JPS642097B2 - - Google Patents

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JPS642097B2
JPS642097B2 JP55180833A JP18083380A JPS642097B2 JP S642097 B2 JPS642097 B2 JP S642097B2 JP 55180833 A JP55180833 A JP 55180833A JP 18083380 A JP18083380 A JP 18083380A JP S642097 B2 JPS642097 B2 JP S642097B2
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JP
Japan
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acid
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represented
solution
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JP55180833A
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JPS57106644A (en
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Takeshi Tomyama
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規フアーネツセン誘導体とその製造
方法、並びにこの化合物の医薬用途への応用に関
するものである。 本願発明者は、つとにカミツレ草
（Matricaria Chamomilla）の薬効成分に着目
し、研究を重ねてきたが、その成果の一部はたと
えば特開昭54―5945号公報として開示されてい
る。カミツレ草の薬効成分の主たるものとして、
アズレン，フアーネッセンがあげられるが、
（Sa〓ss E.J.Fitoterapiya Izdate〓lstvo AMM.
SSSR.Moskva，1952）、特にフアーネツセンが
カミツレ草の抗炎作用の発現に関与している。 又、一般に鎖状セスキテルペンには鎮静作用，
中枢抑制作用のあることが知られている（Ann.
Pharm，France，33229（1975））。 本願発明者は、フアーネツセン２分子を適当な
結合基たとえばエステル基、アミド基或は、カル
バモイル基等を介して結合した構造を有する新規
化合物が、意外にも毒性において著しく低減し、
しかも薬効は、かえつて増強し、特に胃粘膜の安
定化及び修復作用、炎症抑制作用が顕著で、これ
を臨床に応用した場合、優れた治療効果が期待で
きることを見い出し本発明を完成するに至つたも
のである。 本発明に係る新規フアーネツセン誘導体は、次
の一般式によつて示すことができる。即ち、 （但し、Ａは―COO―，―CONH2―又は、―
NHCOO―を表す）上記フアーネツセン誘導体
は、式： で示されるフアーネセイツク酸に、式： で示されるフアーネゾールか、或は式： で示されるフアーネシルアミンを反応させること
により得られる。 フアーネセイツク酸は、M.Juliaの方法（Bull.
Soc.Chim.Fran.1960.1072）によりフアーネシル
ブロマイドをニトリル化後、加水分解して得るこ
とができる。 式（）に示すフアーネセイツク酸と式（）
に示すフアーネゾールとのエステル化反応によ
り、式： で示されるフアーネシル．フアーネシルカルボキ
シレートを得る。このエステル化反応は、一般的
なエステル化の方法、即ち、脱水剤（たとえば、
ジシクロルヘキシルカルボジイミド，ジフエニル
ホスホリルアジド，ビルスマイヤー試薬，向山試
薬等），酸無水物，又は酸クロライド等により行
うことができる。 また式（）のフアーネセイツク酸と式（）
のフアーネシルアミンとを反応させることにより
式： で示されるＮ―フアーネシルフアーネシルカルボ
キサミドが得られる。 このアミド化反応は、前記エステル化反応と同
様に、一般に用いられる脱水剤、酸無水物又は酸
クロライド等により行うことができる。 更に、フアーネセイツク酸とフアーネゾールを
ジフエニルホスホリルアジド法（T.Shioiri，J.
A.C.Soc.94，6203（1972））により反応させること
により、式： で示されるＮ―フアーネシルフアーネシルカルバ
メートを製造することができる。上記化合物
（），（），及び（）には、夫々、原料として
使用される。フアーネセイツク酸，フアーネゾー
ル或はフアーネシルアミンのCis，trans異性に対
応したCis，trans異性体が存在する。 本願化合物は、極めて低毒性で、すぐれた抗潰
瘍作用、抗炎症作用を示し、しかも化学的に安定
であつて、一般的な薬剤学的方法により、賦型剤
（たとえば結晶セルロース，澱粉，デキストリン，
シクロデキストリン等）を用いて、顆粒剤，カプ
セル剤若しくは、錠剤として経口投与することが
出来、また食用油、乳化剤，或は懸濁剤を用いて
注射剤として使用することができる。本願化合物
を抗潰瘍剤，抗炎症剤として臨床的に用いる場合
の投与量は通常成人一人あたり、100mg〜1000
mg／日の投与で十分な治療効果が期待できるもの
である。以下に本願化合物の薬理試験及び製造実
施例を掲げる。 〔実験例 １〕 本願化合物の急性毒性を検定するため、マウス
を用いて、Up Ｓ Down法により本願化合物を
夫々、１％メチルセルロース液に懸濁して経口投
与し、24時間の観察により、LD50を求めた。結
果を第１表に示す。
〔実験例 ２〕
本願化合物の胃表皮細胞に対する安定化作用を
調べるために、雄性ラツト（１群８匹）に、本願
化合物の各々200mg／Kgを、１日３回宛５日間経
口投与し、５日目に24時間絶食し、６日目に幽門
結紮したのち、各化合物を200mg／Kg経口投与す
る。結紮８時間後に胃をとり出し、胃液量を測定
し、この胃液の約６mlを5000r.p.m.4℃で10分間
遠心後、上澄液２mlをとり、Ｎ―アセチルノイラ
ミン酸（NANAと以下略称する）の定量をチオ
バルビツール酸法（D.Aminoff.，Biochem，J.，
181，384〜392（1961）により行つた。 胃液中のNANAの量（μg／ml）を第２表に示
す。
〔実験例 ３〕
本願化合物のカラゲニン浮腫に対する作用をC.
A.Winter法（J.Pnarmacol.141369（1963）により
調べた。本化合物300mg／Kgを経口投与し０〜４
時間における抑制率（％）の最大を比較した。そ
の結果を第３表に示す。
〔実験例 ４〕
本化合物の抗潰瘍作用を検討するため、ストレ
ス潰瘍に対する効果を高木等の方法（Chem.
Pharm.Bull.，12，465（1964））により、ウイス
ター系ラツトを用い１群５匹として、本願化合物
100mg／Kgを経口投与して、18時間ストレスをか
けたのち、大湾部にそつて切り開き、胃内壁を剖
検し、潰瘍の大きさ、潰瘍係数（Ulcer Index）
を求め、これをスコア（０〜５，５は穿孔状態を
示す）で表わすと第４表の通りである。
〔実施例 １〕
フアーネシルフアーネシルカルボキシレート
（化合物）の製造 フアーネセイツク酸5.0gとフアーネゾール
4.44gとトリエチルアミン4.85gをトルエン40mlに
とかした溶液を、２―クロル―１―メチル液に、
室温で約20分を費やし滴下し、その後３時間水浴
上で加熱したのち、冷後水洗し、無水硫酸ソーダ
で脱水して、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ルを用いカラムクロマトグラフイーを行う。溶出
剤はｎ―ヘキサンを用いて精製すると、目的物
7.15gを得る。 i.r.，2910，1730，1450，1150cm-1，比重0.908，
屈折率1.491。 〔実施例 ２〕 Ｎ―フアーネシルフアーネシルカルボキサアミ
ド（化合物）の製造 フアーネセイツク酸7.15g，フアーネシルアミ
ン6.95gをジメチルホルムアミド20mlにとかし、
０℃でジフエニルホスホリルアジド7.62gをジメ
チルホルムアミド７mlにとかした液を加え、次に
トリエチルアミン3.20gをジメチルホルムアミド
３mlにとかした液を加え、室温で一夜放置する。
これを約900mlの水に注加し、食塩を加えたのち、
醋酸エチルで抽出し、次に２％Na2Co3液で洗い、
更に水洗したのち無水硫酸ソーダで脱水し、溶媒
留去する。 残留物はシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフイを行う。溶出剤はメタノール：ベンゼン
（２：１）を用い、始めの250mlを除いた溶出液を
とり、溶媒を留去すると目的物11.20gを得る。 i.r.，3260，2900，1630，1585，1540，1485cm
-1比重0.953，屈折率1.512。 〔実施例 １〕 Ｎ―フアーネシルフアーネシルカルバメート
（化合物）の製造 フアーネセイツク酸5.0gをベンゼン15mlにとか
し、ジフエニルホスホリルアジド5.48gをベンゼ
ン15mlにとかした液を加え、次にトリエチルアミ
ン2.02gをベンゼン５mlにとかした液を加え、80
℃で30分加熱後、次にフアーネゾール4.44gをＮ，
Ｎ―ジメチルアセタミド10mlにとかした液を加え
る。80℃で３時間加熱する。冷後醋酸エチル70ml
を加え、水洗，５％NaHCO3で洗い、無水硫酸
ソーダで洗い溶媒留去する。残留物をシリカゲル
を用いてカラムクロマトグラフイーを行なう。メ
タノールで溶出し、目的物6.82gを得る。 i.r.，3300，2900，1690，1660，1520，1440，
1370，1230cm-1 比重 0.9631，屈折率1.5056

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔但し、式中Ａは、【式】【式】又 は【式】を表す〕で示されるフアーネツ セン誘導体。 ２ 一般式： 〔式中、Ａは【式】【式】又は 【式】を表す〕 で示されるフアーネツセン誘導体を有効成分とす
    る粘膜安定化剤。 ３ 抗潰瘍剤として用いる特許請求の範囲第２項
    記載の粘膜安定化剤。 ４ 抗炎症剤として用いる特許請求の範囲第２項
    記載の粘膜安定化剤。 ５ 式： で示されるフアーネセイツク酸に、 式： で示されるフアーネゾールかもしくは 式： で示されるフアーネシルアミンのいずれかを反応
    させることを特徴とする一般式： （式中、Ａは―COO―，―CONH―又は―
    NHCOO―を表す） で示されるフアーネツセン誘導体の製造方法。
JP55180833A 1980-12-20 1980-12-20 Farnesence derivative, mucosa stabilizer comprising it as active ingredient, and its preparation Granted JPS57106644A (en)

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GB2092129A (en) 1982-08-11
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JPS57106644A (en) 1982-07-02

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