JPS646166B2

JPS646166B2 -

Info

Publication number: JPS646166B2
Application number: JP54101185A
Authority: JP
Inventors: Koji Yamada; Tamotsu Hashimoto; Masaori Naruse; Waku Murayama; Hideki Shinno
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1979-08-10
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1989-02-02
Also published as: JPS5626812A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式(1) ｛式中、X₁、X₂は同一もしくは異なつていて
もよく、ベンゼン環上の３、４、５もしくは６位
の位置にある置換基で、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低
級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を表わ
し、R₁、R₂は同一もしくは異なつていてもよく、
アミノ基、炭素数１〜20のアルキルアミノ基、炭
素数２〜16のジアルキルアミノ基、置換もしくは
非置換の炭素数６〜16のアリールアミノ基もしく
は炭素数12〜22のジアリールアミノ基、ナフチル
アミノ基、炭素数７〜15のアラルキルアミノ基
（アルキル鎖は分岐していてもよく、又水酸基で
置換されてもよい）、モノ、ジ、もしくはトリハ
イドロキシアルキルアミノ基（アルキル基は分岐
していてもよく、炭素数は１〜10である）、炭素
数６〜10のピペリジニルアルキルアミノ基、一般
式(2) ―NH―R₃―Ｏ―R₄―Ｈ (2) もしくは一般式(3) ―NH―R₃′―（Ｏ―R₄―Ｈ）₂ （2′）〔式中、R₃、R₃′およびR₄は同一もしくは異な
つていてもよく、炭素数１〜５のアルキル基（ア
ルキル基は分岐していてもよく）を表わす〕で示
されるアルキルオキシアルキルアミノ基、もしく
はジアルキルオキシアルキルアミノ基、一般式(3) 〔式中、R₃は前記と同義を表わし、R₅は炭素
数１〜18のアルキル基（アルキル基は分岐してい
てもよい）を表わす〕で示されるアシルオキシア
ルキルアミノ基、一般式(4) ―NH―R₃―NH―R₆―OH (4) 〔式中、R₃は前記と同義を表わし、R₆はR₃と
同義でもよく、炭素数１〜５のアルキル基（アル
キル基は分岐していてもよい）〕で示されるヒド
ロキシアルキルアミノアルキルアミノ基、モルホ
リノ基、置換もしくは非置換のシクロヘキシルア
ミノ基、炭素数５〜15のアルキルピペラジノ基、
置換もしくは非置換の炭素数10〜15のアリールピ
ペラジノ基、置換もしくは非置換の炭素数11〜20
のアラルキルピペラジノ基（アラルキル基のアル
キル鎖は炭素数１〜５のアルキルオキシ基で置換
されていてもよい）、または置換もしくは非置換
の炭素数の２〜16のアラルケニルピペラジノ基を
表わす。但し、R₁、R₂が同時にアミノ基、アル
キルアミノ基、非置換アリールアミノ基、アラル
キルアミノ基、モノハイドロキシアルキルアミノ
基、アルキルピペラジノ基、非置換アラルキルピ
ペラジノ基を表わす時は、X₁、X₂は同時に水素
原子ではない｝で表わされる２，2′―ジチオビス
Ｎ―置換もしくは非置換ベンツアミド誘導体もし
くはその薬理的に許容される塩を主成分として含
有する抗血栓剤に関する。本発明者らは先に一般式(A) 〔式中、Y₁、Y₂は同一もしくは異なつていて
もよく、アミノ基、アルキルアミノ基（アルキル
基は分岐していてもよい）、アラルキルアミノ基、
アリールアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基
（アルキル基は分岐していてもよく、ヒドロキシ
基は任意の個所に置換しうる）、アルキルピペラ
ジノ基、またはアラルキルピペラジノ基を表わ
す）で表わされる２，2′―ジチオビス（Ｎ―置換
もしくは非置換ベンツアミド）もしくは、その塩
が血小板凝集抑制作用を有することを初めて見い
出し、上記ベンツアミドもしくはその塩を含有す
る抗血栓剤に関する発明を完成した。該発明は本
願と同一出願人による特開昭55―324号、同55―
325号、同55―81856号明細書に開示されている。上記明細書にも記した如く脳卒中や心筋硬塞発
作の主な原因の一つに血栓症がある。種々の原因
で生成した血栓は、壁圧血栓として動脈硬化を促
進したり、流血中に流れ出た血栓が塞栓になる
と、循環障害を引きおこす。これら動脈硬化、循
環障害は上記脳卒中や心筋硬塞発作の原因と考え
られている。近年の進歩した血小板機能に関する研究によれ
ば、血小板が血栓形成過程において中心的な役割
を持つていることが明らかになつた。即ち、流血
中に存在する血小板は正常な血管壁とは平衡状態
を保ち、凝集塊を生じることはないが損傷部が生
じると血管壁に内膜下組織に点存するコラーゲン
や基底膜と粘着する。その粘着は血小板のdense
bodyからのADPやセロトニンの放出反応を引き
おこす。放出されたADPやセロトニンは、血小
板相互の凝集反応を引きおこし、血小板塊をつく
る。同時に、血小板第３因子の放出も引き起こ
し、放出された血小板第３因子はトロンビンの生
成を促進する。その結果、血液凝固過程を活性化
し、血詮が形成されると考えられている。以上の様な血栓形成における重要な血小板の役
割に注目し、血小板の粘着、放出、凝集の諸機能
を抑制する薬剤を血栓症の予防および治療に用い
る試みがなされている。従来、血小板凝集抑制剤剤としては、アスピリ
ン、インドメサチンなどのような非ステロイド系
消炎剤、スルフインピラゾンのようなピラゾール
誘導体、ジピリダールなどのピリミドピリミジン
誘導体、アデノシン誘導体、パバベリンなどが知
られているが、薬理効果、安全性の面から、より
優れた薬剤の開発が望まれている。本発明者は鋭
意研究した結果上記一般式(1)で表わされる化合物
が強力な血小板凝集抑制作用を有し、且つ毒性も
低いことを見い出し本発明を完成した。以下本発明を詳細に示す。一般式(1)で示される化合物名を以下に具体的に
示す。 (1) 一般式(1)において、X₁、X₂が水素原子で
R₁、R₂がアミノ基、アルキルアミノ基、また
はジアルキルアミノ基である化合物。２，2′―ジチオビス（ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―メチルベンツアミ
ド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―エチルベンツアミ
ド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―プロピルベンツアミ
ド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―イソプロピルベンツ
アミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｎ―ブチルベンツア
ミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｔ―ブチルベンツア
ミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ヘキシルベンツアミ
ド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―エチルヘキシル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ドデシルベンツアミ
ド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―オクタデシルベンツ
アミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ジブチルベンツアミ
ド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―メチル―５―エ
チルヘキシルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―ジ―（２，３―ジメ
チルヘプチル）ベンツアミド〕など。 (2) 一般式(1)において、X₁、X₂が水素原子で、
R₁、R₂が置換もしくは非置換のアリールアミ
ノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ
基もしくはナフチルアミノ基である化合物。２，2′―ジチオビス（Ｎ―フエニルベンツアミ
ド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―トリルベンツアミ
ド）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｐ―メトキシフエニ
ルベンツアミド）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｏ―クロフエニルベ
ンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｍ―クロロフエニル
ベンツアミド）、（以下化合物XIと略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｐ―クロロフエニル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｐ―ニトロフエニル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｏ―ニトロフエニル
ベンツアミド）、（以下化合物XIIと略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ジフエニルベンツア
ミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ベンジルベンツアミ
ド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス〔Ｎ―（１―メチル―３―
フエニルプロピル）〕ベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ハイドロキシ―
２―フエニルエチルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ナフチルベンツアミ
ド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―α―ブロモナフチル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｐ―シアノベンジル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―１，１―ジフエニル
プロピルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―メチル―N′―
2′―フエニルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―ｏ―アセチルアミニ
フエニルベンツアミド）、２，２―ジチオビス（Ｎ―ナフチルベンツアミ
ド）、（以下化合物と略称する）など。 (3) 一般式(1)において、X₁とX₂が水素原子で、
R₁、R₂がモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ
アルキル基である化合物。２，2′―ジチオビス（Ｎ―ヒドロキシメチルベ
ンツアミド）、（以下化合物と略称する。）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ヒドロキシエチ
ルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―ヒドロキシプロ
ピルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―４―ヒドロキシブチ
ルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ヒドロキシプロ
ピルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２，３―ジヒドロキ
シヘキシルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―10―ヒドロキシデシ
ルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―ジヒドロキシメ
チルプロピルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―３―（２―ヒドロキ
シエチル）―プロピルベンツアミド〕、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―４―（２―ヒドロキ
シエチル）―ブチルベンツアミド〕、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―５―（２―ヒドロキ
シプロピル）―ペンチルベンツアミド〕、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―３―（３―ヒドロキ
シプロピル）―イソブチルベンツアミド〕、２，2′―ジチオビス〔Ｎ―２―ヒドロキシ―
１，１―ジ（1′―ヒドロキシメチル）―エチル
ベンツアミド〕、（以下化合物XLIと略称する）など。 (4) 一般式(1)においてX₁、X₂が水素原子でR₁と
R₂がピペリジニルアルキルアミノ基、アルキ
ルオキシアルキルアミノ基、アシルオキシアル
キルアミノ基もしくはヒドロキシアルキルアミ
ノアルキルアミノ基である化合物。２，2′―ジチオビス（Ｎ―ピペリジニルメチル
ベンツアミド）（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―ピペリジニルエチル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ピペリジニルプ
ロピルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―メチルオキシエチル
ベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―エチルオキシプロピ
ルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―４―メトキシブチル
ベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―５―メトキシペンチ
ルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―６―エトキシヘキシ
ルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２，２―ジ―メトキ
シエチルベンツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―３，３―ジ―メトキ
シプロピルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―４，４―ジ―メトキ
シブチルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２，２―ジ―エトキ
シエチルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―４，４―ジ―エトキ
シブチルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―メトキシイソブ
チルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―アセトキシエチ
ルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―アセトキシプロ
ピルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―プロピオニルオ
キシブチルベンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ドデカノイルオ
キシエチルベンツアミド）、（以下化合物XIと略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ヘキサデカノイ
ルオキシエチルベンツアミド）（以下化合物
と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―ドデカノイルオ
キシプロピルベンツツミド）（以下化合物XI
と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―３―ヘキサデカノイ
ルオキシプロピルベンツアミド）（以下化合物
XIIと略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ドデカノイルオ
キシプロピルベンツアミド）（以下化合物
と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ヘキサデカノイ
ルオキシプロピルベンツアミド）（（以下化合物
と略称する）２，2′―ジチオビス〔Ｎ―２―（２―ヒドロキ
シエチルアミノ）―エチルベンツアミド〕（以
下化合物と略称する）など。 (5) 一般式(1)において、X₁、X₂が水素原子でR₁
とR₂が置換もしくは非置換のシクロヘキシル
アミノ基、モルホリノ基もしくはモルホリノア
ルキル基である化合物。２，2′―ジチオビス（Ｎ―シクロヘキシルベン
ツアミド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス〔Ｎ―（４―ヒドロキシシ
クロヘキシル）ベンツアミド〕（以下化合物
と略称する）２，2′―ジチオビス（ベンゾイルモルホリン）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―モルホリノメチルベ
ンツアミド）、２，2′―ジチオビス（Ｎ―モルホリノプロピル
ベンツアミド）、（以下化合物XLと略称する）２，2′―ジチオビス（Ｎ―モルホリノイソブチ
ルベンツアミド）など。 (6) 一般式(1)においてX₁とX₂が水素原子で、R₁
とR₂がピペラジノ基、アルキルピペラジノ基、
置換もしくは非置換のアリルピペラジノ基、も
しくは置換もしくは非置換のアラルキルピペラ
ジノ基、もしくは置換もしくは非置換のアラル
ケニルピペラジノ基である化合物。２，2′―ジチオビス（Ｎ―ベンツピペラジド）、２，2′―ジチオビス（N′―メチルベンツピペラ
ジド）、（以下化合物XIIと略称する）２，2′―ジチオビス（N′―フエニルベンツピペ
ラジド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（N′―ベンジルベンツピプ
ラジド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス（N′―ジフエニルメチルベ
ンツピペラジド）、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス〔N′―（2′―フエニル―２
―エチルオキシエチル）ベンツピペラジド〕、（以下化合物と略称する）２，2′―ジチオビス〔N′―（３―フエニル―プ
ロペン―１―イル）ベンツピペラジド〕、（以下化合物と略称する）など。 (7) 一般式(1)において、X₁、X₂がクロル原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基低級ア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基でR₁とR₂
がヒドロキシアルキルアミノ基である化合物。２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―５―クロロベンツアミド｝（以下化合
物XIと略称する）、２，2′―ジチオビス―４―クロロベンツアミ
ド、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―ヒドロキシメチル）
―５―ニトロベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―プロピル）―４―
アミノベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―５―クロロベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―６―クロロベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―３―ブロモベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―３―フルオロベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―３―アミノベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―５―ヒドロキシベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ヒドロキシエ
チル）―５―メチルベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―フエニル）―５―
シアノベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―ベンジル）―５―
メトキシベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―シクロヘキシル）
―５―ヒドロキシベンツアミド｝、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ―２―ブタノイルオ
キシエチル）―５―エチルベンツアミド｝な
ど。上記の化合物の製法は例えば、特公昭46―
41399号公報、米国特許公報第3736280号、
3663616号、Farmmaco Ed.Sci.14，216―239
（1959）、同、14，648―665（1959）、同、16，411
（1961）、Mycopathol Mycol Appl.24，163
（1964）特に記載されている。又、上記化合物中の新規化合物は上記記載の方
法もしくは参考例記載の方法に準じて合成するこ
とできる。一般式(1)で表わされる化合物の製法について詳
述すると例えば以下の４つの方法が例示される。 (1) 縮合法一般式(1)で表わされる化合物〔以下化合物(1)と
略す）は一般式(5) （式中、X₁およびX₂は前記と同義を表わす）
で表わされる化合物〔以下化合物(5)と略す〕もし
くは、その塩又は反応性誘導体とアミンもしくは
その反応性誘導体との常法による縮合により得ら
れる。化合物(5)の反応性誘導体としては、(1)酸ハライ
ド、(2)酸無水物、(3)混合酸無水物、(4)活性エステ
ル、(5)酸アジドなどがあげられる。アミンとしては、メチルアミン、エチルアミ
ン、ｎ―プロピルアミン、iso―プロピルアミン、
ｎ―ブチルアミン、sec―ブチルアミン、ｔ―ブ
チルアミン、ジブチルアミン、フエニルアミン、
トリルアミン、ｏ―クロロフエニルアミン、ｐ―
ニトロフエニルアミン、ジフエニルアミン、ベン
ジルアミン、シクロヘキシルアミン、４―ハイド
ロキシシクロロヘキシルアミン、ナフチルアミン
などの有機塩基、ヒドロキシエチルアミン、３―
ヒドロキシプロピルアミン、２―ヒドロキシプロ
ピルアミン、２，３―ジヒドロキシヘキシルアミ
ンなどのアルコールアミン、モルホリン、モルホ
リノメチルアミン、モルホリノプロピルアミンな
どのモルホリン誘導体、ピペリジン、ピペリジニ
ルアルキルアミンなどのピペリジン誘導体、ピペ
ラジン、ベンツピペラジン、N′―メチルピペラ
ジン、N′―フエニルピペラジン、N′―ベンジル
ピペラジン、N′―ジフエニルメチルピペラジン
などのピペラジン誘導体が例示される。アミンの反応性誘導体としては該アミンより誘
導されるホスホリルアミド、イソシアナートもし
くはチオシアナートなどがあげられる。 (2) 酸化法化合物(1)は又一般式(6) （式中、X₁、R₁は前記と同義を表わす）で表
わされる化合物(6)の常法による酸化により得られ
る。尚化合物(6)は、一般式(7) （式中、X₁は前記と同義を表わす）で表わさ
れる化合物〔以下化合物(7)と略す〕その塩、もし
くは反応性誘導体と、アミンもしくはその反応性
誘導体と、上記(1)の縮合法と同様の方法で得られ
る。化合物(7)およびアミンの反応性誘導体は夫々(2)
縮合法の項であげたものと同様である。 (3) 付加反応化合物(1)は又、化合物(6)と一般式(8) （式中、X₂は前記と同義を表わし、“Ａ―Ｎ
―”はR₂から誘導されるアミン部分を表わす）
で表わされる化合物の付加反応によつて得られ
る。 (4) エステル化化合物(1)は又、一般式（1′）（式中、X₁、X₂は前記と同義を表わし、R₁′、
R₂′は、モノ、ジもしくはトリハイドロキシアル
キルアミノ基を表わす）で表わされる化合物と一
般式(9) Ｈ―R₅―COOH (9) （式中、R₅は前記と同義を表わす）で表わされる化合物との常法によるエステル化に
より得られる。一般式(1)において、R₁、R₂がアルキルピペラ
ジノ基、アラルキルピペラジノ基等で表わされる
ジスルフイド化合物の塩としては硫酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩などの鉱酸塩、安息香酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸
との塩などがあげられる。尚以下の実験例において本発明に用いられる化
合物が血小板凝集抑制作用を有し、毒性も低いこ
とを示す。実験例１ウサギ多血小板血漿における血小板凝集抑制作
用（in vitro実験）ａ方法家兎（２―2.5Kg）の総頚動脈より、9volの血
液を3.8％クエン酸ナトリウム1volを含むシリコ
ン処理フラスコに採血する。得られた該血液を
1000rpmで15分遠心分離して、多血小板血漿
（Platelet rich plasma.以下PRPと略称する）を
得た。血小板凝集の観察はAggregometer（Bryston社
製）を用いて行なつた。諸種の凝集惹起（誘発）
物質の添加後の度合を比濁法により透光度の増加
としてとらえた。ｂ操作 PRP0.9mlをAggregometer用のシリコン処理
キユベツトに入れ、これに各種濃度の薬剤（検
体）又は対照抑制薬物を含む生理食塩水溶液0.05
mlを添加後、１分間ふ置し、次いで、各種凝集惹
起物質を加えてその後の血小板含有液の状態を観
測し、吸光度を測定する、凝集抑制率は次式より
求める。凝集抑制率（％）＝Ｃ−Ｄ／Ｃ×100 ここでＣは、生理食塩水を添加した時の最大凝
集率を示す透光度変化を示し、Ｄは薬剤添加時の
最大凝集率を示す透光度変化を示す。ｃ結果 ADP、コラーゲンおよびトロンビン誘発血小
板凝集抑制作用 ADP（10^-5 _M）をPRPに添加すると直ちに血小
板の形態変化に伴う一過性の透光度の減少に続
き、明らかな凝集が認められる。コラーゲンをPRPに添加すると、１―２分の
潜伏期間を置いてから凝集が認められる。トロンビンをPRPに添加すると、30―40秒の
潜伏期間を置いてから明らかに凝集が認められ
る。これらの血小板凝集に対する各薬剤による抑
制効果を第１表に示す。第１表の結果は化合物Ｉ〜XLIが各種薬剤惹起
血小板凝進に対して抑制作用を有することを示し
ている。

【表】

【表】実験例２実験例１における家兎多血小板血漿に代えて人
の多血小板血漿を用いる他は実験例１と同様の
操作を行つて第２表記載の結果を得た。

【表】

【表】実験例３急性毒性方法：ベーレンス・ケルベー法に準拠して雄性
dd系マウス（20±１ｇ）一群５匹に検体
の0.3％CMC懸濁液（検体濃度100mg／ml）
を用いて経口投与により行なつた。結果を
第３表に示す。以上の結果から明らかな如く、化合物Ｉ〜XLI
は、いずれもかなりLD₅₀値の高い安全な薬剤で
あることが判る。

【表】以上、説明した如く、本発明によつて提供され
る薬剤は、血小板凝集を阻害、抑制し、抗血栓剤
としての利用が期待される。尚、一般式(1)で示される化合物は、通常の処方
により錠剤、散剤、カプセル、または注射剤など
にして用いることができる。この時、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、展着
剤、滑沢剤、色素、剤皮成分、希釈剤などが用い
られる。好ましく用いられる賦形剤としてはブドウ糖、
乳糖など、崩壊剤としてはデンプン、アルギン酸
ナトリウムなど、滑沢剤としてはステアリン酸マ
グネシウム、硫酸パラフイン、タルクなど、結合
剤としては、単シロツプ、エタノール、ゼラチン
など、剤皮としては、分散剤と可塑剤があげられ
るが、分散剤としては、メチルセルロース、エチ
ルセルロースなど、可塑剤としては、グリセリ
ン、デンプンなどが用いられる。また結晶セルロースは崩壊、滑沢、結合および
賦形剤としての性質を全て有するものとして使用
される。投与方法は、経口もしくは注射により行なわれ
一般式(1)で示される化合物の、LD₅₀値が極めて
高い安全な化合物であるので、かなり高用量まで
可能であるが最低有効用量は、１回10〜500mg／
成人である。実施例１錠剤の製法１用いる材料化合物 2000ｇ乳糖 100ｇ殿粉 150ｇカルボキシメチルセルローズ・カルシユウ
ム 150ｇ（CMC―Ca）ポリビニルアルコール（PVA） 100ｇステアリン酸マグネシウム 25ｇ 2525ｇ２方法化合物、乳糖、殿粉およびCMC―Caを上
記分量秤量し、混合機中でよく混合し混合粉末を
つくる。この粉末にPVAを含む練合液を加えて、
通常の湿止造粒法に従つて造粒し、次いで乾燥、
整粒する。これにステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、錠剤用顆粒を製造する。これをロー
タリー・タブレツト・ブレスを用いて、９ミリ径
の糖衣面の杵を使用して、直径９ミリ、厚み４ミ
リ、重量252.5mgの錠剤を製造する。実施例２カプセル剤の製法１用いる材料（剤皮）ハイドロキシプロピルメチルセルローズ
48ｇポリエチレングリコール―4000 10ｇ酸化チタン（TiO₂） 30ｇ２方法上記剤皮成分をアセトン―ジクロルメタン混合
液（容量比１：１）に溶解し、コーテング液を製
造する。通常の方法で上記コーテング液を、実施例１で
得られた錠剤にコーテングし、コーテング錠とす
る。実施例３注射液の製法化合物500mg、グルコース50ｇを秤取し、
蒸留水を加えて溶解し、全量を１とする。この
溶液をポア・サイズ0.22μのメンブランフイルタ
ー（ミリポア社製、FGLP14200）を用いて、N₂
ガスによる加圧（0.5Kg／cm²）過を行ない、
液を20ml容白色アプルに分注し熔封する。実施例４実施例１、２において化合物（）即ち、
２，2′―ジチオビス（Ｎ―ヒドロキシブチルベン
ツアミド）に代えて、２，2′―ジチオビス｛（Ｎ
―２―ヒドロキシエチル）―５―クロロ―ベンツ
アミド）｝を用いると、同様の錠剤およびカプセ
ル剤を得る。実施例５〜７実施例１、２において化合物（）に代えて
化合物（）、化合物（）、化合物（XL）
を用いると同様の錠剤およびカプセル剤を得る。参考例１２，2′―ジチオビス（Ｎ―ベンジルピペラジノ
ベンツアミド）塩酸塩の製造〔一般式(1)におい
て、X₁＝X₂＝Ｈで、R₁＝R₂＝N′―ベンジルピ
ペラジノ基

【式】で表わされる化合物の製造〕２，2′―ジチオ―１，1′―ビス（ベンゾイルク
ロライド）6.9ｇ（0.02モル）をジオキサン50ml
に分散し、氷水で10℃に冷却する。ベンジルピペ
ラジン7.0ｇ（0.04モル）を、ジオキサン50mlに
溶解した溶液を約30分間滴下する。10℃でさらに
１時間撹拌後、70℃で２時間撹拌下に反応する。
反応終了後反応液を過し、過物をアセトンで
洗浄後、エタノールで再結晶すると目的物の白色
結晶11.1ｇ（収率80％）が得られる。このものの物性値は下記の通り１元素分析値ＣＨＮ Cl Ｓ実験値（％） 61.30 5.85 8.15 9.87 8.97 計算値（％） 62.14 5.82 8.05 10.19 9.22 （2HCl塩として）２融点 230℃以上（分解）３赤外吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm
^-1） 3400，2950，2550，1639（ｓ），1580，1480，
1430（ｓ），1290，1260，1150，1040，955，
743，700 ４溶解性水に易溶、メタノール、エタノールにやや溶け
やすい。エーテル、ベンゼン、クロロホルムには
不溶。参考例２２，2′―ジチオビス（Ｎ―ヒドロキシメテルベ
ンツアミド）の製造〔一般式(1)においてX₁＝X₂＝ＨでR₁＝R₂がヒ
ドロキシメチル基（―CH₂―OH）で表わされ
る化合物の製造〕２，2′―ジチオビス（ベンツアミド）３ｇ
（0.01モル）をジメチルスルホオキシド30mlにと
かし、室温にてかくはんしつつホルマリン（ホル
ムアルデヒド37％水溶液）1.6ｇ（0.02モル）を
少しずつ添加する。添加終了後1N―荷性ソーダ
水溶液２滴を加え、１時間室温にてかくはんを続
ける。次に水浴上温度を上げ、65〜70℃にて２時間加
熱かくはんする。室温まで冷却した後、反応液を
冷水300ml中に注ぐ。一夜放置後、生成した白色結晶を吸引別し、
水洗を３回くり返し、結晶を取出して風乾する。収量 3.0ｇ（収率82.5％）融点 181℃（分解）実験値計算値元素分析値：Ｃ52.04％52.72％Ｈ4.66％4.42％Ｎ7.74％7.68％Ｓ17.20％17.59％赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法、cm^-1）： 3300，2960（ｗ），1640（ｓ），1585，1530（ｓ），
1460，1430，1395，1311，1285，1163，1025，
750 溶解性：DMSO、DMFに可溶、エタノール、水
に難溶、エーテル、ベンゼン、クロロホル
ム等に不溶。参考例３２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ヒドロキシプロ
ピルベンツアミド）の製造〔一般式(1)におい
て、X₁＝X₂＝Ｈ、R₁＝R₂＝Ｎ―２―ヒドロキ
シプロピルアミノ基

【式】で表わされる化合物の製造〕２，2′―ジチオビス（ベンゾイルクロライド）
10.3ｇ（0.03モル）を50mlのジオキサンに懸濁
し、氷水溶で10〜12℃に冷却する。撹拌下に、
9.0ｇ（0.12モル）の２―ヒドロキシプロピルア
ミンを50mlのジオキサンに溶かした溶液を約60分
間で滴下する。滴下終了後、室温で２時間反応さ
せる。反応終了後、300mlの氷水中に撹拌下反応
液を注ぐと、白色沈殿が生じる。沈殿を過し、
乾燥する。得られた沈殿をジオキサン―水（80：
20、容量比）混合液30mlから再結晶すると融点
175〜７℃の白色結晶10.1ｇを得る。元素分析値ＣＨＮＳ実測値（％） 57.03 5.51 6.73 15.11 計算値（％） 57.11 5.76 6.66 15.25 赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm
^-1）： 3280，2975，2935，1625（ｓ），1586，1580，
1430，1305，1140，945，745 参考例４参考例３における２―ヒドロキシプロピルアミ
ンに代えて、次の表Ａのアミンを用いて参考例３
と同様の操作により表Ｂに示す化合物を得た。実験番号２―ヒドロキシプロピルアミンに代え
て用いたアミン４―１４―ヒドロキシブチルアミン４―２３―フエニル―１―メチル―プロピル
アミン４―３ジフエニルアミン４―４ジブチルアミン４―５２，2′―ジメトキシエチルアミン４―６３―エチルオキシプロピルアミン４―７４―ヒドロキシシクロヘキシルアミン４―８２―ヒドロキシ―２―フエニル―エチ
ルアミン４―９２―ヒドロキシ―１，１―ジ（1′―ヒ
ドロキシメチル）エチルアミン４―10 エタノールアミン

【表】参考例５２，2′―ジチオビス（Ｎ―２―ドテカノイルオ
キシエチルベンツアミド）（化合物XIX）の製
造〔一般式(1)においてX₁とX₂が共に水素でR₁
とR₂が共にＮ―ドデカノイルオキシエチルア
ミノ基で表わされる化合物の製造〕 50mlのジオキサンに7.9ｇ（0.02モル）の２，
2′―ジチオ―１，1′―ビス（Ｎ―２―ヒドロキシ
エチルベンツアミド）を懸濁し、氷浴で10―12℃
に冷却する。該液に8.8ｇ（0.04モル）のドデカ
ノイルクロライドを50mlのジオキサンに溶解した
液を30分間で滴下する。滴下後、反応液を２時間
室温で撹拌する。反応終了後、反応液を300mlの
氷水に注ぐと白色沈殿が生じ、該沈殿を過乾燥
する。得られた沈殿をメタノールから再結晶する
と12.5ｇの白色結晶が得られる。この結晶は以下
の物性値を有している。融点：115〜118℃ 元素分析ＣＨＮ実測値（％） 66.98 8.56 3.51 計算値（％） 66.67 8.47 3.70 参考例６参考例５において用いた２，2′―ジチオビス
（Ｎ―２―ヒドロキシアルキルベンツアミドとド
デカノイルクロライドに代えて表Ｃに示したヒド
ロキシアルキルベンツアミドおよび塩化物を用い
た参考例５と同様の操作を繰り返し、表Ｄに示す
化合物を得る。

【表】ドロキシエチルベンツアルクロライド
ミド)

【表】

【表】＊上段：実測値
下段：計算値
参考例７参考例１において用いたベンジルピペラジンに
代えて、表Ｅに示すアミン化合物を用いて参考例
１と同様の操作をくり返し、表Ｅに示す化合物を
夫々得る。表Ｅ実験番号用いるアミン７―１ジフエニルメチルピペラジン７―２ピペリジニルメチルアミン７―３２―フエニル―２―エチルオキシエチ
ルビペラジン７―４３―フエニル―プロペン―１―イル―
ピペラジン７―５フエニルピペラジン

【表】＊上段：実測値
下段：計算値

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(1) ｛式中、X₁、X₂は同一もしくは異なつていて
もよく、ベンゼン環上の３，４，５もしくは６位
の位置にある置換基で、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低
級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を表わ
し、R₁，R₂は同一もしくは異なつていてもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基もし
くはジアリールアミノ基、ナフチルアミノ基、炭
素数７―15のアラルキルアミノ基（アルキル鎖は
分岐していてもよい。又水酸基で置換されてもよ
い）、モノ、ジもしくはトリハイドロキシアルキ
ルアミノ基（アルキル基は分岐していてもよく炭
素数は１〜10である。）、炭素数６〜10のピペリジ
ニルアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基
〔アルキル基は分岐していてもよい炭素数１〜５
のアルキル基であり、置換アルキルの置換基は―
Ｏ―R₄―Ｈもしくは―（Ｏ―R₄―Ｈ）₂（式中、R₄は
分岐していていてもよい炭素数１〜５のアルキル
基を表わす）、【式】（式中、R₅は分岐していもよい炭素数１〜18のアルキル基を表わ
す）または―NH―R₆―OH（式中、R₆は分岐し
ていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を表わ
す）である〕、モルホリノ基、置換もしくは非置
換のシクロヘキシルアミノ基、アルキルピペラジ
ノ基、置換もしくは非置換のアリールピペラジノ
基、置換もしくは非置換のアラルキルピペラジノ
基、または置換もしくは非置換のアラルケニルピ
ペラジノ基を表わす。但し、R₁、R₂が同一もし
くは異なつてアミノ基、アルキルアミノ基、非置
換アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、モノ
ハイドロキシアルキルアミノ基、アルキルピペラ
ジノ基、非置換アラルキルピペラジノ基を表わす
時は、X₁、X₂は同時に水素原子ではない｝で表
わされる２，2′―ジチオビス置換もしくは非置換
ベンツアミド誘導体もしくはその薬理的に許容さ
れる塩を主成分として含有する抗血栓剤。