JP3543016B2 - Production method of β-lactam compound - Google Patents

Description

この工程は、好ましくは触媒ＣｕＳＯ_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＲｈ_２（ＯＡｃ）_４などの存在下にジアゾ中間体を５０−１００℃に加熱することを特徴とする環化反応である。この工程は現在一応工業的に大規模に利用されている。
【０００３】
しかし、上記の工程は、使用するアジド試薬やジアゾ中間体の加熱時爆発性が高いという欠点を有している。即ち、大量のジアゾ中間体を取り扱うことは爆発の危険性から望ましくなく、また、経済的にも不利である。従って上記の工程はカルバペナム骨格製造のための工業的製法としては、満足のいく方法ではない。そこで、本発明者らは鋭意研究を行い、上記のアジド試薬、ジアゾ中間体を使用することなく、安全かつ温和な反応条件で簡易にカルバペナム骨格を製造できる方法を見いだした。
【０００４】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】

［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいアミノ、
Ｒ^２はカルボキシ保護基、
Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、
Ｘは、Ｏ又はＳが介在していてもよく、置換基を有していてもよいアルキレンを表わす］
で示されるアゼチジノン誘導体を酸存在下で環化することを特徴とする式（Ｉ）：
【化７】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法に関する。
【０００５】
上記式中、Ｒ^１においてアルキルとは、直鎖又は分枝状のＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルを意味する。該アルキルの置換基としてはハロゲン、及びヒドロキシ保護基により保護されていてもよいヒドロキシ等が例示される。ヒドロキシの保護基としては例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシカルボニル（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分（群）を有することあるフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール（低級）アルコキシカルボニル、トリ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）などのトリ（低級）アルキルシリル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシメチル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が挙げられる。Ｒ^１における特に好ましい基は、ヒドロキシエチルである。
【０００６】
Ｒ^１におけるアミノ基の置換基は、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素数１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、いずれも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のアルキル（ｔ−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルなど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリールチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のアルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジリデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセチル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニルマロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−α−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５のアロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルなど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミノ保護基がある。
【０００７】
上記式中、Ｒ^２における「カルボキシ保護基」なる用語は例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などのハロゲン化低級アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_５アルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシメチル、１−（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシ）エチル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アルコキシカルボニルオキシエチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルもしくはフェニルによって置換されていることあるＣ_３−Ｃ_１０アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、３−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換されていることある低級アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分（群）をベンゼン環に有することあるフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されていることあるモノアリール（低級）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシなどから選ばれる置換分（群）をベンゼン環に有することあるジフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換されていることあるジアリール（低級）アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシなどによって置換されていることあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル）などのアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルによって置換されていることあるピリジル又はピリミジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル）などのヘテロアリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護する通常の基を意味する。
【０００８】
上記式中、Ｒ^３における「アリール」としてはフェニル、ナフチルが挙げられ、これらは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等で置換されていてもよい。なかでもフェニルが特に好ましい。
【０００９】
Ｘの定義において、アルキレンとしては、好ましくはＣ_１−Ｃ_５アルキレン、更に好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げられる。これらはＯもしくはＳによって介在されていてもよく、置換基（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、低級アルケニル等）によって置換されていてもよい。このアルキレンとしては例えば、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−Ｓ（ＣＨ_２）_２−、又は式：
【化８】

で示される基等が例示される。好適な基の１例は、一般式：
Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１ＣＨ＝
（ｎは０以上の整数、好ましくは０から５までの整数）で表される基（アルキリデン）であり、エチリデン（ＣＨ_３ＣＨ＝）、プロピリデン（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ＝）、イソプロピリデン（（ＣＨ_３）_２Ｃ＝）等が例示され、特に好ましくは、エチリデンである。
【００１０】
本発明の方法は上記のようにアゼチジノン誘導体からβ−ラクタム系化合物を合成する工程からなる。この方法は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中にて行われるが、好ましくはアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ハロゲン化炭化水素類（メチレンクロライド等）、アセトン、又はニトリル類（アセトニトリル等）中にて行う。
反応は、温度−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５０℃、特に好ましくは氷冷下〜室温で行い、反応は数分〜数十時間で実質的に終了する。
【００１１】
本反応は、酸存在下にて行う。該酸としては、化合物（ＩＩ）を環化させるものであればよいが、なかでもスルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、硫酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、三フッ化ホウ素が好ましい。使用量は、使用する酸の種類、反応温度等により異なるが、好ましくは、アゼチジノン誘導体１モル当たり０．００１〜１．０モルである。
また、本発明は、式（ＩＩ）で示されるアゼチジノン誘導体を上記アルコール系溶媒に溶解し、それをスルホン酸型樹脂により処理することによっても実施できると考えられる。
【００１２】
本発明は別の態様として、本発明方法の出発物質として使用できる式（ＩＩ）：
【化９】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記と同意義である。］
で示される新規なアゼチジノン誘導体をも提供する。かかるアゼチジノン誘導体は、例えば式（ＩＩＩ）：
【化１０】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を式：
Ｒ^３−Ｉ（Ｑ）_２
（ここに、Ｒ^３は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由来する置換基である）
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００１３】
Ｒ^３−Ｉ（Ｑ）_２において、Ｑは酸、即ち有機酸又は無機酸の負イオンに由来する置換基を表す。該有機酸としてはカルボン酸、スルホン酸等が例示される。また、該無機酸としては、ハロゲン化水素酸（ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ等）が例示される。Ｒ^３−Ｉ（Ｑ）_２の好ましい例としては、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＨ_３）_２、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ_３）_２、ＰｈＩＦ_２等が挙げられる。該反応は溶媒中、塩基存在下にて行われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればさしつかえないが、好ましくは、メタノール等のアルコール系溶媒である。塩基としては、有機塩基（第３級アミン、芳香族塩基、アルコキシド（メトキシド、エトキシド等）など）、又は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）が使用可能である。
なお、化合物（ＩＩＩ）はβ−ラクタム系抗生物質の分野において公知の方法を応用して製造することができる。
また、化合物（ＩＩ）はＲ^３−Ｉ（Ｑ）_２の代わりに（ＰｈＩＯ）ｎ、ＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ等を用いて文献［Ｖａｒｖｏｇｌｉｓ Ａ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ７０９（１９８４）、Ｍｏｒｉａｒｔｙ Ｒ． Ｍ．， Ｖａｌｉｄ Ｒ． Ｋ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４３１（１９９０）］に記載の方法を化合物（ＩＩＩ）に対して適用することによっても合成可能である。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム系化合物はさらに、式（ＩＩ）で示されるアゼチジノン誘導体の製造原料である化合物（ＩＩＩ）からも、二工程で製造することができる。即ち、式（ＩＩＩ）：
【化１１】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示される化合物を式：
Ｒ^３−Ｉ（Ｑ）_２
（ここに、Ｒ^３、及びＱは前記と同意義である）
で示される化合物又は、（ＰｈＩＯ）ｎ、ＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（ここに、Ｐｈはフェニル、ｎは整数、Ｔｓはｐ−トルエンスルホン酸エステル残基である）等と反応させ（第一工程）、引き続きその反応系に酸を加える（第二工程）ことによって、式（Ｉ）：
【化１２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸはそれぞれ前記と同意義である］
で示されるβ−ラクタム系化合物が製造される。上記の反応では、主要中間体と考えられる化合物（ＩＩ）は単離してもよいし、単離せずに中間体化合物を含有する反応系に直接酸を加えて反応させてもよい。
【００１５】
本発明方法によって得られる式（Ｉ）で示される化合物は、例えば特開平５−２９４９７０号に記載されている式：
【化１３】

で示される化合物を製造するための出発原料として使用できる。例えば、これをリン酸エステル化して活性化したものにチオール化合物を作用させれば公知の２−チオ化カルバペネム化合物を、またエノールクロル化すれば公知の３−クロロカルバセフェム化合物にそれぞれ誘導できる。
【００１６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでない。
実施例１
ジフェニルメチル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート （ 化合物３ ）
【化１４】

［工程Ｉ］ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物２）
（Ａ−１法） ヨードベンゼンジアセテート（１．６８ｇ、５．２２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの１．２６Ｎメタノール溶液（８．２８ｍｌ、１０．４ミリモル）を加えて、室温で１０分間撹拌する。次に化合物１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（２．００ｇ、５．０６ミリモル）を加え、室温で２０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、酢酸ナトリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）とヘキサン（４０ｍｌ）を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（２．７０ｇ、８９％）を得る。
（Ａ−２法） ヨードベンゼンジアセテート（８．４０ｇ、２６．１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの２２．３％メタノール溶液（１２．６３ｇ、５２．２ミリモル）を加えて、約２０℃で１０〜２０分間撹拌する。次に化合物１（１０．０ｇ、２５．３ミリモル）を加え、２０℃前後で約１時間撹拌する。反応液に水（２００ｍｌ）を滴下して加え、滴下終了後、そのままの温度で２０〜３０分間撹拌しておく。その後、結晶を濾取し、水−メタノール（２：１）の混合液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥すれば、淡黄色結晶として化合物２（１３．０ｇ、８６％）を得る。
（Ｂ法） ヨードベンゼンジアセテート（４２０ｍｇ、１．３０ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、これに炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌する。次に、化合物１（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、室温で２０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（４ｍｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（７０２ｍｇ、９３％）を得る。
【００１７】
化合物２：融点；１０９〜１１１℃；
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４〜７．２（１２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４〜３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：３４００（ｂｒ），１７５２，１６５５，１５６０，１５４５，１５３８，１３８０，１３７０，１３４０。
【００１８】
［工程ＩＩ］ 標題の化合物３
化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸（水和物）（３ｍｇ、０．０１６ミリモル）を加えて、室温で１５分間撹拌する。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１２４ｍｇ、９４％）を得る。
化合物３：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４〜７．２（１０Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：３６００，３５００（ｂｒ），１７６５，１７５０（肩），１４９５，１４５５，１３８０，１３６０，１２９５。
【００１９】
実施例２
実施例１の化合物
【化１５】

実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに濃硫酸１μｌを加えて、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１２０ｍｇ、９１％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２０】
実施例３
実施例１の化合物
【化１６】

実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに７０％過塩素酸１μｌを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば無色フォームとして化合物３（１１９ｍｇ、９０％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２１】
実施例４
実施例１の化合物
【化１７】

実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２（２００ｍｇ、０．３３５ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、これに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１μｌを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１１５ｍｇ、８７％）を得る。
本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じである。
【００２２】
実施例５
実施例１の化合物
【化１８】

ヨードベンゼンアセテート（１６８ｍｇ、０．５２２ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、これにナトリウムメチラートの１．０３Ｍメタノール溶液（１．０１ｍｌ、１．０４ミリモル）を加えて、室温で約１０分間撹拌する。次に化合物１（２００ｍｇ、０．５０６ミリモル）を加え、室温で約２０分間撹拌する。その後反応液に濃硫酸をｐＨが約１程度になるまで滴下して加える（約４０μｌ）。滴下終了後、室温で約３０分間撹拌する。その後反応液を酢酸エチルで薄め、希炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエン：酢酸エチル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれば、無色フォームとして化合物３（１４２ｍｇ、７１％）を得る。
【００２３】
実施例６
ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１− ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合物６）
【化１９】

［工程Ｉ］ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１− ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン （ 化合物５ ）
化合物４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、１．０４ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、−５℃に冷却する。これに、水酸化カリウム（１３６ｍｇ、２．０８ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に溶かして加え、次に、ヨードベンゼンジアセテート（３３７ｍｇ、１．０５ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）に溶かして加え、−１０〜−５℃で４０分間撹拌する。反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮すれば、淡黄色結晶として化合物５（６０６ｍｇ、８６％）を得る。
化合物５：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１８〜８．１４（２Ｈ，ｍ），７．７〜７．３（７Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．３６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２２〜４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．０４〜２．９７（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。
【００２４】
［工程ＩＩ］ 標題の化合物６
上記Ｉにて得た化合物５を原料として実施例１の工程ＩＩ、又は実施例２〜４のいずれかに記載の方法と同様の反応を行う。その後、反応液を濾過し、濃縮する。ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレートを含む残渣をアセトニトリルに溶かし、氷冷下、塩化ジフェニルリン酸及びジイソプロピルエチルアミンを加え、５０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で各々１回づつ洗浄する。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれば、無色泡状物として化合物６を得る。
化合物６：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２〜８．１（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．１５（１２Ｈ，ｍ），５．３３，５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３２〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．５４〜３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ）。
【００２５】
実施例７
ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート （ 化合物１３ ）
【化２０】

［工程Ｉ］ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン （ 化合物１２ ）
ヨードベンゼンジアセテート（４５６ｍｇ、１．４２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、これに炭酸カリウム（１９６ｍｇ：１．４２ミリモル）を加えて、室温で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、化合物１１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、１．３７ミリモル）を加え、同温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、不溶の酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）とヘキサン（１５ｍｌ）を加えて結晶化し、濾取する。得られた結晶を水洗し、乾燥すれば、白色結晶として、化合物１２（６７６ｍｇ：８７％）を得る。
化合物１２： 融点：８８〜８９℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３〜７．３５（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２〜３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：３４００（ｂｒ），１７５０，１６５５，１５２０，１３８０，１３７０，１３４０．
【００２６】
［工程ＩＩ］ 標題化合物１３
実施例１の工程ＩＩ、又は実施例２〜４のいずれかに記載の操作と同様にして、標題化合物１３を得る。
化合物１３：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３４及び５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４，７５（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：３５９０，３５００（ｂｒ），１７６０，１６０５，１５２３，１４５５，１３７５，１３４５．[0001]
The present invention relates to a method useful for producing a β-lactam antibiotic. In particular, the present invention relates to a method for producing a carbapenam derivative which is a useful intermediate for producing a β-lactam antibiotic. More specifically, the present invention relates to a method for producing a β-lactam compound, which comprises cyclizing a novel and useful azetidinone derivative.
Among the antibiotics currently used clinically for the treatment of infectious diseases, there are β-lactam antibiotics, and the β-lactam drugs can be further classified, and antibiotics having a carbapenam or carbapenem skeleton as a relatively new drug. Substances.
[0002]
The method of producing a carbapenam or carbapenem antibiotic can include a step of producing a derivative having a carbapenam skeleton from an azetidinone derivative. As such a process, EP 0037080 A1 describes a process represented by the following reaction formula:
Embedded image

This step is preferably carried out using the catalyst CuSO₄, Pd (OAc)₂Or Rh₂(OAc)₄The cyclization reaction is characterized in that the diazo intermediate is heated to 50 to 100 ° C. in the presence of the above. This process is currently used industrially on a large scale.
[0003]
However, the above process has a disadvantage that the azide reagent or diazo intermediate used has a high explosive property when heated. That is, it is not desirable to handle a large amount of diazo intermediate due to the risk of explosion, and it is economically disadvantageous. Therefore, the above process is not a satisfactory method as an industrial process for producing a carbapenam skeleton. Thus, the present inventors have conducted intensive studies and have found a method capable of easily producing a carbapenam skeleton under safe and mild reaction conditions without using the azide reagent and diazo intermediate.
[0004]
The present invention provides a compound of formula (II):
Embedded image

[Wherein, R¹Is hydrogen, alkyl which may have a substituent or amino which may have a substituent,
R²Is a carboxy protecting group,
R³Is an aryl optionally having substituent (s),
X represents an alkylene optionally interposed by O or S and optionally having a substituent]
Cyclizing the azetidinone derivative represented by the formula (I) in the presence of an acid:
Embedded image

[Wherein, R¹, R²And X are as defined above.
And a method for producing a β-lactam compound represented by the formula:
[0005]
In the above formula, R¹In the above, alkyl means a straight-chain or branched C₁-C₆Alkyl, preferably C₁-C₄Means alkyl Examples of the substituent of the alkyl include halogen, hydroxy which may be protected by a hydroxy protecting group, and the like. Hydroxy protecting groups include, for example, C₁-C₄Lower alkoxycarbonyl such as alkoxycarbonyl (eg, t-butyloxycarbonyl), halogenated (C₁-C₃A) lower alkoxycarbonyl halides such as alkoxycarbonyl (eg, 2-iodoethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl), and phenyl (C) which may have a substituent (group) on the benzene ring.₁-C₄) Aryl (lower) alkoxycarbonyl such as alkoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl), tri (C₁-C₄C) tri (lower) alkylsilyls such as alkylsilyls (e.g. trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl);₁-C₄Alkoxymethyl (eg, methoxymethyl), C₁-C₄Alkoxy (C₁-C₄) Alkoxymethyl (eg, 2-methoxyethoxymethyl), C₁-C₄Examples include conventional groups such as substituted methyl, such as alkylthiomethyl (eg, methylthiomethyl), tetrahydropyranyl, and the like. R¹A particularly preferred group in is hydroxyethyl.
[0006]
R¹In the chemical field of penicillin and cephalosporin, the amino-substituent is preferably an amino-protecting group having 1 to 20 carbon atoms which can be attached or detached without causing undesired changes in other parts of the molecule. Representative examples include alkyl having 1 to 8 carbons (such as t-butyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, trichloroethyl, and tetrahydropyranyl), each of which may further have a substituent; (Benzyl, diphenylmethyl, trityl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, etc.), arylthio having 6-12 carbon atoms (such as nitrophenylthio), alkylidene having 1-8 carbon atoms, aralkylidene having 7-14 carbon atoms (Benzylidene or substituted benzylidene), acyl [alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms (formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.), aralcanoyl having 7 to 15 carbon atoms (phenylacetyl, phenylglycyl, phenylglyco Lil, phenylmalo , Thiazolylacetyl, aminothiazolyl-α-hydroxyiminoacetyl, etc., aroyl having 7 to 15 carbon atoms (such as benzoyl and nitrobenzoyl), and alkoxycarbonyl having 2 to 12 carbon atoms (where the alkyl moiety is methyl, ethyl, Propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, trichloroethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and C8-15 aralkoxycarbonyl (where the aralkyl moiety is benzyl, diphenylmethyl, nitro Benzyl, etc.), dibasic acid acyl having 3-10 carbon atoms (succinyl, phthaloyl, etc.), halosulfonyl, acyl phosphate having 0-10 carbon atoms (dialkoxyphosphoryl, dichlorophosphoryl, etc.), others], 3-carbon atoms Fifteen And amino-protecting groups such as trialkylsilyl having 3 to 15 carbon atoms.
[0007]
In the above formula, R²The term "carboxy protecting group" in₁-C₄Lower alkyl, such as alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl), halogenated C₁-C₃Halogenated lower alkyl such as alkyl (eg, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl), C₁-C₄Lower alkoxymethyl such as alkoxymethyl (eg, methoxymethyl, ethoxymethyl, isobutoxymethyl);₁-C₅Lower aliphatic acyloxymethyls such as alkanoyloxymethyl (eg, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl), 1- (C₁-C₄Lower alkoxycarbonyloxyethyl such as alkoxycarbonyloxy) ethyl (eg, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl), C₁-C₄C which may be substituted by alkyl or phenyl₃-C₁₀Lower alkenyl which may be substituted, such as alkenyl (eg, allyl, 2-methylallyl, 3-methylallyl, 3-phenylallyl);₁-C₄Phenyl (C) which may have a substituent (group) selected from alkoxy, nitro, halogen and the like on the benzene ring₁-C₄Optionally substituted monoaryl (lower) alkyl, such as alkyl (e.g., benzyl, p-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-chlorobenzyl), C₁-C₄Diphenyl (C) which may have a substituent (group) selected from alkoxy and the like on the benzene ring.₁-C₄Optionally substituted diaryl (lower) alkyl, such as alkyl (eg, diphenylmethyl, di-p-anisylmethyl), halogen, nitro, C₁-C₄Aryl such as phenyl (eg, phenyl, p-chlorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, p-nitrophenyl, o-nitrophenyl, p-methoxyphenyl) which may be substituted by alkoxy or the like;₁-C₄Heteroaryl, such as pyridyl or pyrimidyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2- (4,6-dimethyl) pyrimidyl) which may be substituted by alkyl; A normal group that protects a carboxy group.
[0008]
In the above formula, R³In the above, "aryl" includes phenyl and naphthyl, which may be substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, amino, nitro and the like. Of these, phenyl is particularly preferred.
[0009]
In the definition of X, alkylene is preferably C₁-C₅Alkylene, more preferably C₁-C₃Alkylene, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene; These may be interposed by O or S, and may be substituted by a substituent (lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, aryl, lower alkenyl, etc.). As this alkylene, for example, -OCH₂-, -SCH₂-, -O (CH₂)₂-, -S (CH₂)₂-Or the formula:
Embedded image

Are exemplified. One example of a suitable group is of the general formula:
C_nH_{2n + 1}CH =
(N is an integer of 0 or more, preferably an integer of 0 to 5), a group (alkylidene), and ethylidene (CH₃CH =), propylidene (CH₃CH₂CH =), isopropylidene ((CH₃)₂C =) and the like, with ethylidene being particularly preferred.
[0010]
The method of the present invention comprises a step of synthesizing a β-lactam compound from an azetidinone derivative as described above. This method is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, but is preferably an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol), a halogenated hydrocarbon (such as methylene chloride), acetone, or a nitrile. (Eg, acetonitrile).
The reaction is carried out at a temperature of −80 to 100 ° C., preferably at −40 to 50 ° C., particularly preferably under ice-cooling to room temperature, and the reaction is substantially completed within several minutes to several tens of hours.
[0011]
This reaction is performed in the presence of an acid. The acid may be any as long as it cyclizes the compound (II), and among them, sulfonic acid (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, periodic acid, tricarboxylic acid, etc. Boron fluoride is preferred. The amount used depends on the type of acid used, the reaction temperature and the like, but is preferably 0.001 to 1.0 mol per 1 mol of the azetidinone derivative.
Further, it is considered that the present invention can also be carried out by dissolving the azetidinone derivative represented by the formula (II) in the above-mentioned alcoholic solvent and treating it with a sulfonic acid type resin.
[0012]
In another aspect, the present invention provides a compound of formula (II) which can be used as a starting material in the process of the present invention:
Embedded image

[Wherein, R¹, R², R³And X are as defined above. ]
The present invention also provides a novel azetidinone derivative represented by Such azetidinone derivatives are, for example, of the formula (III):
Embedded image

[Wherein, R¹, R²And X are as defined above.
A compound represented by the formula:
R³-I (Q)₂
(Where R³Is as defined above, and Q is a substituent derived from the negative ion of the acid)
It is produced by reacting with the compound represented by
[0013]
R³-I (Q)₂In the above, Q represents an acid, that is, a substituent derived from a negative ion of an organic acid or an inorganic acid. Examples of the organic acids include carboxylic acids and sulfonic acids. Examples of the inorganic acid include hydrohalic acids (HF, HCl, HBr, etc.). R³-I (Q)₂Is preferably PhI (OCOCH₃)₂, PhI (OCOCF₃)₂, PhIF₂And the like. The reaction is performed in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction, but is preferably an alcohol solvent such as methanol. Examples of the base include organic bases (tertiary amines, aromatic bases, alkoxides (methoxides, ethoxides, etc.)) and inorganic bases (oxides, hydroxides, carbonates, heavy metals such as alkali metals and alkaline earth metals). Carbonates) can be used.
Compound (III) can be produced by applying a method known in the field of β-lactam antibiotics.
Compound (II) is represented by R³-I (Q)₂[Varvoglis A. et al.] Using (PhIO) n, PhI (OH) OTs and the like instead of , Synthesis, 709 (1984); M. , Valid R .; K. , Synthesis, 431 (1990)] to the compound (III).
[0014]
The β-lactam compound represented by the formula (I) can be further produced in two steps from the compound (III) which is a raw material for producing the azetidinone derivative represented by the formula (II). That is, formula (III):
Embedded image

[Wherein, R¹, R²And X are as defined above.
A compound represented by the formula:
R³-I (Q)₂
(Where R³, And Q are as defined above.)
Or with (PhIO) n, PhI (OH) OTs (where Ph is phenyl, n is an integer, and Ts is a p-toluenesulfonic acid ester residue) (first step) Followed by the addition of an acid to the reaction system (second step) to give formula (I):
Embedded image

[Wherein, R¹, R², R³And X are as defined above.
Is produced. In the above reaction, the compound (II) considered as a main intermediate may be isolated, or may be reacted without adding an acid by directly adding it to the reaction system containing the intermediate compound.
[0015]
The compound represented by the formula (I) obtained by the method of the present invention can be prepared by, for example, the method described in JP-A-5-294970:
Embedded image

Can be used as a starting material for producing the compound represented by For example, a known 2-thiolated carbapenem compound can be derived by reacting a thiol compound with a phosphorylation-activated one thereof, and a known 3-chlorocarbacephem compound can be derived by enol chlorination.
[0016]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these do not limit the scope of the present invention.
Example 1
Diphenylmethyl. (1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylate ( Compound 3 )
Embedded image

[Step I](3S, 4R) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -3-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyl-2-oxo-3-phenyliodoniopropyl] -azetidine- 2-one (compound 2)
(Method A-1) Iodobenzene diacetate (1.68 g, 5.22 mmol) was dissolved in methanol (20 ml), and a 1.26 N methanol solution of sodium methylate (8.28 ml, 10.4 mmol) was added thereto. In addition, stir at room temperature for 10 minutes. Then the compound1: (3S, 4R) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -3-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyl-2-oxopropyl] -azetidin-2-one (2 .00 g, 5.06 mmol) and stir at room temperature for 20 minutes. The reaction solution is concentrated, ethyl acetate (30 ml) is added to the residue, and sodium acetate is removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was crystallized by adding ethyl acetate (10 ml) and hexane (40 ml).2(2.70 g, 89%).
(Method A-2) Iodobenzene diacetate (8.40 g, 26.1 mmol) was dissolved in methanol (100 ml), and a 22.3% methanol solution of sodium methylate (12.63 g, 52.2 mmol) was added thereto. And stirred at about 20 ° C. for 10-20 minutes. Then the compound1(10.0 g, 25.3 mmol) and stirred at about 20 ° C. for about 1 hour. Water (200 ml) is added dropwise to the reaction solution, and after completion of the addition, the mixture is stirred at the same temperature for 20 to 30 minutes. Thereafter, the crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of water-methanol (2: 1) (200 ml), and dried to give the compound as pale yellow crystals.2(13.0 g, 86%).
(Method B) Iodobenzene diacetate (420 mg, 1.30 mmol) is dissolved in methanol (5 ml), potassium carbonate (180 mg, 1.30 mmol) is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. Next, the compound1(500 mg, 1.27 mmol) and stir at room temperature for 20 minutes. The reaction solution is concentrated, ethyl acetate (8 ml) is added to the residue, and potassium acetate is removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was crystallized by adding ethyl acetate (4 ml) and hexane (20 ml).2(702 mg, 93%).
[0017]
Compound2: Melting point; 109-111 ° C;
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.4 to 7.2 (12H, m), 6.86 ( 1H, s), 6.05 (1H, brs), 4.14 to 3.88 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.3 Hz), 2.69 ( 1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz);
IR (CHCl₃) Cm^-1: 3400 (br), 1752, 1655, 1560, 1545, 1538, 1380, 1370, 1340.
[0018]
[Step II]Title compound 3
Compound2(200 mg, 0.335 mmol) was suspended in ethanol (2 ml), p-toluenesulfonic acid (hydrate) (3 mg, 0.016 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After concentrating the reaction solution, the obtained residue is purified by silica gel chromatography (eluted with toluene: ethyl acetate: acetic acid = 250: 250: 1) to give the compound as a colorless foam.3(124 mg, 94%).
Compound3:¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 7.4-7.2 (10H, m), 6.87 (1H, s), 4.76 (1H, s), 4.29 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 4 .22 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 7.9 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 7.0 Hz), 2.77 (1H, quintet, J = 7.7 Hz) ), 1.37 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.8 Hz);
IR (CHCl₃) Cm^-1: 3600, 3500 (br), 1765, 1750 (shoulder), 1495, 1455, 1380, 1360, 1295.
[0019]
Example 2
Compound of Example 1
Embedded image

Compound prepared by any of Step I of Example 12(200 mg, 0.335 mmol) was suspended in ethanol (2 ml), 1 μl of concentrated sulfuric acid was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed once with a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate (anhydrous), and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (eluted with triene: ethyl acetate: acetic acid = 250: 250: 1) to give the compound as a colorless foam.3(120 mg, 91%).
The NMR and IR analysis data of this compound are the same as in Example 1.
[0020]
Example 3
Compound of Example 1
Embedded image

Compound prepared by any of Step I of Example 12(200 mg, 0.335 mmol) is suspended in ethanol (2 ml), 1 μl of 70% perchloric acid is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed once with a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The organic layer is dried over sodium sulfate (anhydrous) and the obtained residue is purified by silica gel chromatography (eluting with toluene: ethyl acetate: acetic acid = 250: 250: 1) to give the compound as a colorless foam.3(119 mg, 90%).
The NMR and IR analysis data of this compound are the same as in Example 1.
[0021]
Example 4
Compound of Example 1
Embedded image

Compound prepared by any of Step I of Example 12(200 mg, 0.335 mmol) was suspended in ethanol (2 ml), 1 μl of boron trifluoride diethyl ether complex was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed once with a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate (anhydrous), and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (eluted with triene: ethyl acetate: acetic acid = 250: 250: 1) to give the compound as a colorless foam.3(115 mg, 87%).
The NMR and IR analysis data of this compound are the same as in Example 1.
[0022]
Example 5
Compound of Example 1
Embedded image

Iodobenzene acetate (168 mg, 0.522 mmol) was dissolved in methanol (2 ml), and a 1.03 M solution of sodium methylate in methanol (1.01 ml, 1.04 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for about 10 minutes. I do. Then the compound1(200 mg, 0.506 mmol) and stir at room temperature for about 20 minutes. Thereafter, concentrated sulfuric acid is added dropwise to the reaction solution until the pH becomes about 1 (about 40 μl). After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred at room temperature for about 30 minutes. Thereafter, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed twice with a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saline solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluted with triene: ethyl acetate: acetic acid = 250: 250: 1) to give the compound as a colorless foam.3(142 mg, 71%).
[0023]
Example 6
p-Nitrobenzyl. (1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1- tert -Butyldimethylsilyloxyethyl] -1-methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carba-2-penem-3-carboxylate (Compound 6)
Embedded image

[Step I](3S, 4R) -3-[(R) -1- tert -Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-3-phenyliodoniopropyl] -azetidin-2-one ( Compound 5 )
Compound4: (3S, 4R) -3-[(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl] -Azetidin-2-one (500 mg, 1.04 mmol) is dissolved in methanol (1 ml) and cooled to -5 ° C. To this, potassium hydroxide (136 mg, 2.08 mmol) dissolved in methanol (1 ml) was added, and then iodobenzene diacetate (337 mg, 1.05 mmol) dissolved in methanol (2 ml) was added. Stir at 10-5 ° C for 40 minutes. Ice water is added to the reaction solution, and the mixture is extracted twice with dichloromethane. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the compound as pale yellow crystals.5(606 mg, 86%).
Compound5:¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 8.18 to 8.14 (2H, m), 7.7 to 7.3 (7H, m), 6.10 (1H, brs), 5.17 (2H, s), 4.36 4.22 (1H, m), 4.22 to 4.08 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 4.1 Hz), 3.04 to 2.97 ( 1H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.84 (9H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s).
[0024]
[Step II]Title compound 6
Compound obtained in I above5Is used as a raw material to carry out a reaction similar to the method described in Step II of Example 1 or any of Examples 2 to 4. Thereafter, the reaction solution is filtered and concentrated. p-Nitrobenzyl. (1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carba-2-penem-3-carboxy The residue containing the rate is dissolved in acetonitrile, and under cooling with ice, diphenylphosphoric acid chloride and diisopropylethylamine are added, followed by stirring for 50 minutes. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed once each with diluted hydrochloric acid, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. Next, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (toluene: ethyl acetate = 10: 1) to give the compound as a colorless foam.6Get.
Compound6:¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 8.2 to 8.1 (2H, m), 7.6 to 7.15 (12H, m), 5.33, 5.23 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 4. 32 to 4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 7.6 Hz), 3.54 to 3.34 (1H, m), 3.28 (1H, dd) , J = 3.0 Hz, 5.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6 Hz), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s).
[0025]
Example 7
p-Nitrobenzyl. (1R, 5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylate ( Compound 13 )
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[Step I](3S, 4R) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-3-phenyliodoniopropyl] -Azetidin-2-one ( Compound 12 )
Dissolve iodobenzene diacetate (456 mg, 1.42 mmol) in methanol (5 ml), add potassium carbonate (196 mg: 1.42 mmol) and stir at room temperature for 20 minutes. Cool to −78 ° C.11: (3S, 4R) -3-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-[(R) -1-methyl-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl] -azetidine-2- Add ON (500 mg, 1.37 mmol) and stir at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated, ethyl acetate (8 ml) is added to the residue, and insoluble potassium acetate is filtered off. The filtrate is concentrated, and the residue is crystallized by adding ethyl acetate (5 ml) and hexane (15 ml), and collected by filtration. The obtained crystals are washed with water and dried to obtain Compound 12 (676 mg: 87%) as white crystals.
Compound 12: Melting point: 88-89 ° C.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.43 ~ 7.35 (4H, m), 6.15 (1H, brs), 5.20 (2H, s), 4.2 to 3.85 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 8.5 Hz), 3.74 (1 H, s), 2.72 (1 H, brd, J = 8 Hz), 1.28 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 ( 3H, d, J = 7.4 Hz).
IR (CHCl₃) Cm^-1: 3400 (br), 1750, 1655, 1520, 1380, 1370, 1340.
[0026]
[Step II]Title compound 13
The title compound 13 is obtained in the same manner as in the procedure described in Step II of Example 1 or any of Examples 2 to 4.
Compound 13:
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.34 and 5.27 (2H, ABq, J = 13.3 Hz) ), 4,75 (1H, s), 4.34 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 7.8 Hz), 3.28 (1H) , Dd, J = 2.2 Hz, 6.5 Hz), 2.84 (1 H, quintet, J = 7.8 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.8 Hz).
IR (CHCl₃) Cm^-1: 3590, 3500 (br), 1760, 1605, 1523, 1455, 1375, 1345.

Claims (2)

Formula (II):

[Wherein, R ¹ is hydrogen, alkyl which may have a substituent or amino which may have a substituent,
R ² is a carboxy protecting group,
R ³ is an aryl optionally having substituent (s),
X represents an alkylene which may be intervened by O or S and may have a substituent]
Cyclizing the azetidinone derivative represented by the formula (I) in the presence of an acid:

[Wherein, R ¹ , R ² and X are each as defined above]
A method for producing a β-lactam compound represented by the formula: Formula (III):

[Wherein, R ¹ , R ² and X are each as defined above]
A compound of the formula:
R ³ -I (Q) ₂
(Where R ³ is as defined above, and Q is a substituent derived from the negative ion of the acid)
After reacting with a compound of the formula (I), wherein an acid is added to the reaction system.

[Wherein, R ¹ , R ² and X are each as defined above]
A method for producing a β-lactam compound represented by the formula: