^４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである。
本発明の特に好ましい態様によれば、Ｒ^１はｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ^２はピバロイルオキシメチル基であり、Ｒ^３はジフェニルホスホリルであり、かつＲ^４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである。
本発明による式（ＸＩ）の化合物の製造方法は、下記スキーム３のように示すことができる。
スキーム３：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記定義のとおりである］。
工程（１）および工程（２）： 式（ＩＶ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。またこのとき使用される式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、イミダゾリド化反応させることによって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は通常、前記した化合物Ｄの形で工業的または商業的に入手可能である。使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、その塩の形態であってもよい。ここで、「その塩」とは、その化合物の薬学上許容される塩を意味する。このような塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。さらに本発明においては、化合物の塩が許容される場合、化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩をイミダゾリド化反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。ここで、イミダゾリド化反応は、下記工程（１−ｉ）または工程（１−ｉｉ）に従って実施することができる：
（１−ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールとを反応させる。この反応は、好ましくは、有機溶媒中において行われる。ここで前記有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
（１−ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、ハロゲン化炭酸エステル（好ましくはクロロ炭酸エチル）およびイミダゾールとを塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下において反応させる。この反応は、好ましくは、塩化メチレン溶媒中、クロロ炭酸エチルおよびトリエチルアミン存在下において行われる。
なお、式（ＩＩ）の化合物は、特開平６−３２１９４６号、またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２９〜４０，２１，（１９８４）に記載されている方法にしたがって製造して得てもよい。
次に、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ、縮合させることによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。なお、この工程で使用される式（ＩＩＩ）の化合物のＲ^２は、カルバペネム薬である化合物Ａにおけるプロドラッグのプロモエティ部位に相当するものであり、本工程にて導入される。
式（ＩＩＩ）で表されるマグネシウムマロネート化合物は、下記式（ＩＩＩ’）で表されるマロン酸モノエステルを、有機溶媒中においてマグネシウム塩と反応させることにより誘導することができる。

［式中、Ｒ^２は前記定義のとおりである］。
前記式（ＩＩＩ’）の化合物を用いて得られた反応液から、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく、ここに、式（ＩＩ）の化合物を添加することによって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を実施する。
ここで、使用可能なマグネシウム塩としては、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、フッ化マグネシウムのようなハロゲン化マグネシウム；臭化マグネシム・ジエチルエーテル錯体のようなハロゲン化マグネシウムのエーテル系有機化合物による錯体；および、マグネシウムエトキシド、マグネシウムメトキシドのようなマグネシウムの低級アルコキシ化合物（例えば、Ｃ１−４アルコキシ化合物）が挙げられる。好ましくは、マグネシウム塩は、塩化マグネシウム、または、臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体であり、さらに好ましくは、マグネシウム塩は、塩化マグネシウムである。
式（ＩＩＩ）の化合物の製造過程において、使用可能な有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
この有機溶媒は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応においてもそのまま使用することができる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、塩基の存在下に実施することが好ましい。
このとき使用可能な塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、コリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応において、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して式（ＩＩＩ）の化合物が１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。
塩基の使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して塩基が１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。
有機溶媒の使用量は、式（ＩＩ）の化合物の重量に対して溶媒が５０〜１０００倍量であり、好ましくは１００〜５００倍量である。マグネシウム塩の使用量は、式（ＩＩＩ’）の化合物に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。反応時間は、通常１〜１００時間であり、好ましくは２〜５０時間である。
この反応により得られる式（ＩＶ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（３）： 式（Ｖ）の化合物の製造
本発明によれば、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、アジド化合物とを反応させることにより製造することができる。
ここで使用可能なアジド化合物としては、例えば、トルエンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニウムアジド、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジドのようなスルホニルアジド類が挙げられる。爆発性の少ないことから、アジド化合物は、好ましくは、ドデシルベンゼンスルホニルアジドである。
この工程は、通常、有機反応溶媒中において実施される。
使用可能な有機反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
この反応は塩基存在下において実施することが好ましい。
使用可能な塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
また塩基は、式（ＩＶ）の化合物とアジド化合物とを混合した後に加えることが好ましい。
この工程において、アジド化合物の使用量は、式（ＩＶ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜２倍モルである。塩基の使用量は、式（ＩＶ）の化合物に対して０．１〜２倍モルであり、好ましくは０．２〜１倍モルである。有機反応溶媒の使用量は、式（ＩＶ）の化合物の重量に対して１〜１００倍量であり、好ましくは２〜５０倍量である。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
この反応により得られる式（Ｖ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（４）： 式（ＶＩ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、酸とを反応させることにより製造することができる。この反応により、式（Ｖ）中の水酸基の保護基であるＲ^１を脱離させて、式（Ｖ）の化合物を脱保護する。
ここで使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸；および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。好ましくは、該酸としては、塩酸、臭化水素酸、またはフッ化水素酸が使用される。
この工程は、通常、水と有機溶媒とからなる混合溶媒中において実施される。
このような混合溶媒としては、例えば、水とメタノール、エタノールのような低級アルコールとからなる含水低級アルコール系溶媒；水とテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒とからなる混合溶媒；および、水とアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類とからなる混合溶媒が挙げられる。好ましくは、該混合溶媒は、メタノール−水からなる混合溶媒である。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｖ）の化合物を溶解するための追加の溶媒を添加してもよい。このような追加の溶媒を使用することにより、この工程の反応をより円滑に行わせることができる。
このような追加の溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンのような低級ケトン系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒等が挙げあれる。好ましくは、追加の溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
したがって、本発明の１つのより好ましい態様によれば、この工程は、塩化メチレン−メタノール−水の３成分混合溶媒中において実施される。
この工程において、酸の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜１０倍モルであり、好ましくは１〜５倍モルである。
溶媒の使用量は、式（Ｖ）の化合物の重量に対して１〜１００倍量であり、好ましくは５〜５０倍量である。例えば、前述した塩化メチレン−メタノール−水に塩酸を添加する４成分系においては、塩酸とメタノール−水の混合溶媒との割合は、塩酸の容量に対して該混合溶媒が１〜１００倍であり、好ましくは５〜５０倍である。また、溶媒（例えばメタノール）と水との混合比率（容量比）は、１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．０５〜１：１である。さらに、塩化メチレンとメタノール−水−塩酸の混合溶媒との混合割合（容量比）は、１：０．０１〜１：１０であり、好ましくは式（Ｖ）の化合物が溶解した後に２層に分液しない範囲である１：０．０５〜１：０．５である。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
この反応により得られる式（ＶＩ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、クロマトグラフィー、結晶化などような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（５）： 式（ＶＩＩ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を閉環反応させることにより製造することができる。
この工程は、通常、反応を促進させるために、金属触媒の存在下に実施される。
このような金属触媒としては、例えば、酢酸ロジウム、ロジウムオクタエート、酢酸パラジウム、硫酸銅、ビス（アセチルアセトナート）銅が挙げられる。好ましくは、該金属触媒は、ロジウムオクタエートである。
この工程における金属触媒の使用量は、式（ＶＩ）の化合物に対して触媒が０．０５〜５％モルであり、好ましくは０．１〜３％モルである。
この工程は、通常、有機溶媒中において実施される。
このような有機溶媒としては、例えば、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
有機溶媒の使用量は、式（ＶＩ）の化合物の重量に対して溶媒が１〜１００倍量であり、好ましくは５〜５０倍量である。
この工程の反応温度は、通常１０〜１００℃であり、好ましくは３０〜８０℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＶＩＩ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（６）： 式（ＩＸ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）で表される有機酸またはリン酸の反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。

［式中、Ｒ^３は前記定義のとおりである］。
式（ＶＩＩＩ）の有機酸またはリン酸の反応性誘導体の具体例としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホスフェート、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、ブロモ炭酸エチル、無水酢酸、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物が挙げられる。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ジフェニルクロロホスフェートである。
この工程は、通常、反応溶媒中において実施される。
このような反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該反応溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
この反応は、塩基存在下において実施することが好ましい。
このような塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
この工程において、式（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。塩基の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。反応溶媒の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して５〜２００倍量であり、好ましくは１０〜１００倍量である。
この工程の反応温度は、通常−７０〜４０℃、好ましくは−４０〜１０℃である。反応時間は、通常１０分〜１０時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＩＸ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（７）： 式（ＸＩ）の化合物の製造
本発明によれば、目的とする式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。

［式中、Ｒ^４は、前記定義のとおりである］。
式（Ｘ）の化合物は、具体的には、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−チオール、または、ピロリジン−２−オン−４−チオールである。好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−チオールである。
この工程は、通常、溶媒中において実施される。
このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該溶媒は、アセトニトリルである。
この反応は、塩基存在下において実施することが好ましい。
このような塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
この工程において、式（Ｘ）の化合物の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。塩基の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して１〜６倍モルであり、好ましくは２〜４倍モルである。溶媒の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して５〜２００倍量であり、好ましくは１０〜１００倍量である。
この工程の反応温度は、通常−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜２０℃である。反応時間は、通常１０分〜１０時間であり、好ましくは２〜５時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＸＩ）の化合物は、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製することができる。
本発明による製造方法の具体例の１つとして、下記スキーム４を示すことができる：
スキーム４：

［式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］。
本発明の別の態様によれば、式（ＸＩ）の化合物の製造における合成中間体としての、式（ＩＶ）の化合物の使用が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、プロドラッグ型の経口用抗菌剤の製造における合成中間体としての、式（ＩＶ）の化合物の使用が提供される。
式（ＸＩ）の化合物の用途
本発明による式（ＩＶ）の化合物を用いて得られるカルバペネム誘導体（式（ＸＩ）の化合物）が、カルバペネム系化合物のプロドラッグとしての機能を有し、プロドラッグのプロモエティ部位が除去された化合物が、生体内おいて優れた抗菌活性を有することは、日本国特許第２，６６６，１１８号公報に開示されている。また、化合物Ｂについては、ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，１９９７，Ｖｏｌ．５０，ｐｐ４２９−４３９に開示されている。また、この化合物をプロドラッグ型の経口用抗菌剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、これらの公報を参照することにより、当業者に明かであろう。                                [Background of the invention]
Field of Invention
  The present invention relates to a method for producing a carbapenem compound useful as a prodrug-type oral antibacterial agent. The present invention also relates to a synthetic intermediate used in the production method.
Related technology
  As carbapenem compounds useful as prodrug-type oral drugs, compounds of the following formula (A) (hereinafter referred to as “compound A”) and compounds of the formula (B) (hereinafter referred to as “compound B”) are known. Yes.

  The group of compounds including Compound A and Compound B has a base site in its structure that can be decomposed and easily removed in vivo. This group is also referred to as a prodrug promoiety, and is easily decomposed and eliminated upon entering the living body. A compound from which this group is eliminated exhibits a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and can be used as an antibacterial agent. On the other hand, compounds such as compound A have excellent stability to renal dehydropeptidase and show excellent absorbability in absorption from the gastrointestinal tract when administered orally. Therefore, these compounds are highly expected to be put into practical use as prodrug-type oral drugs.
  A conventional method for producing Compound A is described in, for example, Japanese Patent No. 2,666,118. Here, it is described that Compound A can be produced according to the procedure of Scheme 1 using a compound of formula (C) (hereinafter referred to as Compound C) as a starting material.
Scheme 1:

  [Wherein Ph represents a phenyl group and PNB represents a para-nitrobenzyl group].
  In Japanese Patent No. 2,666,118, 1- (1,3-thiazoline-, which requires a para-nitrobenzyl group as a protecting group in actual synthesis examples (Examples 1 and 5). It is disclosed that a compound A having a pivaloyloxymethyl group is synthesized through a process for introducing a 2-yl) azetidin-3-yl group. Therefore, when synthesizing compound A having a pivaloyloxymethyl group, a compound having a para-nitrobenzyl group is used instead of a compound having a pivaloyloxymethyl group as a starting material in compound C. This patent publication suggests that this should be used.
  JP-A-6-321946 and Heterocycles, 21, p. 29-40, (1984) describes that compound C in scheme 1 can be produced using a compound of formula (D) (hereinafter referred to as compound D) as a starting material.
  Therefore, according to a known method, compound A can be produced through a total of nine steps starting from compound D (see Scheme 2).
Scheme 2:

[Wherein Ph represents a phenyl group, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group, and PNB represents a para-nitrobenzyl group].
  In general, when an oral prodrug is produced, the active substance body is produced first, and finally a substituent moiety (ie prodrug of the prodrug) that can be easily removed by degradation in vivo is introduced. . The method for producing Compound A shown in Scheme 2 also follows such a conventional prodrug production method.
  However, in such a conventional method, the step of attaching / detaching the carboxylic acid protecting group of compound C (that is, steps (vii) to (ix)) is a factor that increases the production cost. On the other hand, it is desired that an oral carbapenem compound such as Compound A be produced at as low a cost as possible.
  Therefore, it is still desired to provide a production method capable of producing a carbapenem-based compound useful as a prodrug-type oral antibacterial agent at a lower cost, and a production intermediate for the production.
                                [Summary of Invention]
  The present inventors have succeeded in introducing a prodrug of a prodrug in a target compound at an early stage of the production process of Compound A, and also succeeded in producing Compound A from the obtained synthetic intermediate. . As a result, a carbapenem compound useful as a prodrug-type oral antibacterial agent could be produced at a lower cost. In the course of this production method, various synthetic intermediates useful for synthesizing the carbapenem compounds were also obtained. Furthermore, this manufacturing method can be carried out on an industrial scale from the viewpoint of safety and the like. The present invention is based on such knowledge.
  Therefore, an object of the present invention is to provide a production method capable of producing a carbapenem compound useful as a prodrug-type oral antibacterial agent at a lower cost, and a synthetic intermediate for the production.
  The method for producing the compound of the following formula (IV) according to the present invention includes:

  [Wherein R¹Represents a hydroxyl-protecting group, R²Represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed]
  Reacting a compound of the following formula (II) with a compound of the following formula (III):

  [Wherein R¹Represents a protecting group for a hydroxyl group],

  [Wherein R²Represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method further comprises the step of obtaining a compound of formula (II) by subjecting a compound of formula (I) below or a salt thereof to an imidazolide reaction:

  [Wherein R¹Represents a hydroxyl-protecting group].
  According to another aspect of the present invention there is provided a process for preparing a compound of formula (XI): comprising obtaining a compound of formula (IV) by the method described above:

  [Where:
    R²Represents a group that can be degraded in vivo and easily removed, and
    R⁴Represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl or pyrrolidin-2-one-4-yl].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method further comprises the step of obtaining a compound of formula (V) below by reacting a compound of formula (IV) with an azide compound:

  [Wherein R¹And R²Is as defined above].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method further comprises the step of obtaining a compound of the following formula (VI) by reacting a compound of formula (V) with an acid:

  [Wherein R²Is as defined above].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method further comprises the step of obtaining a compound of the following formula (VII) by subjecting the compound of the formula (VI) to a ring closure reaction:

  [Wherein R²Is as defined above].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method comprises reacting a compound of formula (VII) with a reactive derivative of an organic acid or phosphoric acid of formula (VIII): Comprising the steps of:

  [Wherein R³Is
    C1-4 acyl;
    C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
    A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl;
    Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1- 8 alkyloxycarbonyls;
    Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6- 10 aryloxycarbonyl; or
    Represents a phosphoryl optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl],

  [Wherein R²And R³Is as defined above].
  According to a preferred embodiment of the present invention, the method further comprises the step of reacting a compound of formula (IX) with a compound of formula (X) below to obtain a compound of formula (XI):

  [Wherein R⁴Represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl or pyrrolidin-2-one-4-yl].
  According to another aspect of the present invention, there is provided a process for producing a compound of formula (XI), comprising reacting a compound of formula (IX) with a compound of formula (X) to give a compound of formula (XI) A method comprising the steps of obtaining is provided.
  According to yet another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (IV), formula (V), formula (VI) and formula (IX) as described above.
  One feature of the production method according to the present invention is that a prodrug of a prodrug in the target compound is introduced at a relatively early stage of the production process, and a group corresponding to the promoiety acts as a protecting group in the subsequent steps. Is. For example, JP-A-8-59663 describes the synthesis of carbapenem compounds by introducing prodrugs from the initial stage of synthesis. However, in such a conventional production method, when a prodrug promoiety is introduced in the initial stage of synthesis, it is necessary to use a reagent with high risk of ignition such as methyl diethylphosphonate. For this reason, such a process was not necessarily suitable for industrial production. The present invention solves this point.
  According to the present invention, a prodrug-type carbapenem-based compound can be produced by a 7-step production process that is shorter than the conventional method described above (see scheme 3 described later). In the production method of the present invention, an inexpensive compound of the formula (I) produced on an industrial scale can be used as a starting material. And according to the manufacturing method of this invention, the prodrug which is a final product can be manufactured at lower cost, and implementation on an industrial scale is possible. Furthermore, according to the production method of the present invention, since the yield of the final product can be increased, a prodrug can be produced with higher efficiency.
                              [Detailed Description of the Invention]
  In this specification, the term “alkyl” as a group or part of a group means a linear, branched or cyclic alkyl group unless otherwise defined. For example, “C1-8” in the case of “C1-8 alkyl” means that the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms.
  “C1-8 alkyl” is preferably C1-7 alkyl, more preferably C1-6 alkyl, still more preferably C1-4 alkyl, even more preferably C1-3 alkyl, and particularly preferably C1-2 alkyl.
  “C 1-6 alkyl” is preferably C 1-4 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl, and still more preferably C 1-2 alkyl.
  “C1-4 alkyl” is preferably C1-3 alkyl, more preferably C1-2 alkyl.
  Examples of alkyl include linear alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, and heptyl; branched alkyl such as isopropyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, neopentyl, isopentyl, and isohexyl; and Cycloalkyl, such as cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  In the present specification, the term “alkoxy” as a group or part of a group means an alkoxy group in which the group is linear, branched or cyclic.
  “C1-4 alkoxy” is preferably C1-3 alkoxy, more preferably C1-2 alkoxy.
  Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like.
  In the present specification, the term “acyl” as a group or part of a group means a group in which the group is linear, branched or cyclic.
  “C1-8 acyl” is preferably C1-7 acyl, more preferably C1-6 acyl, still more preferably C1-4 acyl, even more preferably C1-3 acyl, and particularly preferably C1-2 acyl.
  “C1-4 acyl” is preferably C1-3 acyl, more preferably C1-2 acyl.
  Examples of acyl include formyl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, and the like. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, toluoyl, anisoyl, benzoyl, and the like.
  In the present specification, “alkenyl” as a group or part of a group means an alkenyl group in which the group is linear, branched or cyclic.
  “C2-6 alkenyl” is preferably C2-5 alkenyl, more preferably C2-4 alkenyl.
  Examples of alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methylallyl, pentenyl, 2-pentenyl, cyclopentenyl, hexenyl, 2- Hexenyl and cyclohexenyl are mentioned.
  As used herein, the term “aralkyl” as a group or part of a group means a C 1-6 alkyl group substituted by an unsaturated 5-7 membered carbocyclic group. Here, in this alkyl group, one or more hydrogen atoms on the group may be substituted by one or more substituents (which may be the same or different). The C1-6 alkyl group moiety is preferably C1-4 alkyl, more preferably C1-3 alkyl, and still more preferably C1-2 alkyl.
  “C6-20 aralkyl” is preferably C7-19 aralkyl.
  Examples of aralkyl include benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and the like.
    As used herein, the term “aryl” as a group or part of a group means an unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic group, which optionally is a C 1-4 alkyl group. Alternatively, it may be substituted with a C1-4 alkoxy group. Examples of C6-10 aryl include phenyl, tolyl, and naphthyl.
  In the present specification, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably, the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  As used herein, an alkyl group is “optionally substituted” means that one or more hydrogen atoms on the alkyl group are substituted by one or more substituents (which may be the same or different). It means that it may be. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl. In addition, an alkyl group may be “1 to 3 substituted” means that 1, 2 or 3 hydrogen atoms on the alkyl group are 1, 2 or 3 substituents (which may be the same or different. It may be substituted. The same applies to an acyl group, an aralkyl group, and the like.
  In formula (I), formula (II), formula (IV) and formula (V), R¹Represents a protecting group for a hydroxyl group. As such a protecting group, for example, any protecting group known in the field of peptide chemistry or β-lactam compounds can be used. Such protecting groups are described, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc.). The protecting group can be selected as appropriate.
  Preferably R¹Is
    C1-8 acyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom or a nitro group;
    A C6-20 aralkyl optionally substituted 1-3 by a C1-4 alkoxy or nitro group;
    C1-6 alkyloxycarbonyl optionally substituted by 1 to 3 by C1-4 alkoxy, a halogen atom or tri-C1-4 alkylsilyl;
    A C6-20 aralkyloxycarbonyl optionally substituted by a C1-4 alkoxy or nitro group;
    C2-6 alkenyloxycarbonyl;
    Methyl substituted with 1 to 3 by C1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom;
    Ethyl substituted with 1-3 C1 alkoxy or halogen atoms;
    Tri-C1-4 alkylsilyl; and
    Diphenyl-C1-4 alkylsilyl
Selected from the group consisting of
  Here, “C1-8 acyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom or nitro group” is preferably C1-7 acyl optionally substituted by 1 to 3 by a halogen atom or nitro group. . Specific examples thereof include formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, propionyl, butyryl, 4-toluoyl, 4-anisoyl, 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl.
  “C6-20 aralkyl optionally substituted by C1-4 alkoxy or nitro group” is preferably C7-19 aralkyl optionally substituted by C1-4 alkoxy or nitro group. is there. Specific examples thereof include benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl and triphenylmethyl.
  Examples of “C 1-4 alkoxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl optionally substituted by 1 to 3 by a halogen atom or tri-C 1-4 alkylsilyl” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl.
  The “C 6-20 aralkyloxycarbonyl optionally substituted by C 1-4 alkoxy or nitro group” is preferably C 7-19 aralkyloxycarbonyl optionally substituted by C 1-4 alkoxy or nitro group. Specific examples thereof include benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
  “C2-6 alkenyloxycarbonyl” is preferably C2-5 alkenyloxycarbonyl. Specific examples thereof include vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl.
  Examples of “methyl substituted with 1-3 by C1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom” include methoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxy And methyl.
  Examples of “C 1-4 alkoxy or ethyl substituted with 1 to 3 by a halogen atom” include 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, and 2,2,2-trichloroethyl.
  Examples of “tri-C1-4 alkylsilyl” include trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, and triisopropylsilyl.
  Examples of “diphenyl-C1-4 alkylsilyl” include diphenylmethylsilyl and diphenylethylsilyl.
  More preferably, R¹Is tri-C1-4 alkylsilyl, more preferably R¹Is t-butyldimethylsilyl.
  In Formula (IV), Formula (V), Formula (VI), Formula (VII), Formula (IX), and Formula (XI), R²Represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed. Here, the “group that can be decomposed in vivo and easily removed” means a group corresponding to a promoiety site in a prodrug compound or a precursor compound thereof. When a compound having this group is taken into a living body, this group is easily decomposed and removed by an in vivo enzyme or in vivo chemical reaction, and the compound may be converted into a compound having excellent antibacterial activity. it can. In the present invention, the “group that can be easily decomposed by being decomposed in vivo” can further act as a protecting group in the process from the compound of formula (IV) to the compound of formula (XI) described later. .
  In the present invention, the “group that can be easily decomposed by being decomposed in vivo” can be appropriately selected from the group of promoiety sites or protecting groups known in the art.
  Preferably R²Is
    C1-8 alkylcarbonyloxy C1-4 alkyl;
    C1-6 alkyloxycarbonyloxy C1-4 alkyl; and
    5-Methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-ylmethyl
Selected from the group consisting of
  Here, “C 1-8 alkylcarbonyloxy C 1-4 alkyl” is preferably C 1-7 alkylcarbonyloxy C 1-3 alkyl. Specific examples thereof include valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (pivaloyloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, butyryloxymethyl, propionyloxymethyl, acetyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1- (Acetyloxy) ethyl, hexanoyloxymethyl, 1- (1-methylcyclohexylcarbonyloxy) ethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl may be mentioned.
  “C 1-6 alkyloxycarbonyloxy C 1-4 alkyl” is preferably C 1-6 alkyloxycarbonyloxy C 1-3 alkyl. Specific examples thereof include 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3-pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexylmethyloxycarbonyloxy) ethyl, cyclohexyl. And oxycarbonyloxymethyl.
  More preferably, R²Is selected from the group consisting of pivaloyloxymethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, and 1- (acetyloxy) ethyl. More preferably, R²Is pivaloyloxymethyl.
  According to a preferred embodiment of the present invention, R²Is a pivaloyloxymethyl group and R¹Is t-butyldimethylsilyl.
  In Formula (VIII) and Formula (IX), R³Is
    C1-4 acyl;
    C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
    A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl;
    Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1- 8 alkyloxycarbonyls;
    Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6- 10 aryloxycarbonyl; or
    Represents phosphoryl optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl. These groups can be obtained by removing the —OH group from an organic carboxylic acid, organic sulfonic acid, organic carbonic acid, or organic phosphoric acid.
  This R³Examples of “C1-4 acyl” include acetyl, propionyl and butyryl groups.
  Examples of “C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom” include methanesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl.
  Examples of “C 6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C 1-4 alkyl” include benzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl, toluenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl. It is done.
  “C1 alkyl optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1 "-8 alkyloxycarbonyl" is preferably linear or branched C1-4 alkyl, linear or branched C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, dimethylamino, diethylamino. , C1-8 alkyloxycarbonyl optionally substituted by cyano, acetyl, benzoyl, or dimethylsulfamoyl.
  “C6 optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6 -10 aryloxycarbonyl "is preferably linear or branched C1-4 alkyl, linear or branched C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, dimethylamino, diethylamino. , Phenyloxycarbonyl optionally substituted by cyano, acetyl, benzoyl, or dimethylsulfamoyl.
  Examples of “phosphoryl group optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl” include dimethylphosphoryl, diethylphosphoryl, and diphenylphosphoryl.
  Preferably R³Is
    C1-4 acyl;
    C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
    A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl; or
    Phosphoryl optionally substituted by phenyl
Represents. More preferably, R³Is diphenylphosphoryl.
  According to a preferred embodiment of the present invention, R²Is a pivaloyloxymethyl group and R³Is diphenylphosphoryl.
  R⁴Represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl (the following formula (a)) or pyrrolidin-2-one-4-yl (the following formula (b)).

  Preferably R⁴Is 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl.
  According to a particularly preferred embodiment of the invention, R¹Is t-butyldimethylsilyl and R²Is a pivaloyloxymethyl group and R³Is diphenylphosphoryl and R⁴Is 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl.
  The production method of the compound of the formula (XI) according to the present invention can be shown as the following scheme 3.
Scheme 3:

[Wherein R¹, R², R³And R⁴Is as defined above].
Step (1) and Step (2): Production of compound of formula (IV)
  According to the invention, the compound of formula (IV) can be prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III). The compound of formula (II) used at this time can be produced by subjecting the compound of formula (I) or a salt thereof to an imidazolide reaction.
  Compounds of formula (I) are usually available industrially or commercially in the form of compound D described above. If used, the compound of formula (I) may be in the form of its salt. Here, the “salt thereof” means a pharmaceutically acceptable salt of the compound. Preferred examples of such salts include hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, inorganic acids such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate. Salt, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkylsulfonate such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, arylsulfonate such as p-toluenesulfonate, fumarate, succinate Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, tartrate salts, oxalate salts, maleates, and amino acid salts such as glutamate and aspartate. Furthermore, in the present invention, when a salt of the compound is acceptable, the compound can be a solvate. Examples of such solvates include hydrates, alcohol solvates (eg, methanol solvate, ethanol solvate), and ether solvates (eg, diethyl ether solvate).
  A compound of formula (II) can be prepared by subjecting a compound of formula (I) or a salt thereof to an imidazolide reaction. Here, the imidazolide reaction can be carried out according to the following step (1-i) or step (1-ii):
    (1-i) A compound of the formula (I) or a salt thereof is reacted with N, N-carbodiimidazole. This reaction is preferably carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. Halogenated hydrocarbon solvents such as: ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate; and highly polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile Is mentioned. Preferably, the organic solvent is tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, or ethyl acetate.
    (1-ii) A compound of the formula (I) or a salt thereof is reacted with a halogenated carbonate (preferably ethyl chlorocarbonate) and imidazole in the presence of a base (preferably triethylamine). This reaction is preferably carried out in a methylene chloride solvent in the presence of ethyl chlorocarbonate and triethylamine.
  The compound of the formula (II) may be produced according to the method described in JP-A-6-321946 or Heterocycles 29-40, 21, (1984).
  Next, the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (III) are reacted and condensed to obtain the compound of the formula (IV). In addition, R of the compound of the formula (III) used in this step²Corresponds to the promoiety site of the prodrug in compound A, which is a carbapenem drug, and is introduced in this step.
  The magnesium malonate compound represented by the formula (III) can be derived by reacting a malonic acid monoester represented by the following formula (III ′) with a magnesium salt in an organic solvent.

  [Wherein R²Is as defined above].
  By adding the compound of the formula (II) to the reaction liquid obtained by using the compound of the formula (III ′) without isolating the compound of the formula (III), The reaction of a compound of formula (III) with a compound of formula (III) is carried out.
  Examples of magnesium salts that can be used include magnesium halides such as magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, and magnesium fluoride; magnesium halide ethers such as magnesium bromide-diethyl ether complex. Complexes with organic compounds; and lower alkoxy compounds of magnesium such as magnesium ethoxide and magnesium methoxide (for example, C1-4 alkoxy compounds). Preferably, the magnesium salt is magnesium chloride or a magnesium bromide-diethyl ether complex, and more preferably, the magnesium salt is magnesium chloride.
  In the production process of the compound of formula (III), usable organic solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate; and N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide And highly polar aprotic solvents such as acetonitrile. Preferably, the organic solvent is tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, or ethyl acetate.
  This organic solvent can also be used as it is in the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III).
  The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) is preferably carried out in the presence of a base.
  Examples of usable bases include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, trioctylamine, triallylamine, dimethylbenzylamine, tetramethyl-1,3-diaminopropane, and N-methylmorpholine. N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene ( And tertiary aliphatic amines such as DBN); and nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, picoline, collidine, lutidine, quinoline and isoquinoline. Preferably, the base is a tri-C1-4 alkylamine, more preferably triethylamine.
  Since the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) may be adversely affected by moisture, inert such as nitrogen gas or argon gas is used so that moisture in the air is not mixed. It is preferable to carry out in a gas atmosphere.
  In the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III), the amount of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) used is that of formula (III) with respect to the compound of formula (II). A compound is 1-5 times mole, Preferably it is 1-3 times mole.
  The amount of the base used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol of the base relative to the compound of formula (II).
  The amount of the organic solvent used is 50 to 1000 times, preferably 100 to 500 times the amount of the solvent with respect to the weight of the compound of formula (II). The amount of the magnesium salt to be used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of formula (III ′).
  The reaction temperature in this step is usually 0 to 100 ° C, preferably 15 to 60 ° C. The reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 2 to 50 hours.
  The compound of the formula (IV) obtained by this reaction may be used in the next step as it is in the reaction mixture obtained by this reaction. However, by ordinary operations such as extraction, concentration and chromatography, An isolated and purified product is obtained from the reaction mixture, which may be used in the next step.
Step (3): Production of compound of formula (V)
  According to the present invention, the compound of formula (V) can be produced by reacting the compound of formula (IV) with an azide compound.
  Examples of azide compounds that can be used here include sulfonyl azides such as toluenesulfonyl azide, dodecylbenzenesulfonium azide, p-carboxybenzenesulfonyl azide, and methanesulfonyl azide. The azide compound is preferably dodecylbenzenesulfonyl azide because it is less explosive.
  This step is usually performed in an organic reaction solvent.
  Usable organic reaction solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,2- Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate; and highly polar aprotic properties such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile A solvent is mentioned. Preferably, the organic reaction solvent is tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, or ethyl acetate.
  This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  Usable bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, trioctylamine, triallylamine, dimethylbenzylamine, tetramethyl-1,3-diaminopropane, N-methylmorpholine, N -Methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN) And nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline. Preferably, the base is a tri-C1-4 alkylamine, more preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  The base is preferably added after mixing the compound of formula (IV) with the azide compound.
  In this step, the amount of the azide compound used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of formula (IV). The usage-amount of a base is 0.1-2 times mole with respect to the compound of Formula (IV), Preferably it is 0.2-1 times mole. The usage-amount of an organic reaction solvent is 1-100 times amount with respect to the weight of the compound of Formula (IV), Preferably it is 2-50 times amount.
  The reaction temperature in this step is usually 0 to 100 ° C, preferably 15 to 60 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  The compound of the formula (V) obtained by this reaction may be used in the next step as it is in the reaction mixture obtained by this reaction. However, by ordinary operations such as extraction, concentration and chromatography, An isolated and purified product is obtained from the reaction mixture, which may be used in the next step.
Step (4): Production of the compound of the formula (VI)
  According to the invention, the compound of formula (VI) can be prepared by reacting a compound of formula (V) with an acid. By this reaction, R which is a protecting group for a hydroxyl group in the formula (V)¹Is removed to deprotect the compound of formula (V).
  Examples of acids that can be used here include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples include acids. Preferably, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydrofluoric acid is used as the acid.
  This step is usually performed in a mixed solvent composed of water and an organic solvent.
  Examples of such a mixed solvent include a water-containing lower alcohol solvent composed of water and a lower alcohol such as methanol and ethanol; a mixed solvent composed of water and an ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane; and water and Examples thereof include a mixed solvent composed of ketones such as acetone and methyl ethyl ketone. Preferably, the mixed solvent is a mixed solvent composed of methanol-water.
  According to a preferred embodiment of the present invention, an additional solvent for dissolving the compound of formula (V) may be added. By using such an additional solvent, the reaction in this step can be performed more smoothly.
  Examples of such additional solvents include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform; lower ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; and N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. Such highly polar aprotic solvents are mentioned. Preferably, the additional solvent is a halogenated hydrocarbon solvent, more preferably methylene chloride.
  Therefore, according to one more preferred aspect of the present invention, this step is carried out in a methylene chloride-methanol-water ternary mixed solvent.
  In this step, the amount of the acid used is 0.5 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of formula (V).
  The usage-amount of a solvent is 1-100 times amount with respect to the weight of the compound of Formula (V), Preferably it is 5-50 times amount. For example, in the above-mentioned four-component system in which hydrochloric acid is added to methylene chloride-methanol-water, the ratio of the mixed solvent of hydrochloric acid and methanol-water is 1 to 100 times that of hydrochloric acid. , Preferably 5 to 50 times. The mixing ratio (volume ratio) of the solvent (for example, methanol) and water is 1: 0.01 to 1: 100, preferably 1: 0.05 to 1: 1. Furthermore, the mixing ratio (volume ratio) of methylene chloride and methanol-water-hydrochloric acid mixed solvent is 1: 0.01 to 1:10, and preferably after the compound of formula (V) is dissolved, the two layers are mixed. It is 1: 0.05-1: 0.5 which is the range which does not liquid-separate.
  The reaction temperature in this step is usually 0 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  The compound of formula (VI) obtained by this reaction may be used in the next step as it is in the state of the reaction mixture obtained by this reaction. However, the usual operation such as extraction, concentration, chromatography, crystallization, etc. Gives a product isolated and purified from the reaction mixture, which may be used in the next step.
Step (5): Production of Compound of Formula (VII)
  According to the present invention, the compound of formula (VII) can be produced by ring-closing reaction of the compound of formula (VI).
  This step is usually carried out in the presence of a metal catalyst to accelerate the reaction.
  Examples of such a metal catalyst include rhodium acetate, rhodium octaate, palladium acetate, copper sulfate, and bis (acetylacetonate) copper. Preferably, the metal catalyst is rhodium octaate.
  The amount of the metal catalyst used in this step is 0.05 to 5% mol, preferably 0.1 to 3% mol of the catalyst with respect to the compound of formula (VI).
  This step is usually performed in an organic solvent.
  Examples of such an organic solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,2 and the like. -Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; and highly polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile. Preferably, the organic solvent is a halogenated hydrocarbon solvent, more preferably methylene chloride.
  The amount of the organic solvent used is 1 to 100 times, preferably 5 to 50 times the amount of the solvent with respect to the weight of the compound of formula (VI).
  The reaction temperature in this step is usually 10 to 100 ° C, preferably 30 to 80 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 5 hours.
  Since this reaction may be adversely affected by moisture, it is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas so that moisture in the air is not mixed.
  The compound of the formula (VII) obtained by this reaction may be used in the next step as it is in the reaction mixture obtained by this reaction. However, by ordinary operations such as extraction, concentration and chromatography, An isolated and purified product is obtained from the reaction mixture, which may be used in the next step.
Step (6): Production of Compound of Formula (IX)
  According to the present invention, the compound of formula (IX) can be produced by reacting a compound of formula (VII) with a reactive derivative of an organic acid or phosphoric acid represented by formula (VIII) below. it can.

    [Wherein R³Is as defined above].
  Specific examples of the reactive derivative of the organic acid or phosphoric acid of the formula (VIII) include acetyl chloride, propionyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, diphenylchlorophosphate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate. , Ethyl bromocarbonate, acetic anhydride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride. Preferably the compound of formula (VIII) is diphenyl chlorophosphate.
  This step is usually performed in a reaction solvent.
  Examples of such a reaction solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. And a highly polar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. Preferably, the reaction solvent is a halogenated hydrocarbon solvent, more preferably methylene chloride.
  This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  Examples of such a base include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, trioctylamine, triallylamine, dimethylbenzylamine, tetramethyl-1,3-diaminopropane, N-methylmorpholine, N -Methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN) And nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline. Preferably, the base is a tri-C1-4 alkylamine, more preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  In this step, the amount of the reactive derivative of formula (VIII) to be used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of formula (VII). The usage-amount of a base is 1-5 times mole with respect to the compound of Formula (VII), Preferably it is 1-3 times mole. The amount of the reaction solvent to be used is 5-200 times, preferably 10-100 times, the amount of the compound of formula (VII).
  The reaction temperature in this step is usually −70 to 40 ° C., preferably −40 to 10 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  Since this reaction may be adversely affected by moisture, it is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas so that moisture in the air is not mixed.
  The compound of the formula (IX) obtained by this reaction may be used in the next step as it is in the reaction mixture obtained by this reaction, but by ordinary operations such as extraction, concentration and chromatography, An isolated and purified product is obtained from the reaction mixture, which may be used in the next step.
Step (7): Production of Compound of Formula (XI)
  According to the present invention, the target compound of the formula (XI) can be produced by reacting the compound of the formula (IX) with the compound of the following formula (X).

    [Wherein R⁴Is as defined above].
  The compound of the formula (X) is specifically 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine-3-thiol or pyrrolidin-2-one-4-thiol. Preferably, the compound of formula (X) is 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine-3-thiol.
  This step is usually performed in a solvent.
  Examples of such solvents include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and cyclohexane; ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. And halogenated hydrocarbon solvents such as, and highly polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. Preferably, the solvent is acetonitrile.
  This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  Examples of such a base include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, trioctylamine, triallylamine, dimethylbenzylamine, tetramethyl-1,3-diaminopropane, N-methylmorpholine, N -Methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN) And nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline. Preferably, the base is a tri-C1-4 alkylamine, more preferably triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  In this step, the amount of the compound of formula (X) used is 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of formula (IX). The usage-amount of a base is 1-6 times mole with respect to the compound of Formula (IX), Preferably it is 2-4 times mole. The usage-amount of a solvent is 5-200 times amount with respect to the compound of Formula (IX), Preferably it is 10-100 times amount.
  The reaction temperature in this step is usually -40 to 60 ° C, preferably -20 to 20 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 2 to 5 hours.
  Since this reaction may be adversely affected by moisture, it is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas so that moisture in the air is not mixed.
  The compound of formula (XI) obtained by this reaction can be isolated and purified from the reaction mixture by conventional procedures such as extraction, concentration, and chromatography.
  As one specific example of the production method according to the present invention, the following scheme 4 can be shown:
Scheme 4:

[Wherein TBS represents a t-butyldimethylsilyl group and Ph represents a phenyl group].
  According to another aspect of the present invention there is provided the use of a compound of formula (IV) as a synthetic intermediate in the manufacture of a compound of formula (XI). According to yet another aspect of the present invention there is provided the use of a compound of formula (IV) as a synthetic intermediate in the production of a prodrug-type oral antimicrobial agent.
Uses of compounds of formula (XI)
  A carbapenem derivative (compound of formula (XI)) obtained by using a compound of formula (IV) according to the present invention has a function as a prodrug of a carbapenem compound, and a compound in which the prodrug moiety of the prodrug is removed It has been disclosed in Japanese Patent No. 2,666,118 that it has excellent antibacterial activity in vivo. For Compound B, THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, 1997, Vol. 50, pp 429-439. The use of this compound as a prodrug-type oral antibacterial agent and the production of a pharmaceutical composition using this compound will be apparent to those skilled in the art by referring to these publications.

Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
Reference Example 1: Malonic acid monopivaloyloxymethyl ester Under an argon atmosphere, a solution of 66.2 g (0.34 mol) of malonic acid monobenzyl ester in acetonitrile (600 mL) at 0 ° C. with 69 mL (0.41 mol) of diisopropylethylamine Then, 86.7 g (0.36 mol) of pivalic acid iodomethyl ester was added dropwise and stirred for 1.5 hours. The resulting reaction mixture was diluted with ethyl acetate (2000 mL), which was washed sequentially with water, 10% aqueous sodium thiosulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate, and 5% brine. Thereafter, the obtained solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 20: 1 → 1: 1), and the resulting oil was dissolved in ethyl acetate (600 mL). As a catalyst, 5% palladium-activated carbon ( 6.6 g (containing 50% water). This was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere at room temperature for 18 hours. After removing the catalyst by filtration, the mother liquor was evaporated under reduced pressure to give 67.7 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 84%).
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 6.99 (br.s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
Example 1-1: (3S, 4S) -3 - [(R) -1- (t- butyldimethylsilyl Oki) ethyl] -4 - [(R) -1- methyl-3-pivaloyloxymethyl in Okishikaru Boniru-2-oxopropyl] azetidin-2-one under an argon atmosphere, (3S, 4S) -3 - [(R) -1- (t- butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4 - [(R ) -1-Carboxyethyl] azetidin-2-one To a solution of 3.01 g (10.0 mmol) of tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature was added 1.63 g (10.1 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole. Stir for 1 hour and (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -2-imidazol-1-yl-1-methyl -2-O A solution containing [xoethyl] azetidin-2-one was prepared.
Separately, 4.39 g (17.0 mmol) of a magnesium bromide diethyl ether complex was added to a solution of 4.03 g (18.5 mmol) of malonic acid monopivaloyloxymethyl ester in tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature under an argon atmosphere. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, the obtained solution was ice-cooled, 2.8 mL (20.1 mmol) of triethylamine was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour, and magnesium of malonic acid monopivaloyloxymethyl ester was obtained. A suspension containing the salt was prepared.
This suspension was previously prepared (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -2-imidazol-1-yl- To the solution containing 1-methyl-2-oxoethyl] azetidin-2-one was added at room temperature and stirred for 3 hours. The obtained reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate (240 mL) and 0.5 M hydrochloric acid (40 mL), and the mixture was separated after stirring. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 2 v / v) to give 3.64 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 80%).
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 11.79 (s, 0.3 H), 6.26 (br, 0.3 H), 6.20 (br, 0.7 H), 5.77 (s , 0.6H), 5.72 (ABq, J = 7.8 Hz, 1.4H), 5.05 (s, 0.3H), 4.13 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 0.7 H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 0.3 H), 3.53 (s, 1.4 H), 2.91 (m, 0. 7H), 2.87 (m, 1H), 2.38 (m, J = 6.8 Hz, 0.3H), 1.06-1.21 (m, 15H), 0.82 (s, 9H) , 0.02 (s, 6H).
MS (FAB) m / z 458 (M + H) ⁺
Example 1-2:
To an anhydrous acetonitrile solution of 4.36 g (20.0 mmol) of malonic acid monopivaloyloxymethyl ester, 2.86 g (30.0 mmol) of anhydrous magnesium chloride powder was added under ice cooling and stirred for 10 minutes. To this suspension, 4.2 mL (30.1 mmol) of triethylamine was added dropwise over 10 minutes under ice cooling, then the ice bath was removed and the suspension was stirred for 15 minutes. To this suspension, in a separate container, (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -1-carboxyethyl] azetidine- Add an imidazolide solution prepared using 3.02 g (10.0 mmol) of 2-one, 1.67 g (10.3 mmol) of N, N-carbonyldiimidazole, and acetonitrile (15 mL), and warm to 30 ° C. Stir for 4.5 hours. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) was added to the residue, and 2 mol / L hydrochloric acid (30 mL × 2), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL × 2), and saturated brine (30 mL) were sequentially used. (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-pivaloyloxymethyloxycarbonyl -2-Oxopropyl] azetidin-2-one 4.07 g (reaction yield 89%, ((3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4- An ethyl acetate solution containing [(R) -1-carboxyethyl] azetidin-2-one)) was obtained.
Example 2: (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3-pivaloyloxy Mechiruo butoxycarbonyl-2-oxopropyl] - under azetidin-2-one argon atmosphere, (3S, 4S) -3 - [(R) -1- (t- butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4- [ (R) -1-methyl-3-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-2-oxopropyl] -azetidin-2-one (3.34 g, 7.30 mmol) was dissolved in 24 mL of anhydrous methylene chloride, and dodecyl was dissolved at room temperature. A solution of 3.10 g (8.82 mmol) of benzenesulfonyl azide in methylene chloride (8 mL) was further added. Next, 0.28 mL (2.01 mmol) of triethylamine was added thereto at room temperature, and the resulting solution was stirred for 4 hours. Methylene chloride was distilled off from the solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1 v / v) to give 3.52 g of the title compound as a pale yellow oil ( Yield 100%).
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 5.83 (br s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.13 (dq, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6) .3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (s, 9 H), 0.01 (s, 3 H), 0.00 (s, 3 H).
MS (FAB) m / z 484 (M + H) ⁺
Example 3: (3S, 4S) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -1 -methyl-3-diazo-3-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-2-o Xoxopropyl] -azetidin-2-one (3S, 4S) -3-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3 -Pivaloyloxymethyloxycarbonyl-2-oxopropyl] -azetidin-2-one 2.25 g (4.66 mmol) in methylene chloride (6.75 mL) was added methanol (13.5 mL) and deionized water ( 2.3 mL) was added and cooled to 0 ° C. Concentrated hydrochloric acid 1.3mL was added here, and it heated up to room temperature, Then, it stirred for 4.5 hours. The solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from this solution under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1-> 1: 2 v / v) to give 1.58 g of the title compound as white. Obtained as crystals (yield 92%).
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 5.95 (br s, 1H), 5.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ), 4.11 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (dq, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 2 .89 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 2.45 (br s, 1H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H) ), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (FAB) m / z 370 (M + H) ⁺
Example 4: pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S) - oxycarbonyl - 2-diphenylphosphoryl oxy -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -1 main Chirukarubapen-2-em-3-carboxy (3S, 4S) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3-pivaloyloxymethyloxycarbonyl- under a rate argon atmosphere 2-Oxopropyl] -azetidin-2-one To a solution of 1.58 g (4.15 mmol) in methylene chloride (15 mL) was added 97 mg of rhodium octoate, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The obtained reaction solution was cooled to −15 ° C., and 1.11 mL (4.15 mmol) of diphenyl phosphate chloride was added thereto. Next, a solution of 0.91 mL (5.40 mmol) of diisopropylethylamine and 10 mg (81.9 μmol) of 4-dimethylaminopyridine in methylene chloride (1 mL) was slowly added dropwise to the solution obtained at the same temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. did. The obtained reaction solution was washed successively with 0.5M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the resulting solution under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 3 v / v) to give 1.97 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 83%).
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 7.39-7.19 (m, 10H), 5.80 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
MS (FAB) m / z 574 (M + H) ⁺
Example 5: pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S) -2- [1- (1,3 - thiazoline-2-yl) azetidin-3-yl] -6 - [(R) -1- hydroxy Shiechiru ] -1-Methylcarbapene-2-em-3-carboxylate Pivaloyloxymethyl (1R, 5R, 6S) -2-diphenylphosphoryloxy-6-[(R) -1-hydroxy under argon atmosphere Ethyl] -1-methylcarbapene-2-em-3-carboxylate To a solution of 100 mg (0.17 mmol) in acetonitrile (1 mL) under ice cooling, 3-mercapto-1- (thiazolin-2-yl) azetidine hydrochloride 40 mg (0.19 mmol) of salt was added. Next, 72 μL (0.40 mmol) of diisopropylethylamine was added dropwise to the solution, followed by stirring for 1.5 hours. The obtained reaction mixture was diluted with ethyl acetate (40 mL), washed successively with water (10 mL × 3), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (7.5 mL × 2), and saturated brine, and then anhydrous magnesium sulfate was added. Used to dry. Thereafter, the solvent was distilled off from the resulting solution under reduced pressure to obtain 94 mg of a pale yellow oily residue. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate (0.3 mL) -hexane (2 mL) to give 70 mg (yield 81%) of the title compound as a white powder.
¹ H NMR (ppm, 400 MHz, CDCl ₃ ): 5.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16-4.22 ( m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 3.20 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.9-1. 20 (m, 12H).

Claims (42)

A process for producing a compound of formula (IV)

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ² represents a group that can be decomposed and easily removed in vivo];
A method comprising the step of reacting a compound of the following formula (II) with a compound of the following formula (III):

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group],

[Wherein R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed]. The reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) is carried out in the presence of a base in an organic reaction solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride and ethyl acetate, Item 2. The method according to Item 1. The method of claim 2, wherein the base is a tri-C1-4 alkylamine. The process according to claim 1, further comprising the step of obtaining a compound of formula (III) by reacting a malonic acid monoester of formula (III ') below with a magnesium salt in an organic solvent:

[Wherein R ² is as defined in claim 1]. The method according to any one of claims 1 to 4, further comprising a step of obtaining a compound of the formula (II) by subjecting a compound of the following formula (I) or a salt thereof to an imidazolide reaction:

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group]. The imidazolide reaction
Reacting a compound of formula (I) or a salt thereof with N, N-carbodiimidazole, or
The process according to claim 5, which is carried out by reacting the compound of formula (I) or a salt thereof with a halogenated carbonate and imidazole in the presence of a base. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein R ¹ is tri-C1-4 alkylsilyl. R ² is
C1-8 alkylcarbonyloxy C1-4 alkyl;
8. A compound according to claim 1, selected from the group consisting of C 1-6 alkyloxycarbonyloxy C 1-4 alkyl; and 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-ylmethyl. the method of. The method according to claim 8, wherein R ² is a pivaloyloxymethyl group. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein R ² is a pivaloyloxymethyl group and R ¹ is t-butyldimethylsilyl. A method for producing a compound of formula (XI) below, comprising obtaining a compound of formula (IV) by the method according to any one of claims 1-10:

[Where:
R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed, and R ⁴ represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl, or pyrrolidin-2-one- Represents 4-yl]. 12. The method of claim 11, further comprising the step of obtaining a compound of formula (V) below by reacting a compound of formula (IV) with an azide compound:

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ² represents a group that can be decomposed and easily removed in vivo];

[Wherein R ¹ and R ² are as defined above]. The method according to claim 12, wherein the azide compound is dodecylbenzenesulfonyl azide. 13. The reaction of a compound of formula (IV) with an azide compound is carried out in the presence of a base in an organic reaction solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, and ethyl acetate. the method of. The method according to any one of claims 12 to 14, further comprising a step of obtaining a compound of the following formula (VI) by reacting a compound of the formula (V) with an acid.

[Wherein R ² is as defined above]. 16. The method of claim 15, further comprising obtaining a compound of formula (VII) below by subjecting the compound of formula (VI) to a ring closure reaction:

[Wherein R ² is as defined above]. The process according to claim 16, wherein the ring-closing reaction is carried out in a halogenated hydrocarbon solvent in the presence of a metal catalyst. The method according to claim 17, wherein the metal catalyst is rhodium octaate. 19. A step of obtaining a compound of the following formula (IX) by reacting a compound of the formula (VII) with a reactive derivative of an organic acid or phosphoric acid of the following formula (VIII): A method according to any one of the following:

[Wherein R ³ is C 1-4 acyl;
C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1- 8 alkyloxycarbonyls;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6- 10 aryloxycarbonyl; or represents phosphoryl optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl],

[Wherein R ² and R ³ are as defined above]. 20. The method of claim 19, wherein the reactive derivative is diphenyl chlorophosphate. 21. The method according to claim 19 or 20, further comprising the step of reacting a compound of formula (IX) with a compound of formula (X) below to obtain a compound of formula (XI):

[Wherein R ⁴ represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl or pyrrolidin-2-one-4-yl]. The method according to any one of claims 11 to 21, wherein R ¹ is tri-C1-4 alkylsilyl. R ² is
C1-8 alkylcarbonyloxy C1-4 alkyl;
23. The method of any one of claims 11 to 22, selected from the group consisting of C1-6 alkyloxycarbonyloxy C1-4 alkyl; and 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-ylmethyl. the method of. R ² is pivaloyloxymethyl group, The method of claim 23. The method according to any one of claims 11 to 21, wherein R ² is a pivaloyloxymethyl group and R ¹ is t-butyldimethylsilyl. R ³ is diphenylphosphoryl group, The method according to any one of claims 19 to 25. R ⁴ is 1- (1,3-thiazoline-2-yl) azetidin-3-yl, The method according to any one of claims 11 to 26. A method for producing a compound of the following formula (XI),

[Where:
R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed, and R ⁴ represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl, or pyrrolidin-2-one- Represents 4-yl],
A method comprising the step of reacting a compound of the following formula (IX) with a compound of the following formula (X) to obtain a compound of the formula (XI):

[Where:
R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed, and
R ³ is C 1-4 acyl;
C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1- 8 alkyloxycarbonyls;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6- 10 aryloxycarbonyl; or represents phosphoryl optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl],

[Wherein R ⁴ represents 1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl or pyrrolidin-2-one-4-yl]; R ² is pivaloyloxymethyl group, ^{R 3} is diphenylphosphoryl group, and ^{R 4} is 1- (1,3-thiazoline-2-yl) azetidin-3-yl, in claim 28 The method described. Compound of the following formula (IV):

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ² represents a group that can be easily removed by being decomposed in vivo]. R ¹ represents a t- butyldimethylsilyl group, compound of claim 30. The compound according to claim 30, wherein R ¹ represents a t-butyldimethylsilyl group and R ² represents a pivaloyloxymethyl group. Compound of formula (V):

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ² represents a group that can be easily removed by being decomposed in vivo]. R ¹ represents a t- butyldimethylsilyl group, compound of claim 33. The compound according to claim 33, wherein R ¹ represents a t-butyldimethylsilyl group and R ² represents a pivaloyloxymethyl group. Compound of formula (VI):

[Wherein R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed]. R ² represents pivaloyloxymethyl group A compound according to claim 36. Compound of formula (IX):

[Where:
R ² represents a group that can be decomposed in vivo and easily removed;
R ³ is C 1-4 acyl;
C1-4 alkylsulfonyl optionally substituted by 1 to 3 with a halogen atom;
A C6-10 arylsulfonyl optionally substituted 1-3 by nitro, halogen atom, or C1-4 alkyl;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C1- 8 alkyloxycarbonyls;
Optionally substituted by C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, phenoxy, halogen atom, nitro, phenyl, diC1-4 alkylamino, cyano, acetyl, benzoyl, or diC1-4 alkyl-sulfamoyl, C6- 10 aryloxycarbonyl; or represents phosphoryl optionally substituted by C1-4 alkyl or phenyl]. R ² represents pivaloyloxymethyl group A compound according to claim 38. R ³ represents diphenylphosphoryl group A compound according to claim 38. R ² represents a pivaloyloxymethyl group, and, R ³ represents diphenylphosphoryl group A compound according to claim 38. Use of a compound of the following formula (IV) as a synthetic intermediate in the production of an oral antibacterial agent.

[Wherein R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R ² represents a group that can be easily removed by being decomposed in vivo].